AT263777B

AT263777B - Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Verbindungen

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Publication number: AT263777B
Application number: AT1091166A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-10-25
Filing date: 1965-10-25
Publication date: 1968-08-12

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Ver- bindungen, in welchen der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und, gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters je zusammen mit zwei cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen
Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert ist oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen durch einen oder mehrere Sub- stituenten,

vor allem durch Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-,
Acyl-, freie, veresterte oder amidierte Carboxy- oder Cyangruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, wobei eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters eine mono- oder bicyclische Gruppe mit höchstens 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringgliedern und eine Arylgruppe, vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, darstellt, und Gruppen aromatischen
Charakters gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niederalkyl-, freie oder funktionell abgewandelte
Hydroxy- oder Mercapto-, Trifluormethyl-, Amino-, insbesondere Di-niederalkylamino-, freie oder funk- tionell abgewandelte Carboxy- oder Sulfogruppenoder Halogenatome substituiert sein können, sowie eine cycloaliphatische Gruppe,

in erster Linie eine monocyclische cycloaliphatische Gruppe mit 5-7 Ring- kohlenstoffatomen bedeutet, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung mit 3 Ringsubstituenten aro- matischen Charakters mindestens zwei dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens 3 Ringkohlenstoffatome getrennt sind, und mit der weiteren Massgabe, dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens 2 Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, und deren Isomeren, sowie Salzen, N-Oxyden und quartemären Ammoniumderivaten von solchen Verbindungen.

Zusätzliche Substituenten des cycloaliphatischen Rings sind Niederalkyl-oder Aryl-niederalkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropyl-oder Butylgruppen, sowie Benzyl-, l-oder 2-Phenyl- äthylgruppen, freie, verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy-, Aroyloxy-, Niederalkansulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppen, wie Methoxy-, Äthoxy-, n-oder Isopropoxy-oder n-Butoxygruppen ; Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-oder Pivalyloxygruppen ; Benzoyloxygruppen ; Methan-, Äthan-, Benzol- oder p- Toluolsulfonyloxygruppen ; oder Halogenatome, wie Chlor-oder Bromatome ; Acylgruppen, z. B.

Niederalkanoyl- oder Aroylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylgruppen ; freie, veresterte oder amidierte Carboxygruppen, z. B. Carboniederalkoxy-, wie Carbomethoxy-oder Carbäthoxygruppen ; Carbamyl-, Niederalkylcarbamyl-oder Di-niederalkylcarbamylgruppen, wie Methyl- oder Äthylcarbamyl-, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl-, oder Cyangruppen.

Substituenten einer mono- oder disubstituierten Aminogruppe sind vor allem niedere Kohlenwasserstoff-Radikale, welche durch Heteroatome, wie z. B. Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatome, unterbrochen sein können. Niedere Kohlenwasserstoff-Radikale sind vor allem Alkyl-oder Alkenylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, n-oder Isopropyl-, gerade oder verzweigte Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen, welche in irgendeiner Stellung gebunden sein können ; Allyl- oder Methallylgruppen ; Cyc1o- alkyl-oder Cycloalkenylgruppen, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-oder Cyclohexenylgruppen ; Aryl-niederalkyl-oder Aryl-niederalkenyl-Radikale, wie Benzyl-, Phenyläthyl-, Styryl-oder l-Phenyl-l-buten-3-yl-gruppen ;

Niederalkylen-'oder Niederalkenylen-Radikale, wie Äthylen-, 1, 3-Propylen-, 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 1, 5-, 2, 5- oder 1, 6-Hexylen- oder 2, 6-Heptylen-, 1, 4-But-2-enylen-, 1, 4- oder 1, 5-Pent-2-enylen-, 1, 5-Hex-2-enylen-, 1, 6-Hex-3-enylen- oder 2, 6-Hept- 3-enylengruppen. Durch Heteroatome unterbrochene Kohlenwasserstoff-Radikale sind z. B.

Diniederalkyl-amino-niederalkyl- oder Niederalkoxy-niederalkyl-Radikale, wie 1-Dimethylamino-oder 1-Di- äthylamino-2-äthyl-,-3-propyl-oder-4-butylgruppen ; l-Methoxy-oder l-Äthoxy-2-äthyl oder 3-Propyl-

gruppen ; Aza-, Oxa-oder Thiaalkylen-Radikale, wie 3-Aza-, 3-Oxa-oder 3-Thia-l, 5-pentylen-, 3-Methyl- oder 3-Äthyl-3-aza-l, 5-pentylen-, 3-Aza-l, 6-hexylen- oder 4-Aza-oder 4-0xa-2, 6-heptylengruppen.
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Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyl-piperazino-, Morpholino- oder Thiamorpholinogruppe.

Eine mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, welche höchstens zwei
Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder enthält, ist z. B. eine 2- oder 3-Pyrryl-, 2-, 3-oder 4-Pyridyl-, 2-oder 3-Indolyl-, 2-, 3-, 4-oder 8-Chinolinyl-, l-oder 3-Isochinolinyl-, 2-Imidazolyl-, 3- oder 4-Pyridazinyl-, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl-, 2-Pyrazinyl-, 4-Oxazolyl-, 2-Thiazolyl-, 4H-1, 2-Oxazin-4-yl-, 2H-1, 3-Oxazin-2-yl-, 4H-1, 3-Thiazin-4-yl-, 2-Chinazolinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 1Phthalazinyl-, 1, 5-Naphthyridin-2-yl- oder -4-yl-, 2, 6- oder2, 7-Naphthyridin-I-yl-, 2-Furyl-, 3-Thienyl-, 2H-Pyran-2-yl-, 2H-Thiopyran-2-yl-, 4H-Pyran-4-yl-, 4H-Thiopyran-4-yl-, 2H-Chromen-2-yl-, 4H-Thiochromen-4-yl-oder lH-8-Pyrano [3,

4-c]-pyridylgruppe.

Eine vorzugsweise mono- oder bicyclische Arylgruppe ist eine Phenyl-, l- oder 2-Naphthylgruppe, während eine cycloaliphatische Gruppe vorzugsweise eine monocyclische Gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. die weiter oben erwähnten Cycloalkyl-oder Cycloalkenylgruppen bedeutet.

Die oben erwähnten Gruppen aromatischen Charakters können im Ring unsubstituiert oder durch einen, zwei oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein ; letztere sind die oben erwähnten Niederalkylgruppen, freien oder funktionell abgewandelten Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie z. B. Methoxy-, Äthoxy-, Methylendioxy-, Methylmercapto- oder Äthylmercaptogruppen, Halogenatome, z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Trifluormethylgruppen, Amino-, insbesondere Diniederalkylamino-, wie Dimethylamino- oder Diäthylaminogruppen, oder freie oder funktionell abgewandelte Carboxy- oder Sulfogruppen, wie Carbäthoxy- oder Sulfamylgruppen.

Die Erfindung umfasst auch quartemäre Ammoniumderivate, insbesondere die Niederalkyl- oder Aryl-niederalkyl-quaternären Derivate der obigen Verbindungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So haben sie hypotensive und insbesondere diuretische sowie natriuretische und chloriuretische Eigenschaften ; im Gegensatz zu bekannten quecksilberfreien Diuretika und Saliuretika zeigen sie einen vernachlässigbaren kaliuretischen Effekt. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können deshalb als hypotensive und diuretische, insbesondere natriuretische und chloriuretische Mittel, z. B. in der Behandlung von auftretender Wasser-, Natrium- und Chlorretention, welche z. B. durch Herzschwäche oder Nierenkrankheiten hervorgerufen wird, verwendet werden.

Zudem können die neuen Verbindungen auch als Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere von Pharmazeutika, Verwendung finden.
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zusammengenommen für eine Niederalkylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thia-niederalkylengruppe stehen, jede der Gruppen Rg und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, jede der Gruppen R4 und Rg eine Cycloalkylgruppe oder eine der Gruppen Rg bedeutet und Rg für eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters steht, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-,

Trifluormethyl-oder Diniederalkyl-aminogruppen oder durch Halogenatome substituiert sein können, und worin eine heterocyclische Gruppe eine monooder bicyclische Gruppe mit höchstens 2 Stickstoffatome und/oder ein SauerstoSatom oder ein Schwefel- atom als Ringglieder, eine Arylgruppe vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Gruppe, und eine Cyclealkylgruppe einen monocyclischen Rest mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen darstellen, sowie deren 3-Hydroxyoder 3-Acyloxyderivate, wobei die Acylgruppe das Radikal einer niederen Fettsäure oder einer monocyclischen Arylsulfonsäure bedeutet, oder deren Didehydroderivate, worin die Doppelbindung von der 3-Stellung ausgeht, und Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Insbesondere wertvoll sind Verbindungen der Formel I, worin jede der Gruppen Ri und R2 für eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen steht oder, wenn zusammengenommen, eine 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 3-0xa- oder 3-Thia-I, 5-pentylen- oder 3-Methyl-oder 3-Äthyl-3-aza-1, 5-pentylengruppe bedeutet, jede der Gruppen Rg und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, jede der

Gruppen R4 und R6 eine Phenyl-, Niederalkyl-phenyl-, Niederalkoxy-phenyl-, Halogenphenyl-, Trifluormethyl-phenyl- oder Diniederalkyl-amino-phenylgruppe bedeutet und R eine Pyridyl- oder Niederalkyl-pyridylgruppe bedeutet.

In erster Linie betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin Rg für eine 1, 4-Butylen-, 1, 5-Pentylen-, 3-0xa- oder 3-Thia-I, 5-pentylen- oder 3-Methyl-oder 3-Äthyl-3-aza-I, 5-pentylengruppe und R, für die 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylgruppe stehen.

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man ein entsprechendes cycloaliphatisches Keton, in welchem der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen wie oben angegeben substituiert sein kann, wobei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, Arylgruppen und cycloaliphatische Gruppen die oben gegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe,

dass der
Substituent eines monosubstituierten cycloaliphatischen Ketons eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters ist, und mit der weiteren Massgabe, dass in einem Keton mit zwei Substituenten aromatischen Charakters mindestens eine dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens drei Ringkohlenstoffatome getrennt ist, und mit der dritten Massgabe, dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens zwei Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, mit einer aromatischen Metallverbindung oder einer heterocyclischen Metallverbindung aromatischen Charakters behandelt, worin der aromatische bzw.

heterocyclische Teil die oben gegebene Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass, wenn das als Ausgangsstoff verwendete Keton höchstens eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters als Ringsubstituenten aufweist, eine heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters verwendet wird, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet oder durch Reduktion entfernt oder ineinander überführt, und/oder eine verätherte Hydroxygruppe spaltet, und/oder eine Doppelbindung reduziert, und/oder eine aromatische Gruppe durch Reduktion in die entsprechende cycloaliphatische Gruppe überführt, und/oder eine Aminogruppe in eine andere Aminogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht,

eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein N-Oxyd überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

Eine Metallverbindung aromatischen Charakters ist z. B. eine Alkalimetallverbindung oder ein Grignard-Reagens, wie Phenyllithium oder 2-Pyridyl-lithium, sowie ein Phenyl-, ein Naphthyl- oder ein Chinolinyl-magnesium-halogenid.

In erhaltenen Verbindungen können Substituenten abgespalten oder andere Substituenten nach an sich bekannten Methoden eingeführt werden. So kann z. B. in einer Verbindung, welche ausser dem Substituenten mit aromatischen Eigenschaften am gleichen Ringkohlenstoffatom eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe enthält, diese unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten werden. Eliminierung einer freien Hydroxylgruppe kann z. B. durch Behandeln mit starken Säuren, wie Schwefel- oder Phosphorsäure, vorgenommen werden, während eine veresterte Hydroxygruppe z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallcarbonat oder Pyridin, abgespalten werden kann. Eine erhaltene Dehydroverbindung kann z. B. durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff hydriert werden. Arylgruppen können zu den entsprechenden Cycloalkylgruppen reduziert werden.

Ferner können funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Carboxygruppen hydrolysiert oder solvolysiert werden. In einem erhaltenen Amin kann ein Substituent in die Aminogruppe eingeführt werden, wenn notwendig, nach der Bildung eines Metall-, z. B. eines Alkalimetallderivates, davon. Substitution der Aminogruppe kann z. B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines geeigneten Alkohols, z. B. mit einem Ester mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salz-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer Sulfonsäure, wie einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z. B. Methan-, Äthan-oder p-Toluolsulfonsäure, vorgenommen werden.

Substitution einer Aminogruppe kann auch durch reduktive Alkylierung, d. h. durch Reaktion der Aminoverbindung mit einer geeigneten Oxoverbindung unter gleichzeitiger oder nachträglicher Reduktion sowie durch Oxydation, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd, einer Percarbonsäure oder einer Persulfonsäure, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal- oder p- Toluolsulfonsäure, unter Bildung

von Epoxyden vorgenommen werden. In Verbindungen mit Aminogruppen, welche Substituenten enthalten, die durch Hydrogenolyse abgespalten werden können, wie oc-Arylalkyl-, z. B. Benzylgruppen, können solche Substituenten in üblicher Weise durch Hydrogenolyse entfernt werden.

Diese Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise von solchen, welche sich zu den Reaktionsmitteln inert verhalten und/oder diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, wenn notwendig, in der Atmosphäre eines inerten Gases und/oder unter Kühlen oder vorzugsweise unter Erwärmen und/oder unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck durchgeführt.

Je nach den Bedingungen des Verfahrens werden die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten ; die Salze werden von der vorliegenden Erfindung ebenfalls umfasst. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, in die freien Verbindungen übergeführt werden. Erhaltene freie Verbindungen können durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren, besonders denjenigen, welche sich zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Additionssalzen eignen, in ihre Additionssalze übergeführt werden. Solche Säuren sind z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie z. B.

Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen, Malein-, Hydroxymalein-, Pyroracem-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-
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Diese und andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. ihre Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen ; letztere werden z. B. in ihre Salze übergeführt, diese werden abgetrennt und die Basen werden aus den Salzen freigesetzt. Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen
Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Basen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Ferner können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auch in der Form verschiedener geometrischer Isomeren oder falls sie asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, in der Form von Racemat- gemischen, Racematen oder optischen Antipoden erhalten werden. Erhaltene Epimere oder Racemat- gemische können auf der Basis von physikalisch-chemischen Unterschieden zwischen den einzelnen Komponenten, z. B. durch Kristallisation und/oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Racemate werden nach an sich bekannten Methoden in die optischen Antipoden getrennt, z. B. durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, Trennung der diastereo-isomeren Salze und, wenn erwünscht, Freisetzen der Basen aus den erhaltenen Salzen.

In erster Linie verwendet man im vorliegenden Verfahren solche Ausgangsstoffe, welche zur Bildung der oben erwähnten und als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder, wenn neu, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in freier Form oder in der Form ihrer Salze zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten dienen, welche solche Verbindungen im Gemisch mit organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägermaterialien enthalten, welche sich zur enteralen, wie parenteralen, Verabreichung eignen. Geeignete Trägermaterialien sind
Substanzen, welche mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärken, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, und andere bekannte pharmazeutische Trägermaterialien. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien oder Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.

Sie können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes oder Puffer, enthalten. Ferner können sie andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Veterinärmedizin sowie als Futterzusatzmittel zusammen mit Futtermitteln als Trägermaterialien verwendet werden. Die pharmazeutischen und veterinären Präparate und Futtermittel werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Zu einer mit 100 ml trockenem Äther verdünnten 14,02%gen Lösung von 1, 54 g nButyllithium in Hexan werden tropfenweise 4, 1 g 2-Brompyridin in 25 ml Äther unter Rühren zugegeben, wobei man die Temperatur bei -600 hält und in einer Stickstoffatmosphäre arbeitet. Zur erhaltenen Lösung von 2-Pyridyllithium werden dann tropfenweise über eine Zeitspanne von 45 min und unter Kühlen auf-60'2 g 4-Pyrrolidino-cyclohexanon in 25 ml Äther zugegeben. Nach zweistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Äthanol und 25 ml Wasser verdünnt, die Temperatur wird auf Zimmertemperatur gebracht und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck verdampft.

Der Rückstand wird in 75 ml Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung mit 10% iger Salzsäure extrahiert.

Die saure Lösung wird mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid ausgewaschen ;

der trockene organische Extrakt wird verdampft und der Rückstand mit einem Gemisch von Äther und Petroläther trituriert. Das kristalline Material wird abfiltriert und man erhält das erwünschte 4-Hydroxy-
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Das Gemisch von 2, 18 g 4-Benzoyl-oxy-cyclohexanon, 1, 42 g Pyrrolidin, 1 Kristall p-Toluolsulfonsäure und 60 ml Benzol wird während 7 h unter Abscheiden des entstandenen Wassers am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert und in Gegenwart von 0, 6 g eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators unter normalen Bedingungen hydriert.

Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Filtrates wird der Rückstand mit Petroläther trituriert, abfiltriert und das Filtrat verdampft, wobei man das ölige 4-Benzoyl-oxy-l-pyrrolidino-cyclohexan erhält.
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einer 0,5%gen Natronlaugelösung behandelt und das Gemisch während 3 h am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der organische Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und so das 4-Pyrrolidino-cyclohexanol erhalten, welches nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 81-83 schmilzt.

Eine Lösung von 25 g 4-Pyrrolidino-cyclohexanol in 125 ml Eisessig wird tropfenweise zu einem Gemisch von 15 g Chromtrioxyd, 25 ml Wasser und 125 ml Eisessig über eine Periode von einer Stunde zugegeben, wobei man die Temperatur unter 350 hält. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt, mit wässerigem Ammoniak und Kaliumcarbonat basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und verdampft ; der violettfarbene Rückstand wird in n-Hexan gelöst, die Lösung filtriert, das Filtrat an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert, das Eluat verdampft und der Rückstand destilliert. Das erwünschte 4-Pyrrolidino-cyclohexanon wird bei 100-106 /0, 25 mm Hg erhalten.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 5, 7 g 4-Hydroxy-4- (2-pyridyl) -I-pyrrolidino-cyc1ohexan in 8, 5 ml konz. Schwefelsäure wird während einer Stunde bei 120-130 0 erhitzt. Die Lösung wird auf Eis gegossen, mit wässeriger Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert ; der organische Extrakt wird getrocknet und verdampft und das erhaltene 4- (2-Pyridyl)-l-pyrrolidino-3-cyclohexen der Formel
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aus n-Hexan umkristallisiert, F. 63-65 .

Beispiel 3 : Eine Lösung von 5 g 4- (2-Pyridyl)-l-pyrrolidino-3-cyclohexen in 75 ml95%igem Äthanol wird in Gegenwart von 0, 3 g eines 10% igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Filtrates wird der Rückstand destilliert und das erwünschte 4- (2-Pyridyl)-l-pyrrolidino-cyclohexan der Formel
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bei 146-148 /0, 1 mm Hg erhalten.

In gleicher Weise wie in den Beispielen 1-3 beschrieben können unter Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe und Reagentien folgende Verbindungen erhalten werden : 3, 5- Diphenyl-4- (2-pyridy1) -I-pyrrolidino-cyc1ohexan, F. 107-1090 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ; 3, 5-Diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 163-164'nach Umkristallisieren aus Cyclohexan ;

l- (2-Dimethylamino-äthylamino)-3, 5-diphenyl-3-hydroxy-4- (2-pyridyl)-cycIohexan, dessen Dimaleat nach Umkristallisieren aus einer grossen Menge von Aceton durch Zugabe einer kleinen Menge von Methanol bei 185-1870 schmilzt ; l- (2-Dimethylammo-äthylamino)-3, 4, 5-triphenyl-cyclohexan, dessen Dimaleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von gereinigtem Aceton und Methanol bei 145--146 schmilzt,
3, 4, 5-Triphenyl-cyclohexylamin, das nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 170, 5-1720 schmilzt ; 3ss, 5ss-Diphenyl- -piperidino-4 < x- (2-pyridyl)-cyclohexan, F. 129-140'nach Umkristallisieren aus einer kleinen Menge n-Hexan ; 1#-Dimethylamino-3,5-diphenyl-4-(2-Pyridyl)-cyclohexan, 1:

1-Gemisch der Epimeren, F. 80--115

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;1-Amino-3,5-diphenyl-4-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 157, 5-158, 5 , nach Umkristallisieren aus einem
Gemisch von Benzol und Cyclohexan ; 3ss, 5ss-Diphenyl-lss-piperidino-4fx- (2-pyridyl)-cyclohexan (äquatoriales Epimeres), F. 171-173'nach Umkristallisieren aus n-Hexan und Acetonitril ; 3ss,5ss-Diphenyl-1&alpha;-piperidino-4&alpha;-(2-pyridyl)-cyclohexan (axiales Epimeres), F. 148-150'nach Umkristallisieren aus Äthanol und Acetonitril ; 1#-Dimethylamino-3ss,5ss-diphenyl-4&alpha;-(2-pyridyl)-cyclohexan; F. 80-115'nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;

äquatoriales 113-Epimeres, F. 132-133 , nach Umkristallisieren aus Acetonitril ; axiales- 1&alpha;-Epimeres, F. 122-124 , nach Umkristallisieren aus n-Hexan ; 1#-Pyrrolidino-3ss,4&alpha;,5ss-triphenyl-cyclohexan, F. 93, 5-96 nach Umkristallisieren aus Acetonitril ; 3ss, 5ss-Diphenyl-l -n-propylamino-4 < x- (2-pyridyl)-cyclohexan, dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Äther-Gemisch als das Monohydrat bei 189--190 schmilzt; 3ss,5ss-diphenyl-1#-(4-methylpiperazino)-4&alpha;-(2-pyridyl)-cyclohexan, dessen Maleat nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol und Äther als das Monohydrat bei 187--189 schmilzt;

1&alpha;-Pyrrolidino-3&alpha;,4&alpha;,5ss-triphenyl-cyclohexan, F. 148-151'nach Umkristallisieren aus Acetonitril ; 1ss-Pyrrolidino-3&alpha;,4&alpha;5ss-triphenyl-cyclohexan, F. 124--126 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ; 3ss, 5ss-Diphenyl-lss-morpholino-4 ! x- (2-pyridyl)-cyclohexan, F. 166-167'nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;
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5ss-Diphenyl-1cx-morpholino-4cx- (2-pyridyl) -cyc1ohexan,n-Hexan ; 3ss,5ss-Diphenyl-4&alpha;-(2-pyridyl)-1ss-pyrrolidino-cyclohexan, F. 129-131 , nach zweimaligem Umkristallisieren aus n-Hexan ;

3ss,5ss-Diphenyl-4&alpha;-(2-pyridyl)-1&alpha;-(#3-pyrrolino)-cyclohexan, F. 1320 nach Umkristallisieren aus n-Hexan ;
3,5-Diphenyl-4-(4-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 162-165'nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;
3,5-Di-(2-furyl)-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 70-750 nach Umkristallisieren aus Essig- säureäthylester ;
3,5-Diphenyl-4-(4-pyrimidyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan, F. 190-1950 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester ;
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(2-Chinolinyl)-3, 5-diphenyl-l-pyrrolidino-cyclohexan ; ölige3ss,5ss-Di-(4-methoxyphenyl)-4&alpha;-(2-pyridyl)-1ss-pyrrolidino-cyclohexan, F. 129-131'nach Umkristallisieren aus Petroläther ;

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5ss-Di- (4-Methoxyphenyl)-4a- (2-pyridyl)-lcc-pyrrolidino-cyclohexan,3ss,5ss-Di-(4-chlorphenyl)-4&alpha;-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, welches als öliges Produkt im Infrarotspektrum (Mineralöl) bei 1590cm-1, 1150cm-1, 1085cm-1, 1005 cm-1, 810 cm-1 und 760cm- charakteristische Banden zeigt ;
EMI6.5
(4-Chlorphenyl)-5ss- (4-methoxyphenyl)-4o :- (2-pyridyl)-l4 < x- (2-Pyridyl)-l -pyrrolidino-3ss, 5ss-di- (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-cyclohexan, F. 145 nach Umkristalli- sieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Äther ;

3ss,5ss-diphenyl-4&alpha;-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclopentan, welches nach zweimaligem Umkristallisieren aus n-Hexan im Infrarotspektrum bei 1595 cm-I, 1375 cm-I, 750 cm- und 690 cm- charakteristische Banden zeigt ; 4-Cyano-3,5-diphenyl-4-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, F. 215--216 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan ;

EMI7.1
1380 cm-\ 1415 cm-\ 1460 c-ml, 1495 cm-1 und 1600 cm-l charakteristische Banden zeigt ; 3ss,5ss-Diphenyl-1ss-phenylamino-4&alpha;-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 218, 5-2190 nach Umkristallisieren aus Acetonitril ;

und 3ss,5ss-Diphenyl-1&alpha;-phenylamino-4&alpha;-(2-pyridyl)-cyclohexan, F. 132--135 nach Umkristallisieren aus Äthanol.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 3, 99 g 3,5-Diphenyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan in 500 ml 95%igem Äthanol wird in Gegenwart von 2 g Platinoxyd, unter einem Druck von etwa 3, 5 at und bei 800 während 13 h hydriert. Nach Abfiltrieren, Verdampfen und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthanol erhält man das 3,5-Dicyclohexyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan der Formel
EMI7.2
welches bei 205-2080 schmilzt.

Beispiel 5 : Ein Gemisch von 1, 08 g 3ss, 5ss-Di- (4-methoxyphenyl)-4 < x- (2-pyridyl)-l < x-pyrrolidino- cyclohexan in 5 ml konz. Salzsäure wird während 2 h in einem geschlossenen Gefäss auf 1650 erhitzt. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand in 12 ml Wasser gelöst, die Lösung mit wässerigem Ammoniak basisch gestellt und der Rückstand abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert ; man erhält so das 3ss,5ss-Di-(4-hydroxyphenyl)-4&alpha;-(2-pyridyl)-1&alpha;-pyrrolidino-cyclohexan der Formel
EMI7.3
welches bei 254-264 0 schmilzt.

Das entsprechende Iss-Ausgangsmaterial wird ebenfalls mit Salzsäure behandelt und ergibt ein kristallines Hydrochlorid der Phenylverbindung, welches bei 338-3400 schmilzt ; die freie Base schmilzt bei 248-250 .

Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 10 g 3,5-Diphenyl-3-hydroxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidino-cyclohexan in 50 ml trockenem Toluol werden tropfenweise über eine Zeitspanne von 30 min 100 ml Propionylchlorid unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wird während 5 h am Rückfluss gekocht und dann unter vermindertem Druck verdampft ; der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Suspension filtriert. Das Filtrat wird verdampft und nach Zugabe von n-Hexan kristallisiert der Rückstand. Das erhaltene 3,5-Diphenyl-3-propionyloxy-4-(2-pyridyl)-1-pyrrolidinocyclohexan mit der wahrscheinlichen Formel
EMI7.4
schmilzt nach Umkristallisieren aus n-Hexan bei 127-130 .

Beispiel 7 : Eine Lösung von 1, 91 g 3ss,5ss-diphenyl-4&alpha;-(2-pyridyl)-1&alpha;-pyrrolidino-cyclohexan und 6, 84 g Methyljodid in 15 ml wasserfreiem Methanol wird während sechs Tagen bei Zimmertemperatur und in einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das gelbe kristalline Material wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen ; das erhaltene 3ss, 5ss-Diphenyl-4 < x- (2-pyridyl)-l (x-pyrrolidino-cyclohexan-metho- jodid der Formel
EMI8.1
schmilzt bei 239-2410.

1, 65 g dieses Produkts werden in 200 ml 95%igem Äthanol gelöst und die Lösung langsam durch eine Kolonne von 50 ml eines in Chloridform befindlichen Ionenaustauschers filtriert und dann mit 150 ml Äthanol ausgewaschen. Das Eluat wird auf ein kleines Volumen konzentriert und unter Rühren zu Essigsäureäthylester gegeben. Die gekühlte Mischung wird filtriert ; das abfiltrierte entsprechende Chlorid
EMI8.2
100 ml Eisessig wird mit 2 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd behandelt. Die Lösung wird während 3 h bei 75-800 gehalten, weitere 1, 6 ml Wasserstoffsuperoxyd werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 9 h bei obiger Temperatur gehalten und dann auf ein Volumen von 15 ml konzentriert. Nach dem Verdünnen mit 100 ml Wasser wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 5 ml Wasser behandelt.

Nach Zugabe eines Überschusses an festem Soda wird das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, der trockene organische Extrakt filtriert, auf --5 abgekühlt und wiederum filtriert. Der erhaltene weisse Niederschlag wird mit kaltem Methylenchlorid gewaschen
EMI8.3

EMI8.4

EMI8.5
(2-pyridyl)-l < x-pyrrolidino-n-Hexan ; 3ss,5ss-Diphenyl-4ss-(2-pyridyl)-1&alpha;-pyrrolidino-cyclohexan, F. 133, 5-134, 50 nach Umkristallisieren aus Methanol ; und 3ss,5&alpha;-Diphenyl-4ss-(2-pyridyl)-1#-pyrrolidino-cyclohexan, F. 123, 5-124, 5 nach Umkristallisieren aus n-Hexan.

Beispiel 10 : Eine Lösung von 7, 2 g 3ss,5ss-Diphenyl-4&alpha;-(2-pyridyl)-1&alpha;-pyrrolidino-cyclohexan in
EMI8.6
zweitägigem Stehenlassen unter Kühlen erhält man das reine Salz, F. 187, 5-189, 5 .

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen cycloaliphatischen Verbindungen, in welchen der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und, gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome, (a) eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei heterocyclische Gruppen aroma- <Desc/Clms Page number 9> tischen Charakters oder eine Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters je zusammen mit zwei cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Gruppen aromatischen Charakters als Substituenten aufweist, und im übrigen unsubstituiert ist oder gegebenenfalls in den weiteren, zur Substitution geeigneten Positionen durch einen oder mehrere Substituenten, vor allem durch Niederalkyl-,

Arylniederalkyl-, freie, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, freie, veresterte oder amidierte Carboxy-oder Cyangruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, wobei eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters eine mono- oder bicyclische Gruppe mit höchstens zwei Stickstoff atomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringgliedern und eine Arylgruppe vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe darstellt, und Gruppen aromatischen Charakters gegebenenfalls durch ein oder mehrere Niederalkyl-, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Mercapto-, Trifluormethyl-, Amino-, insbesondere Di-niederalkylamino-, freie oder funktionell abgewandelte Carboxy- oder Sulfogruppen oder Halogenatome substituiert sein können,

sowie eine cycloaliphatische Gruppe in erster Linie eine monocyclische cycloaliphatische Gruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatome bedeutet, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung mit 3 Ringsubstituenten aromatischen Charakters mindestens zwei dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens drei Ringkohlenstoffatome getrennt sind, und mit der weiteren Massgabe, dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens zwei Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, ihren Isomeren, sowie Salzen, N-Oxyden und quaternären Ammoniumderivaten von solchen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes cycloaliphatisches Keton, in welchem der cycloaliphatische Ring 5-8 Ringkohlenstoffatome und gegebenenfalls eine oder zwei Doppelbindungen im Ring enthält, und, gebunden an verschiedene Ringkohlenstoffatome,

(a) eine unsubstituierte, monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe und (b) eine oder zwei cycloaliphatische, aromatische oder heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, aufweist, und im übrigen unsubstituiert oder gegebenenfalls in den weiteren zur Substitution geeigneten Positionen wie oben angegeben substituiert sein kann, wobei heterocyclische Gruppen aromatischen Charakters, Arylgruppen und cycloaliphatische Gruppen die oben gegebene Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass der Substituent eines monosubstituierten cycloaliphatischen Ketons eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters ist, und mit der weiteren Massgabe, dass in einem Keton mit zwei Substituenten aromatischen Charakters mindestens eine dieser Gruppen vom Stickstoffatom der Aminogruppe durch mindestens drei Ringkohlenstoffatome getrennt ist, und mit der dritten Massgabe,

dass eine gegebenenfalls im cycloaliphatischen Ring vorhandene Doppelbindung durch mindestens zwei Einfachbindungen von der Aminogruppe getrennt ist, mit einer aromatischen Metallverbindung oder einer heterocyclischen Metallverbindung aromatischen Charakters behandelt, worin der aromatische bzw.

heterocyclische Teil die oben gegebene Bedeutung hat, mit der Massgabe, dass, wenn das als Ausgangsstoff verwendete Keton höchstens eine heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters als Ringsubstituenten aufweist, eine heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters verwendet wird, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe unter Bildung einer Doppelbindung abspaltet oder durch Reduktion entfernt oder ineinander überführt, und/oder eine verätherte Hydroxygruppe spaltet, und/oder eine Doppelbindung reduziert, und/oder eine aromatische Gruppe durch Reduktion in die entsprechende cycloaliphatische Gruppe überführt, und/oder eine Aminogruppe in eine andere Aminogruppe überführt, und/oder wenn erwünscht,

eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in eine quaternäre Ammoniumverbindung oder in ein N-Oxyd überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Gemisch von Isomeren in die einzelnen Isomeren auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Alkalimetallverbindung oder ein Grignard-Reagens als heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung eine den cycloaliphatischen Rest substituierende Hydroxygruppe durch Dehydratisierung, insbesondere durch Behandeln mit einer starken Säure, abgespalten wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung mit einer Doppelbindung im cycloaliphatischen Rest eine solche Doppelbindung durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff entfernt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel EMI9.1 sowie deren 3-Hydroxy-oder 3-Acyloxyderivate, worin Acyl den Rest einer niederen Fettsäure oder einer monocyclischen Arylsulfonsäure bedeutet, oder die Didehydroderivate davon, worin die Doppelbindung von der 3-Stellung ausgeht, und worin Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe, steht, <Desc/Clms Page number 10> R2 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Diniederalkylamino-niederalkylgruppe oder eine Niederalkylenimino-niederalkylgruppe bedeutet oder Ri und R2 zusammengenommen für eine Niederalkylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen- oder Thianiederalkylengruppe stehen,

jede der Gruppen Rs und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, eine der Gruppen R4', R5' und Reine Oxogruppe darstellt, jede der Gruppen Round Rauch für eine Cycloalkylgruppe, eine Arylgruppe oder einen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters steht und Rauch eine Arylgruppe EMI10.1 gruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und worin der heterocyclische Rest eine monooder bicyclische Gruppe mit höchstens zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder, ein Arylrest vorzugsweise eine mono- oder bicyclische Arylgruppe, und ein Cycloalkylrest einen monocyclischen Rest mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen darstellt, und eine aromatische Metallverbindung bzw. eine heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters, worin der aromatische bzw.

heterocyclische Teil eine der Gruppe Rs'entsprechende Bedeutung hat, verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 5, sowie deren 3-Hydroxy- oder 3-Acyloxyderivate, worin Acyl den Rest einer niederen Fettsäure oder einer monocyclischen Arylsulfonsäure bedeutet, oder die Didehydroderivate davon, worin die Doppelbindung von der 3-Stellung ausgeht, und worin Ri für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkylgruppe, eine Di-niederalkylamino-niederalkylgruppe oder eine Niederalkylenimino-niederalkylgruppe bedeutet oder Ri und R2 zusammengenommen für eine Niederalkylen-, Aza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylenoder Thia-niederalkylengruppe stehen, jede der Gruppen Rg und R7 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylgruppe steht,

und eine der Gruppen R4', Rs'und R,'eine Oxogruppe und jede der andern für eine monocyclische Arylgruppe oder einen monocyclischen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters steht, wobei diese Gruppen unsubstituiert oder durch Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluor- methyl- oder Di-niederalkylaminogruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und der heterocyclische Rest höchstens zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder enthält, und eine aromatische Metallverbindung oder eine heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters, worin der aromatische bzw. heterocyclische Teil eine den Gruppen R4', Rg'und R/ent- sprechende Bedeutung hat, verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 5, worin jede der Gruppen R und R2 für einen Alkylrest mit höchstens vier Kohlenstoffatomen steht oder, wenn zusammengenommen, eine 1, 4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 3-Oxa-1,5-pentylen-, 3-Thia-1,5-pentylen-, 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen- oder 3-Äthyl-3- aza-l, 5-pentylengruppe bedeutet, jede der Gruppen Rg und R für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, eine der Gruppen R4', Rg'und Rg'für eine Oxogruppe steht, und jede der Gruppen R4' und Rauch eine Phenyl-, Niederalkylphenyl-, Niederalkoxyphenyl-, Halogenphenyl-,

Trifluormethylphenyl-oder Di-niederalkylaminophenylgruppe bedeutet und Rs'auch für eine Pyridyl- oder Nieder- EMI10.2 8. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.3 worin Rg für eine 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen-, 3-Oxa-1,5-pentylen-, 3-Thia-1,5-pentylen-, 3-Methyl-3- aza-l, 5-pentylen- oder 3-Äthyl-3-aza-l, 5-pentylengruppe steht, eine der Gruppen R4', Rs'und R6'eine Oxogruppe bedeutet, und jede der beiden Gruppen R4'und Rauch die Phenylgruppe und Rauch eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-oder 4-Pyridylgruppe bedeutet, und eine aromatische Metallverbindung oder eine heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters,

worin der aromatische bzw. heterocyclische Teil eine den Gruppen R4', Rg'und Rg'entsprechende Bedeutung hat, verwendet.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.4 <Desc/Clms Page number 11> worin eine der Gruppen R4', Rs'und R6'eine Oxogruppe darstellt, jede der Gruppen R4' und R6' auch für die Phenylgruppe und Rauch für die 2-Pyridylgruppe steht, und eine aromatische Metallverbindung oder eine heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters, worin der aromatische bzw. heterocyclische Teil eine den aromatischen bzw. heterocyclischen Gruppen R4', Round R6'entsprechende Bedeutung hat, verwendet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel EMI11.1 worin eine der Gruppen R4', Rs'und R6'eine Oxogruppe darstellt, jede der Gruppen R4' und R6' auch für die Phenylgruppe und Rauch für die 2-Pyridylgruppe steht, und eine aromatische Metallverbindung oder heterocyclische Metallverbindung aromatischen Charakters, worin der aromatische bzw. heterocyclische Teil eine den Gruppen R4', Rs'und R6'entsprechende Bedeutung hat, verwendet.