CH619220A5

CH619220A5 -

Info

Publication number: CH619220A5
Application number: CH981475A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Eichenberger; Christian Dr Egli; Hans Dr Kuehnis; Oswald Dr Schier; Lincoln Harvey Dr Werner
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-12-16
Filing date: 1975-07-28
Publication date: 1980-09-15
Also published as: CH619223A5; CH619222A5; CH619224A5; US4000287A; CH619221A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der Formel I

3

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/alle ,

[-CH -Nf CH-IT

\«lk/

6\

R -0-CH2-CH-

:c^

R4 R3

-Mn

Ph

(I)

worin Rj einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, alkx und alk2 unabhängig voneinander niedere Alkylenre-ste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingruppe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls aeylierte Hydroxylgruppe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylenrest bedeutet, n = 0 oder 1 bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe und Rs einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder R3 und Rg zusammen für eine zweite Bindung stehen und R4 und Rs je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R4 zusammen mit R3 für eine Oxogruppe steht, Rs einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R6 zusammen mit Rg für eine Oxogruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet und R4 für ein Wasserstoffatom steht und deren Salze.

Iti der DOS 2 143 794 (Farbwerke Hoechst) werden 3,4-Di-hydro-2H-isochinolin-l-one beschrieben, die jedoch in ihrer Konstitution von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Formel I stark abweichen. Die von uns hergestellten Verbindungen sind Piperidinderivate, die in 4-Stellung durch einen Isochinolinrest substituiert sein können. Auch in der Verwendung weichen beide Verbindungstypen voneinander ab. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen in erster Linie blutdrucksenkende Eigenschaften und die Verbindungen der DOS 2 143 794 Cholesterin- und Triglyceridspie-gel-senkende Eigenschaften auf, d.h. die Serumlipidwerte werden gesenkt. Die in der DOS 2 143 794 beschriebenen Verbindungen können lediglich als zum Stand der Technik gehörend betrachtet werden, die jedoch in keiner Weise die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I tangieren.

Wenn n = 1 ist, betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel r1-o-ch2

■2 /alkl\ /'

,-CH-CH2-lf CH-lf alk„

(I)

und, wenn n = 0 ist, betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel

R^-O-CH^CH-CH^l

R R

lk V

alk C

II 0

OD

worin in den oberen Formeln Rls R2, R3, R4, Rg, Rg, Ph, alkj und alk2 die vorher angegebenen Bedeutungen haben.

Ein gegebenenfalls substituierter Arylrest R^ist beispielsweise ein durch einen, zwei oder mehr Substituenten substituierter Phenyl-, Indenyl- oder Naphthylrest, wie z.B. gegebenenfalls substituierter 2,3-Dihydro-5- oder 6-Indenylrest, sowie ferner z.B. ein gegebenenfalls substituierter 5,6,7,8-Teira-hydro-I- oder 2-Naphthylrest. Bevorzugt ist ein einfach oder zweifach substituierter Phenylrest oder Naphthylrest und ganz besonders ein einfach substituierter Phenylrest.

Der Arylrest Rx ist beispielsweise durch aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste substituiert, insbesondere durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, welche auch substituiert sein können. Beispiele solcher gege-5 benenfalls substituierter niederer aliphatischer oder cycloali-phatischer Kohlenwasserstoffreste sind niedere Alkylgruppen, niedere Alkenylgruppen, niedere Alkinylgruppen, Cycloalkyl-gruppen mit 5 bis 7 Ringgliedern, Niederalkoxyniederalkyl-gruppen, Niederalkylthioniederalkylgruppen, Hydroxynieder-lo alkylgruppen, Halogenniederalkylgruppen, Carbamoylnieder-alkylgruppen, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgrup-pen und Acylaminoäthylgruppen.

Ein Substituent eines Arylrestes Rx kann auch gegebenenfalls durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbe-i5 sondere durch einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher noch weiterhin substituiert sein kann, ver-äthertes Hydroxy sein. Beispiele solcher Reste sind niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen, niedere Alkinyl-oxygrappen, Hydroxyniederalkoxygruppen, Niederalkoxynie-20 deralkoxygruppen, Niederalkylthioniederalkoxygruppen, Aiylniederalkoxygruppen, wie Phenylniederalkoxygruppen, sowie Hydroxygruppen.

Der Arylrest Rx kann auch durch folgende Substituenten substituiert sein: Niederalkanoylgruppen, Niederalkanoyloxy-25 gruppen, Niederalkyhnercaptogruppen, Acylaminogruppen, Halogenatome, Cyano-, Amino- und Nitrogruppen.

Weitere mögliche Substituenten des Arylrestes Rx sind gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppen, wie z.B. N-Mo-noniederalkylcarbamoylgruppen, N,N -Diniederalkylcarba-30 moylgruppen oder N,N-Niederalkylencarbamoylgruppen.

Als Substituenten des Arylrestes Rx kommen ferner gegebenenfalls substituierte Ureidogruppen in Betracht.

Speziell hervorzuheben als Substituenten des Arylrestes sind gegebenenfalls niederalkylierte Carbamoylreste. Acyl-35 aminoäthenylreste wie z.B. Niederalkanoylaminoäthenylreste und Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylreste (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie Cyano-gruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in ortho-Stellung stehen) und Niederalkanoylreste (die am Phenylrest vorzugs-40 weise in ortho- oder para-Stellung stehen). Besonders bevorzugt als Substituenten des Arylrestes sind jedoch Halogenatome (die am Phenylrest vorzugsweise in o- oder p-Stellung stehen) und Hydroxygruppen (die am Phenylrest vorzugsweise in para-Stellung stehen) und vor allem Niederalkoxyniederalkyl-45 gruppen und Acylaminogruppen (die am Phenyl vorzugsweise in para-Stellung stehen), sowie niedere Alkylreste, niedere Alkenylreste, Cycloalkyl mit 5 bis 7 Ringgliedern, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkenyloxygruppen und niedere Al-kinyloxygruppen (die am Phenyl vorzugsweise in ortho-Stel-30 lung stehen).

Niedere Alkylenreste aUq bzw. alk2 sind beispielsweise 2,3-Butylenieste, 1,2-Butylenreste, l,l-Dimethyl-l,2-äthylre-ste, oder vorzugsweise 1,2-Propylenreste oder insbesondere 1,2-Äthylenreste.

55*

Der o-Phenylenrest Ph kann einen, zwei oder mehr Substituenten tragen; er enthält vorzugsweise aber nicht mehr als zwei Substituenten. Als Substituenten des o-Phenylenrestes kommen insbesondere in Betracht: niedere Alkylreste, niedere m Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen sowie in zweiter Linie auch Acylaminogruppen, Nitrogruppen und Aminogruppen.

Eine gegebenenfalls aeylierte Hydroxylgruppe R2 ist beispielsweise eine Niederalkanoyloxygruppe, wie z.B. eine Acet-65 oxy-, Propionyloxy- oder Butyryloxygruppe oder vorzugsweise die Pivaloyloxygruppe, oder vor allem eine freie Hydroxy-gruppe.

Wo nichts anderes angegeben, sind niedere Reste solche

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Reste, die nicht mehr als 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste, oder geradkettige oder verzweigte Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.

Niedere Alkenylreste sind insbesondere Allyl- oder Meth-allylreste und als niederer Alkinylrest kommt vor allem der Propargylrest in Betracht.

Als Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern kommt vor allem die Cyclohexylgruppe in Betracht.

Niederalkoxyniederalkylreste sind z.B. solche, die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen, beispielsweise Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n- Propoxymethyl, n-Butoxymethyl, 2-(n-Butoxy)-äthyl, 3-(n-Propoxy)-propyl oder insbesondere 2-Methoxyäthyl.

Niederalkylthioniederalkylgruppen sind z.B. solche, die sich aus den genannten niederen Alkylresten zusammensetzen und sind somit beispielsweise Methylthiomethyl, 2-Äthylthio-äthyl, 3-Methylthio-n-propyl und besonders 2-Methylthio-äthyl.

Hydroxyniederalkylgruppen sind vor allem solche", in denen der Niederalkylteil obige Bedeutung hat, wie z.B. 2-Hy-droxyäthyl, 3-Hydroxy-n-propyl und besonders Hydroxyme-thyl.

Als Halogenniederalkylreste kommen insbesondere diejenigen in Betracht, die sich von den genannten Alkylresten ableiten und in denen das Halogenatom ein Bromatom oder insbesondere ein Chlor- oder Fluoratom ist, wie z.B. Chlormethyl, 2-Chloräthyl, Dichlormethyl und insbesondere Trifluor-methyl.

Unter Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppen werden z.B. solche Reste verstanden, deren Niederalkylteile sich von den genannten Niederalkylgruppen ableiten. Solche Gruppen sind z.B. Methoxycarbonylaminomethyl, Äthoxycar-bonylaminomethyl, 4-Methoxycarbonylamino-n-butyl, 2-Äthoxycarbonylaminoäthyl, 3-Äthoxycarbonylamino-n-propyl und besonders 2-Methoxycarbonylamino-äthyl und 3-Meth-oxycarbonylamino-n-propyl, Carbamoylmethyl oder 2-Carba-moyläthyl.

Acylamino-äthenylgruppen sind insbesondere Reste der Formel

R„ R„ R

1

R - C - N

II

I* C

10

C -

worin R7 eine Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppe, z.B.

eine der oben bzw. unten genannten, oder eine Aminograppe, d.h. primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe, vorzugsweise eine Mono- oder Diniederalkylaminogruppe, ist, worin als niedere Alkylreste die genannten in Betracht kommen: Rg Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, ist, Rg Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl, worin der Niederalkoxyteil sich z.B. von den genannten niederen Alkylresten ableitet; R10 Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe, z.B. eine der genannten, ist.

Niederalkoxyreste sind insbesondere solche Reste, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Niederalkoxyreste sind Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, n-Amyloxy. Zwei Niederalkoxyreste, insbesondere zwei benachbarte, können auch verbunden sein, wie Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy.

Niedere Alkënyloxyreste sind beispielsweise Allyloxy-oder Methallyloxyreste.

Niedere Alkinyloxyreste sind insbesondere Propargyloxy-reste.

Hydroxyniederalkoxyreste sind insbesondere solche, die sich von den genannten Hydroxyniederalkylgruppen ableiten, 5 wobei jedoch vorzugsweise die beiden Sauerstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt werden.

Niederalkoxyniederalkoxyreste sind z.B. solche, die sich von den genannten Niederalkoxyresten ableiten. Beispiele solcher Reste sind z.B. Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 1-lo Methoxyäthoxy, 4-Methoxy-n-butoxy, 3-Methoxy-n-butoxy und insbesondere 3-Methoxy-n-propoxy, 2-Methoxyäthoxy, und 2-Äthoxyäthoxy.

Niederalkylthioniederalkoxygruppen sind z.B. solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten i5 ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Methylthiomethoxy, 2-Äthylthioäthoxy, 3-Methylthio-n-propoxy und besonders 2-Methylthioäthoxy.

Phenylniederalkoxyreste sind insbesondere a-Phenylnie-deralkoxyreste, wie Benzyloxyreste, können aber auch andere 20 solche Reste sein, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten, wie z.B. der Phenäthoxyrest.

Als niedere Alkanoylreste seien vor allem Pivaloyl-, Propionyl- oder Butyrylreste, vor allem aber der Acetylrest genannt; Alkanoyloxyreste sind zJB. solche, in denen der Alka-25 noylteil obige Bedeutung hat.

Niederalkylmercaptogruppen sind z.B. solche Gruppen, die sich von den genannten niederen Alkylresten ableiten. Beispiele solcher Gruppen sind Äthylmercapto, Isopropylmer-capto, n-Butylmercapto und besonders Methylmercapto. 30 Acylaminogruppen sind insbesondere solche, die als Acyl-reste cycloaliphatische, aromatische, araliphatische und vor allem aliphatische Acylreste enthalten.

Aliphatische Acylreste der Formel R-CO- sind insbesondere solche, in denen R ein niederer Alkylrest, z.B. einer der ge-35 nannten, ist.

Cycloaliphatische Acylreste der Formel R'-CO- sind insbesondere solche, in denen R' einen gegebenenfalls niederalky-lierten niederen Cycloalkylrest, vor allem einen mit 3 bis 7, insbesondere 5 bis 7 Ringgliedern, wie z.B. den Cyclopropyl-, 4° Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylrest, bedeutet.

Als aromatische bzw. araliphatische Acylreste seien z.B. Benzoyl- und Naphthoylreste bzw. Phenylniederalkanoylreste, wie Phenylacetyl-, a- und ß-Phenylpropionylreste genannt.

Die genannten Acylreste können noch weiter substituiert 45 sein.

Als Substituenten für die aromatischen und araliphatischen Acylreste - wobei die Substituenten vorzugsweise an den Ringen sitzen - seien beispielsweise genannt: niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, wie die oben genannten, Halogenatome, wie die 50 unten genannten oder das Pseudohalogen Trifluormethyl. Die Substitution kann hierbei ein-, zwei- oder mehrfach sein.

Bevorzugte Acylreste sind Benzoyl und besonders Nieder-alkanoyl, wie Acetyl.

Als Halogenatome kommen insbesondere Fluor-, oder 55 Bromatome, vor allem Chloratome in Betracht.

Die N-Mononiederalkyl- und N ,N-Diniederalkylcarba-moylgruppen enthalten als Niederalkylteil z.B. die oben genannten niederen Alkylreste. Die N,N-Niederalkylencarba-moylreste enthalten als Niederalkylenreste insbesondere Bu-60 tylen-1,4- oder Pentylen-l,5-reste. Beispiele für solche Reste sind N-Methylcarbamoyl-, N,N-Dimethylcarbamoyl-, Pyrroli-dinocarbocarbonyl- und Piperidino-carbonylreste.

Eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe ist beispielsweise eine solche, in der die freie Aminogruppe gegebe-65 nenfalls durch Niederalkylgruppen, z.B. die genannten, substituiert sein kann, wie z.B. eine N',N'-Dimethylureidogruppe oder N',N'-Diäthylureidogruppe. Wenn die Ureidogruppe durch zweiwertige Reste substituiert ist, sind diese Reste, die

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gegebenenfalls durch Heteroatome unterbrochen und/oder substituiert sein können, vorzugsweise niedere Alkylenreste, die geradkettig oder verzweigt sein können und vor allem 4-6 Kettenkohlenstoffatome bei ununterbrochener Kohlenstoffkette bzw. 4 oder 5 Kohlenstoffatome bei durch Heteroatome unterbrochener Kohlenstoffkette aufweisen. Als Heteroatome kommen insbesondere Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff in Frage. Beispiele für derartige Reste sind Butylen-(1,4)-, Penty-len-(l,5)-, Hexylen-(1,5)-, Hexylen-(2,5)-, Hexylen-(1,6)-, Heptylen-(1,6)-, 3-Oxypentylen-(l,5)-, 3-Oxahexylen-(l,6)-, 3-Thiapentylen-(l,5)-, 2,4-Dimethyl-3-thiapentylen-(l,5)-, 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(l,5)-, wie 3-Methyl-3-aza-penty-len-(l,5)- oder 3-Azahexylen-(l,6)-reste.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine blutdrucksenkende Wirkung, wie sich im Tierversuch, z.B. bei i.V. Gabe in Dosen von etwa 0,01-1 mg/kg an der narkotisierten Katze zeigen lässt. Ferner bewirken die neuen Verbindungen eine Tachy-cardiehemmung, wie sich ebenfalls im Tierversuch zeigen lässt, z.B. in in vitro Versuchen bei Konzentrationen vonj3,3 bis 3 Y/ml am isolierten Meerschweinchenherz nach Langen-dorff (Auflösung der Tachycardie durch Isoproterenol [5 X 10-9 y/ml] bzw. Histamin [3 X 10-7 7/mll). Weiter bewirken die neuen Verbindungen eine Vasodilatation, die sich am Tier, z.B. am narkotisierten Hund durch Messung der Hämodynamik bei einer intraduodenalen Verabreichung in einer Dosis von etwa 10 mg/kg zeigen lässt.

Weiter besitzen die neuen Verbindungen eine noradreno-lytische Wirkung, die sich in vitro, z.B. in Versuchen an isolierten perfundierten Mesenterialarterien von Ratten bei Konzentrationen von 0,001-0,01 y/ml zeigen lässt.

Ferner zeigen die neuen Verbindungen einen antiarryth-mischen und positiv inotropen Effekt.

Die neuen Verbindungen können demgemäss insbesondere als antihypertensive Mittel und als vasodilatative Mittel Verwendung finden. Ferner können die neuen Verbindungen als Ausgangs- und Zwischenprodukte für die Herstellung anderer, insbesondere therapeutisch wirksamer Verbindungen dienen.

Besonders zu erwähnen sind die Verbindungen der Formel Ia rest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, den Tri-fluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze.

Speziell zu erwähnen sind insbesondere die Verbindungen 5 der Formel Ia, worin R' einen p-Niederalkanoylaminorest, z.B. p-Acetylamino, einen p-[2(Niederalkoxy)äthyl]-rest, z.B. 2-Methoxyäthyl, oder speziell einen niederen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest, z.B. o-Allyl- oder o-Allyloxy, oder vor allem einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, wie den o-Methyl-10 oder o-Methoxyrest, bedeutet, R" für Wasserstoff steht, R'2 den Acetyl-, Propionyl- oder insbesondere Pivaloylrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet oder R3 und R5 zusammen für eine zweite Bindung 15 stehen und R4 und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R4 zusammen mit R3 für eine Oxogruppe steht und R5 und Rg je ein Wasserstoff bedeuten oder Rg zusammen mit Rg für eine Oxogruppe steht und R3 und R4 je ein Wasserstoffatom bedeuten, wobei vor allem R4 und Re je für Wasserstoff stehen 20 und R3 und R5 entweder für eine zweite Bindung stehen oder je ein Wasserstoffatom bedeuten, und R'" einen niederen Alkylrest, z.B. Methyl, einen niederen Alkoxyrest, z.B. Methoxy, ein Halogenatom, z.B. Chlor, den Trifluoromethylrest oder insbesondere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze. 25 Speziell zu nennen von den Verbindungen der Formel Ia sind das 2-{ l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-pi-peridyl}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon, das 2-{l-[3-(o--Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl3-4-piperidyl}-3,4-dihydro--l(2H)-isochinolinon, das 2-{l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-pi-30 valoyloxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinoli-non, das 2-{l-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}--3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon, sowie vor allem das 2-{ 1--[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4--dihydro-l(2H)-isochinolinon, welches beispielsweise an der 35 narkotisierten Katze bei intravenöser Applikation in einer Dosis von ungefähr 0,01 mg/kg eine deutliche Blutdrucksenkung hervorruft.

Hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel Ib

40

OR'

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0

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R"

worin R' ein Wasserstoffatom, einen p-Alkanoylaminoäthe-nylrest, einen gegebenenfalls niederalkyliertenp-Carbamoyl-rest, einen o- oder p-Niederalkanoylrest, eine o-Cyanogruppe, einen p-Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest, ein o-Ha-logenatom oder eine p-Hydroxygruppe oder vor allem einen p-Niederalkanoylaminorest, einen p-[2(Niederalkoxy)äthyl]--rest, einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxyrest, einen o-Al-kenyl- oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R" einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkenyloxyrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R'2 einen niederen Alkanoylrest, wie insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und Rg ein WasSerstoffatom bedeutet und R3 und Rg zusammen für eine zweite Bindung stehen und R4 und Re je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R4 zusammen mit R3 für eine Oxogruppe steht und Rs und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R6 zusammen mit R5 für eine Oxogruppe steht und R3 und R4 je ein Wasserstoff bedeuten und R'" einen Niederalkanoylaminorest, die Aminogruppe, die Nitrogruppe oder vor allem einen niederen Alkyl-

worin R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest, einen Carbamoyiniederalkylrest, 50 eine Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Alke-nyloxygruppe, eine niedere Alkinyloxygruppe, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, R" und R"'je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxygruppe, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogen-55 atom, eine Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, R'2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, Rg und Rg je ein Wasserstoffatom, oder Rg und Rg zusammengenommen eine Oxo-60 grappe bedeuten und ihre Salze. In den genannten Verbindungen befindet sich der Substituent R' bevorzugt in einer der Orthostellungen, R" in einer der MetaStellungen oder in der Parastellung und R'" bevorzugt in Metastellung zur Carbonyl-gruppe und Parastellung zur Methylengruppe.

65 Besonders hervorzuheben sind auch Verbindungen der Formel Ib, worin R' die Methyl-, Allyl-, Cyclohexyl-, Carba-moylmethyl-, Methoxy-, Allyloxy-, Propargyloxygruppe, Chlor, Brom, die Trifkioromethyl- oder Cyanogruppe bedeu-

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tet, R" und R'" je ein Wasserstoffatom, die Methyl-, Methoxy-oder Acetylaminogruppe, R'2 ein Wasserstoffatom, die Ace-tyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe, R5 und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten und ihre Salze. Bei den aufgezählten Verbindungen ist R' vorzugsweise die o-Methyl-, o-Allyl-, o-Cyclohexyl-, p-Carbamoyhnethyl-, o-Methoxy-, o-Allyl-oxy-, o-Propargyloxygruppe, o- oder p-Chlor, -Brom oder -Trifluormethyl oder die o-Cyanogruppe, R" ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, die m-Methyl-, m-Methoxy-, m-Acetyl-aminogruppe, R'2 ist ein Wasserstoffatom, die Acetyl-, Propionyl- oder die Pivaloylgruppe und R"', R5 und Rg je ein Wasserstoffatom und ihre Salze.

Besonders zu nennen von den Verbindungen der Formel Ib sind das l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l--oxo-isoindolino)-piperidin und das l-[3-(o-Cyanophenoxy)--2-hydroxypropyl]-4-( 1-oxo-isoindolino)-piperidin und ihre therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze, welche beispielsweise an der narkotisierten Katze bei intravenöser Applikation in einer Dosis von 0,01 mg/kg eine deutliche Blutdrucksenkung hervorruft.

Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungs-gemäss nach einer an sich bekannten Methode erhalten, indem man in einer Verbindung der Formel II

• Rr r1-o-ch2-ch-ch,

V'

eA

2 % *

_r y

R

U3

-<«n Ph

;r>.

y s ai)

worin Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, Ph undn obige Bedeutungen haben, Rx und Ry unabhängig voneinander niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und r und s für 1 oder 2 stehen, und A© ein Anion bedeutet, den Pyridiniumring zum Pi-peridinring reduziert.

Die Reduktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch katalytische Hydrierung, wie mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Schwermetalle, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, oder mit naszierendem Wasserstoff, wie beispielsweise Natrium und Alkohol, wie Niederalkanol, z.B. Äthanol. Bei der Reduktion muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen nicht angegriffen werden.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten abspalten, einführen oder umwandeln.

So kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel I, worin Ri einen durch einen in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überführbaren Rest Z" substituierten Aiylrest bedeutet, Z" in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoylgruppe überführen.

Ein Rest Z" ist dabei vor allem eine eine Oxogruppe enthaltende gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl-gruppe.

Eine eine Oxogruppe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe ist beispielsweise eine veresterte Carboxyl-gruppe, wie insbesondere mit einem niederen Alkanol oder Aralkanol, wie Methanol, Phenol, p-Nitrophenol, oder Ben-zylalkohol veresterte Carboxylgruppe oder eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, wie eine mit Cyanmethanol veresterte Carboxylgruppe, oder eine Säurehalogenid-, wie insbesondere Säurechlorid-gruppierung oder eine Säureazid- oder Säure-anhydrid-gruppierung. Als Säureanhydrid-gruppierungen kommen insbesondere solche von gemischten Anhydriden, insbesondere von gemischten Anhydriden mit Kohlensäure-

monoalkylestern, wie Kohlensäuremonoäthyl- oder -isobutyl-ester in Betracht.

Die Umwandlung der Gruppe Z" erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens 5 ein Wasserstoffatom aufweisenden Amin.

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls drastisch erhöhter Temperatur, wie bis über 200°C, wenn erwünscht unter Druck und wenn erwünscht mit einem Überschuss des jeweiligen Amins, io Arbeitet man bei Zimmertemperatur oder nur mässig erhöhter Temperatur, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei längerer Reaktionszeit. Inerte Lösungsmittel sind z.B. Alkohole, wie Methanol und Äthanol, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, Benzol und dgl. 15 Ferner kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel I, worin Rx einen durch einen in ein gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführbaren Rest Z" substituierten Aiylrest bedeutet, Z'" in eine gegebenenfalls substituierte Ureidogruppe überführen.

20 Z'" ist dabei insbesondere ein reaktionsfähig abgewandelter Carboxyaminorest, wie ein durch ein niederes Alkanol oder Phenol veresterter Carboxyaminorest oder ein entsprechender Halogencarbonylamino- wie insbesondere Chlorcar-bonylaminorest.

25 Die Uniwandlung in die Ureidogruppe erfolgt z.B. durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem entsprechenden mindestens ein Wasseistoffatom aufweisenden Amin.

Diese Umsetzung kann in üblicher Weise, insbesondere unter Verwendung eines Überschusses an Ammoniak oder Amin 30 und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Ferner kann man erhaltene Verbindungen, in denen Rx einen durch einen Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxy-, Mercapto-alkyl- oder Mercaptoalkoxyrest substituierten Aiylrest bedeu-35 tet, alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkanols. Reaktionsfähige Ester sind dabei vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, mit 40 Schwefelsäure, oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensations-45 mittein, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur erfolgen.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin Rx einen durch einen Z2-alkyl- oder Z2-alkoxyrest substituierten Arylrest bedeutet und Z2 für eine reaktionsfähig veresterte 50 Hydroxylgruppe Rj steht, durch Umsetzen mit Alkanolen bzw. Alkylmerkaptanen in Alkoxy- bzw. Alkylmercaptoalkyl-bzw. -alkoxyreste umwandeln.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind dabei ins besondere mit den genannten starken Säuren veresterte Hy-55 droxylgruppen.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln und beispielsweise in Anwesen heit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensations-mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Tempe-60 ratur erfolgen.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin Rx einen durch eine Hydroxylgruppe substituierten Arylrest bedeutet, die Hydroxylgruppe in eine Gruppe der Formel R^O-umwandeln, worin Rx einen Alkylrest, einen Alkenylrest, einen Alkinylrest, einen Alkoxyalkylrest oder einen Alkylmer-captoalkylrest bedeutet. Diese Umwandlung kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel RxOH oder

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einem Diazoalkan, wie Diazomethan. Ferner kann man Hydroxylgruppen im Rest Ph alkylieren, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols oder einem Diazoalkan, wie Diazomethan.

Reaktionsfähige Ester sind vor allem Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäuren, mit Schwefelsäure, oder mit Aiylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol- oder p-Toluolsulfonsäure.

Die Umsetzung kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Anwesenheit von Lösungsmitteln. Bei der Verwendung von reaktionsfähigen Estern arbeitet man vorzugsweise in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, wie basischen Kondensationsmitteln oder man setzt die phenolische Hydroxylver-bindung in Form eines Salzes, z.B. eines "Metallsalzes, wie eines Alkalimetallsalzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes ein. Dabei kann man bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur arbeiten.

Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel I, worin Rx ein durch eine Aminogruppe oder durch einen, eine Aminogruppe enthaltenden Substituenten substituierter Aiylrest und/oder Ph einen eine Aminogruppe enthaltenden o-Pheny-lenrest bedeutet, ist, die genannte(n) Aminogruppe(n) acylie-ren, wie z.B. durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel.

Als Acylierungsmittel kommen Carbonsäuren, beispielsweise aliphatische, araliphatische'oder cycloaliphatische Carbonsäuren, vorzugsweise in Form ihrer funktionellen Derivate, wie Halogenide, insbesondere Chloride, oder Anhydride, z.B. reine oder gemischte Anhydride, oder innere Anhydride, wie Ketone, in Betracht.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die Hydroxylgruppen enthalten, diese acylieren (verestern). Die Acy-lierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit Carbonsäuren, vorteilhaft in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate, wie Säurehalogenide, z.B. Chloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol und Äthanol, oder aktivierte Ester wie Cyanmethylester, oder reine oder gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylestern wie Kohlensäuremonoäthyl- und -isobutylester.

In Verbindungen der Formel I, die eine aeylierte Hydroxy-oder Aminogruppe enthalten, kann man diese in üblicher Weise zur freien Hydroxyl- bzw. Aminogruppe spalten, insbesondere hydrolytisch, je nach Zweckmässigkeit sauer oder basisch katalysiert, z.B. mit anorganischen Säuren oder Alkalilaugen (Basen), z.B. mit Salzsäure oder mit Natronlauge. Sollte eine solche Spaltung bereits im Verlauf einer der obigen Herstellungsmethoden eintreten, so kann eine erhaltene freie Hydroxyl- oder Aminogruppe gegebenenfalls wie oben beschrieben aeyliert werden.

Ferner kann in Verbindungen der Formel I, welche Substituenten mit einer C-C-Doppel- oder -Dreifach-Bindung enthalten, die C-C-Doppel- bzw. -Dreifach-Bindung durch kata-lytische Hydrierung, wie durch Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, beispielsweise Nickel, Platin oder Palladium, wie Raney-Nickel, Platinschwarz oder Palladium auf Aktivkohle, in eine C-C-Einfach-Bindung überführt werden. Dabei muss darauf geachtet werden, dass andere reduzierbare Gruppen, nicht angegriffen werden.

In Verbindungen der Formel I, welche Substituenten mit einer C-C-Dreifachbindung enthalten, kann diese ferner lediglich zu einer C-C-Doppelbindung und wenn erwünscht stereospezifisch zu einer C-C-cis- oder C-C-trans-Doppelbindung reduziert werden. Die Reduktion einer C-C-Dreifachbindung zu einer C-C-Doppelbindung kann beispielsweise durch Hydrierung mit 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, wie Eisen oder Palladium, beispielsweise Raney-Eisen oder Palladium auf Bariumsulfat,

insbesondere bei erhöhter Temperatur, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-cis-Doppelbindung kann beispielsweise mittels 1 Mol Wasserstoff in Gegenwart eines desaktivierten Katalysators, wie Palladium auf Tierkohle in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen, oder auch Raney-Nickel, erfolgen. Die Reduktion zu einer C-C-trans-Doppelbindung kann beispielsweise mittels Natrium in flüssigem Ammoniak erfolgen, wobei insbesondere mit Rücksicht auf eine Harnstoffgruppe kurze Reaktionszeiten und kein Überschuss an Reduktionsmittel ange- , wendet werden, und wobei gegebenenfalls ein Ammoniumha-logenid, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugegeben wird.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I die eine a-Aral-kylamino- oder a-Aralkoxycarbonylaminogruppe bzw. eine a-Aralkoxy- oder a-Aralkoxycarbonyloxygruppe enthalten, kann man diese Reste zu freien Amino- bzw. Hydroxylgruppen spalten. a-Aralkyl ist dabei insbesondere Benzyl. Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Platin- oder Nickelkatalysators.

In erhaltenen Verbindungen der Formel I, die an einem aromatischen Kern Nitrogruppen aufweisen, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren.

Die Reduktion kann in üblicher Weise erfolgen, z.B. durch naszierenden Wasserstoff (z.B. mit Eisen und Salzsäure oder mit Aluminiumamalgam) oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Platin-, Nickeloder Palladiumkatalysatoren.

Ferner kann man Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 zusammen für eine Oxogruppe stehen, zu Verbindungen reduzieren, worin R3 für Hydroxyl und R4 für Wasserstoff steht.

Die Reduktion der Oxogruppe erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch metallische Reduktion, wie durch Behandeln mit Natrium in Alkohol, oder mit komplexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid, oder durch katalytisch erregten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Platin-, Palladium-, Nickel- oder Kupferkatalysators, wie Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel oder Kupferchromit. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit von Verdünnungs- und/ oder Lösungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck.

Die Reduktion der Oxogruppe kann auch nach der Meer-wein-Ponndorf-Verley-Methode erfolgen. So kann man beispielsweise die Oxoverbindung in üblicher Weise mit einem niederen Alkanol wie Isopropanol in Gegenwart eines entsprechenden Alkanolats, wie Aluminiumisopropylat, behandeln.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin R3 für Hydroxyl steht die Hydroxylgruppe abspalten. Man erhält so Verbindungen, in denen R3 und R5 fur eine zweite Bindung stehen.

Die Abspaltung kann in üblicher Weise erfolgen, z.B.

durch Behandlung mit starken Säuren, wie Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, konzentrierter Salzsäure, Oxalsäure oder andere wasserabspaltenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Zinkchlorid oder Bortrioxid. Gegebenenfalls entfernt man das Wasser mittels eines Wasserabscheiders. Beispielsweise kann man die Reaktion in einem siedenden Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol durchführen.

Ferner kann man Verbindungen der Formel I, worin R3 für Hydroxyl steht, die Hydroxylgruppe durch Wasserstoff ersetzen. Dies kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung geschehen.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, worin R3 und R5 für eine zweite Bindung stehen, zu Verbindungen hy5

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65

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drieren, in denen R3 und R5 für Wasserstoffatome stehen.

Dies kann insbesondere durch katalytische Hydrierung erfolgen.

Die katalytische Hydrierung kann in üblicher Weise durch' geführt werden, insbesondere mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Palladium-, Pla-tin- oder Nickelkatalysators.

Die genannten Reaktionen können gegebenenfalls gleichzeitig oder nacheinander und in beliebiger Reihenfolge durchgeführt werden.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Lösungs- oder Verdünnungsmitteln, sauren oder basischen Kondensationsmitteln und/oder Katalysatoren bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Poly-hydrate davon, erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Andererseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder he-terocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure-, Fumar-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embon-säure, Methansulfon-, Athansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optische Antipoden oder Razemate oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Razematgémische und/oder als reine geometrische Isomere oder als Gemische derselben (Isomerengemische) vorliegen.

Erhaltene Isomerengemische können aufgrund der physi-kalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen geometrischen Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie an einer geeigneten stationären Phase, wie mit einer komplexbildenden Schwermetallverbindung, z.B. mit einer Silberverbindung, vorbehandeltem Kieselgel oder Aluminiumoxid, oder durch Bildung einer Schwermetalladditionsverbindung, z.B. des Silbernitrat-Komplexes, Trennung derselben in die Additionsverbindung der reinen Isomeren, z.B. durch fraktionierte

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Kristallisation, und ansch assende Freisetzung der reinen Isomeren.

Erhaltene reine Isomeri, z.B. trans-Isomere, können in üblicher Weise, z.B. photoch .misch, beispielsweise durch Bestrahlen mit Licht geeigneter Wellenlänge, vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem aliphatischen Kohlenwasserstoff, oder in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, in die jeweils entgegengesetzt konfigurierten Isomeren, z.B. in die cis-Isomeren, umgewandelt werden.

Razematgemische können aufgrund der physikalisch-che-mischen Unterschiede der Bestandteile in bekaflnter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Razemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Razemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer mit der razemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf 20 diese Weise erhaltenen Salze, z.B. aufgrund ihrer verschiedenen Löslichlceiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-23 Toluolweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon-säure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren L-Antipoden.

' Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. 30 Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel t2 © ■

R1-0-CH2-CH-CH2-

(R)

(T>.

y s

-Y

ai)

40 kann man beispielsweise erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel

I2 (|x)r

Rr°"CH2-CH-CH2-N^

(R )

y s

(in)

worin R3, R^ Rg, R6, (Rx)r, (Ry)s, n und Ph die unter der Formel I bzw. II angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verso bindung der Formel

R,

X1- c.

\l/3

(er

(IV)

umsetzt, worin n, R3, R4, Rg und Rg die angegebenen Bedeutungen haben und X' eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe und Y3 eine freie oder vorzugsweise eine eine Oxo-65 grappe enthaltende funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeuten.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, wel

619220

che sie oder ihre Salze in Mischung mit einem z.B. für die en-terale, z.B. orale, oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, z.B. Wasser, Gelatine, Milchzuk-ker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche öle, Benzyl-alkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crèmen oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisie-rungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Die Dosierung der neuen Verbindungen hängt von der Art der zu behandelnden Zustände und von den individuellen Bedürfnissen ab. Beispielsweise kann man die neuen Verbindungen einem Warmblütler von ungefähr 75 kg Körpergewicht in einer täglichen Dosis von etwa 5-100 mg, insbesondere etwa 5-60 mg verabreichen.

Die neuen Verbindungen können auch vorteilhafterweise in Kombination mit anderen Antihypertensiva und/oder Diuretika in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden.

Als antihypertensiv wirksame Verbindungen kommen insbesondere solche vom Typ der ct-Amino-ß-hydroxyphenyl--propionsäure, der ß-Amino-ß-alkoxyphenyl-propionsäure, und besonders der Hydrazinopyridazine und der Sympathiko-lytika in Betracht.

Geeignete Diuretika sind Stoffe, die sowohl durch renale als auch durch extrarenale Wirkung auf die Gewebe die Diu-rese erhöhen. Dabei kommen Substanzen mit hemmender Wirkung auf die Rückresorption im Tubulus, wie z.B. besonders Saluretika sowie Äthacrinsäure und deren Analoge in Betracht.

Insbesondere geeignet sind Benzothiodiazin-Derivate, wie Thiazide und Hydrothiazide, Benzolsulfonamide, Phenoxy-essigsäuren, Benzofuran-2-carbonsäuren und Benzofuran-2,3--dihydro-2-carbonsäuren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) 10 g l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4--(3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon- 2-yl)-pyridiniumbromid werden in 100 ml Äthanol in Gegenwart von konz. Salzsäure mit Platinoxyd bei Raumtemperatur hydriert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 2-n-Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen, getrocknet und eingedampft. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Mit äthanolischer Salzsäure wird das Hydrochlorid hergestellt. Das 2-{ l-[3-(o--Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihy-dro-l(2H)-isochinolinon-hydrochlorid wird aus Äthanol/ Äther umkristallisiert und zeigt einen Smp. von 174-176°.

b) Das oben erwähnte quaternäre Salz wird aus l-(o--Methoxyphenoxy)-2-hydroxy-3-brompropan und 2-(4-Pyri-dyl)-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon in Dimethylformamid unter Zusatz von N-Äthyldiisopropylamin bei 80° hergestellt und im ungereinigten Zustand wie unter a) angegeben weiterverarbeitet.

Beispiel 2

In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung der jeweils äquivalenten Mengen an Ausgangsmaterial folgende Verbindung:

5 a) 2-{l-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4--dihydro- l(2H)-isochinolinon, Smp. 104-105°; b) 2- {l-[3-(o-Chlorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-piperidyl--(4)}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon-maleat, Smp. 139-140°;

10 c) 2-{l-[3-<p-(2-Methoxyäthyl)-phenoxy>-2-hydroxypropyl]-' -4-piperidyl}-2,3-dihydro-1 (2H)-isochinolinon, Smp. 116-117°;

d) 2- {l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-pipeti-dyl}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon-fumarat, Smp.

15 145-146° (unter Zersetzung) ;

e) 2-{l-[3-(ß-Naphthoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-piperidyl--(4)}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon, Smp. 181-183°;

f) 2-{l-[3-(2-Methoxy-4-chlorphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]--piperidyl-(4)}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon, Smp.

20 210-212°;

g) 2-{ l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxy- l-propyl]-piperidyl--(4)}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinolinon, Smp. 138-140°.

^ Beispiel 3

In analoger Weise, wie unter Beispiel 1 beschrieben, erhält man unter Verwendung der jeweils äquivalenten Mengen an Ausgangsmaterial folgende Verbindungen:

a) l-[3-(2-Chlor-5-methylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1-

30 -oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 206-208°;

b) l-[3-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoindo-lino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 205-207°;

c) l-[3-(2-Allyl-3-acetylaminophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4--( l-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp.

35 177-180°;

d) l-[3-(2-Cyclohexylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo--isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 214-216°;

e) l-[3-(p- Carbamoylmethylphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4--( l-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp.

40 266-270°;

0 l-[3-(2-Methoxy-3-methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]--4-( l-oxo-isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 161-163°;

g) l-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1-oxo-iso-

45 indolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 185-186°;

h) l-[3-(o-Propargyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1-oxo--isoindolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 173-175°;

i) l-[3-(p-Bromphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1-oxo-isoin-dolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 253-257°;

so j) l-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-isoin-dolino)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 203-205°; k) l-[3-(5-Indanyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-( 1-oxo-isoindoli-

no)-piperidin-hydrochlorid, Smp. 270-272°; 1) l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(l-oxo-iso-

55 indolino)-piperidino-hydrochlorid, Smp. 172-174°; m) l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-phthal-imidopiperidin-maleinat, Smp. 201-202° (unter Zersetzung).

Beispiel 4

60 Eine Lösung von 8,1 g 2- {l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2-hy-droxy-l-propyl]-piperidyl-(4)}-3,4-dihydro-l(2H)-isochinoli-non-hydrochlorid und 5 g Pivaloylchlorid in 50 ml Pyridin wird während VA Stunden auf 100°C erwärmt und dann im Vakuum eingedampft. Den Rückstand stellt man mit alkoholi-

65 scher Salzsäure sauer und dampft wiederum ein. Nach Umkri-stallisation aus Isopropanol erhält man das 2-{l-[3-(o-Meth-oxyphenoxy)-2-pivaloyloxy-l-propyl]-piperidyl-(4)}-3,4-dihy-dro-l(2H)-isochinolinon-hydrochlorid vom F. 232-234°C.

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Beispiel 5

Zu einer Lösung von 3,96 g l-[3-(o-Methoxyphenoxy)-2--hydroxypropyl)-4-( l-oxo-isoindolino)-piperidin (hergestellt aus dem Hydrochlorid durch Umsetzung mit 2-n-Natronlauge, Extrahieren mit einem Gemisch aus Äthylacetat und Eindampfen des Extrakts im Vakuum) und 2 ml Pyridin in 50 ml Methylenchlorid werden 1,32 g Pivaloylchlorid in 10 ml Methylenchlorid tropfenweise unter Rühren und Eiskühlung in einer Zeitspanne von 20 Minuten hinzugegeben. Das Rühren wird 48 Stunden bei Raumtemperatur, weitere 48 Stunden unter Rückflusstemperatur und anschliessend nochmals 48 Stun10

den bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer 10%igen kalten, wässrigen Natriumcarbonatlö-sung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml 5 Äthanol gelöst, die Lösung mit Salzsäuregas gesättigtem Äthy-lenacetat sauergestellt und der entstandene Niederschlag gesammelt. Der erhaltene Niederschlag wird in 50 ml heissem Äthanol, dem 50 ml Äthylacetat hinzugegeben werden, gelöst. Nach dem Kühlen der Lösung mit Eis wird der ausgefallene io Niederschlag gesammelt. Man erhält das l-[3-(o-Methoxy-phenoxy)-2-pivaloyloxypropyl]-4-(l-oxo-isoindolino)-piperi-din-hydrochlorid mit einem Smp. von 206-212°C. '

Claims

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1 ^alk /

0)

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn- 45 zeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R2 die Hydroxylgruppe ist, diese acyliert.

2 2

R"

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R -O-CH -CH-CH -NT ^CH-

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Piperidine der Formel I

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren auftrennt. 30

4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia,

worin R' ein Wasserstoffatom, einen p-Alkanoylaminoäthyl-rest, einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl substituierten Carbamoylrest, einen o- oder p-Niederalkanoylrest, eine o-Cyanograppe, einen p-Niederalkoxycarbonylaminonieder-alkylrest, ein o-Halogenatom oder eine p-Hydroxygrappe oder 65 vor allem einen p-Niederalkanoylaminorest, einen p-[2(Nie-deralkoxy)äthyl]-rest, einen niederen o-Alkyl- oder o-Alkoxy-rest, einen o-Alkenyl- oder o-Alkenyloxyrest bedeutet, R"

worin R' ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkenylrest, einen niederen Alkinylrest, einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest, einen Carbamoylniederalkylrest, eine Hydroxy-, eine niedere Alkoxygruppe, eine niedere Al-kenyloxygrappe, eine niedere Alkinyloxygrappe, ein Halogen, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, R" und R'" je ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Hydroxy grappe, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, die Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Alkanoylaminogruppe, R'2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe, insbesondere den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylrest, Rs und Rg je ein Wasserstoffatom, oder R5 und Rg zusammengenommen eine Oxogruppe bedeuten, und ihre Salze herstellt.

4.

•\ /—O-CH, 2

R'

0R„

,-C*ch2-N^

r, R,

V\

\ / • ^ CH-lf II >

• Vv

II

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(Ib)

30

35

worin Rx, R2, R3, R4, R5, Rg, Ph und n obige Bedeutungen haben, Rx und Ry unabhängig voneinander niedere Alkylreste oder Wasserstoffatome bedeuten und r uns s für 1 oder 2 ste- 40 hen, und A© ein Anion bedeutet, den Pyridiniumringzum Pi-peridinring reduziert, und ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder eine freie Verbindung in eines ihrer Salze überführt.

*4 R3 %/

\ /C\

sTS s -r

Vv

II 0

(Ia)

einen niederen Alkylrest, e i-.en niederen Alkoxyrest, einen niederen Alkenylrest, eine» niederen Alkenyloxyrest oder vor allem ein Wasserstoffatom bedeutet, R'2 einen niederen Al-kanoylrest, wie insbesondei s den Acetyl-, Propionyl- oder Pi-valylrest, oder vor allem eis Wasserstoffatom bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom oder die Hydroxylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 und Rs zusammen für eine zweite Bindung stehen und R4 und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R4 zusammen mit R3 für eine Oxogruppe steht und . Rg und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten oder Rg zusammen mit Rg für eine Oxogruppe steht und R3 und R4 je ein Wasserstoff bedeuten, und R'" einen Niederalkanoylamino- ' rest, die Aminogruppe, die Nitrogruppe oder vor allem einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, den Trifluormethylrest oder die Hydroxylgruppe bedeutet, und ihre Salze herstellt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ib

R"

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{ I-[3-(o-Allyloxyphenoxy)-2-hydro-xypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon herstellt.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{ l-[3-(o-Chlorphenoxv)-2-hydroxy-propyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro- l(2H)-isochinolinon herstellt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{ I-[3-Methoxyphenoxy)-2-pivaloyl-oxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{ l-[3-(o-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]--4-piperidyl}-3,4-dihydro-1 (2H)-isochinolinon herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-{ I-[3-(o-Cyanophenoxy)-2-hydroxy-propyl]-piperidyl-(4)}-3,4-dihydro-l{2H)-isochinolinon herstellt.

10

worin Ri einen gegebenenfalls substituierten Arylrest bedeutet, alkj und alk2 unabhängig voneinander niedere Alkylreste sind, die jeweils das mit ihnen verbundene Stickstoffatom und die mit ihnen verbundene Methingrappe durch 2 Kohlenstoffatome trennen, R2 eine gegebenenfalls acylierte Hydroxyl- 15 grappe bedeutet, Ph einen gegebenenfalls substituierten o-Phenylrest bedeutet, n = 0 oder 1 bedeutet, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder die Hydroxylgruppe und R5 einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom bedeutet oder R3 und Rs zusammen für eine zweite Bindung ste- 20 hen und R4 und Rg je ein Wasserstoffatom bedeuten oder R4 zusammen mit R3 für eine Oxogruppe steht, Rg einen niederen Alkylrest oder ein Wasserstoffatom und Rg ein Wasserstoffatom bedeutet, oder R6 zusammen mit R5 für eine Oxogruppe steht, R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest oder 25 die Hydroxylgruppe bedeutet und R4 für ein Wasserstoffatom steht und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

(Vr

K—£

R -0-CH,

11. Verfahren nach Patentanspruch ä, dadurch gekennzeichnet, dass man vor allem das 2-{ l-[3-(o-Methoxyphen-oxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-3,4-dihydro-l(2H)-iso-chinolinon herstellt.