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Verfahren zur Herstellung von neuen α-(p-Aminoalkoxyphenyl)-α'-nitrostilbenen und deren
Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer Nitroverbindungen, u. zw. auf die Herstellung neuer α-(Aminoalkoxyphenyl)-α'-nitrostilbenverbindungen, deren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze.
In Form der freien Basen können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch die Struktur- firm'l
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dargestellt werden. In dieser Formel bedeutet A Äthylen oder Propylen ; jeder der Substituenten RI und R2 bedeutet niedriges Alkyl, oder es sind RI und R2 miteinander verbunden und stellen zusammen Oxydiäthylen oder ein niedriges Alkylen mit 4,5, 6,7 oder 8 Kohlenstoffatomen dar, wovon 4 oder 5 Kohlenstoffatome sich mit dem Stickstoffatom, an welchem sie hängen, in Ringstellung befinden ; und
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der Morpholinorest. Wenn Ri und R2 verbunden sind und ein niedriges Alkylen darstellen, steht die Gruppe - NRIR2 für einen Pyrrolidino-, niedrig-Alkylpyrrolidino-, Piperidino-oder niedrig-Alkylpiperidinorest.
In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Methyl und Äthyl die bevorzugten niedrigen Alkylgruppen ; die bevorzugten niedrigen Alkoxygruppen sind die Methoxy- und die Äthoxygruppe ; als Halogen wird Chlor bevorzugt ; die Gruppe A ist vorzugsweise Äthylen.
Gemäss der Erfindung werden die obigen Verbindungen dadurch hergestellt, dass man eine Triphenyl- äthanolverbindung der Formel
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oder eine Triphenyläthylenverbindung der Formel
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mit Salpetersäure umsetzt ; wobei in den Formeln A, Ri, R , Rs und R wie oben definiert sind. Es wird mindestens l Mol und vorzugsweise bis zu 4 Mol an Salpetersäure pro Mol der Triphenyläthanolverbindung oder Triphenyläthylenverbindung verwendet.
Die Konzentration der Salpetersäure und die Dauer sowie die Temperatur der Reaktion hängen in gewissem Masse von der Natur der an den aromatischen Ringen befindlichen Substituenten ab, doch wird die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20-100 C während einer Zeitdauer von l min bis zu mehreren Stunden durchgeführt, wobei die kürzeren Reaktionszeiten bei den höheren Temperaturen angewendet werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von rauchender Salpetersäure bei 40-65 C während 5-20 min durchgeführt. Wenn aktivierende Gruppen vorhanden sind, können auch niedrigere Konzentrationen der Salpetersäure mit Erfolg eingesetzt werden.
Einige geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind : Alkansäuren, wie Essigsäure oder Propionsäure, sowie Tetrachlorkohlenstoff und andere halogenierte Kohlenwasserstoffe. Das Produkt kann direkt als Nitrat isoliert werden oder nach Basischmachen als freie Base oder nach Basischmachen und anschliessender Salzbildung als Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz.
In dem oben beschriebenen Verfahren ist es nicht von kritischer Bedeutung, ob als Ausgangsmaterial die Triphenyläthanolverbindung oder die Triphenyläthylenverbindung gewählt wird, da ja die erstere durch Dehydratisierung im Verlaufe der Reaktion mit Salpetersäure in die letztere übergeführt werden kann. Aus demselben Grund kann auch eine Mischung der Triphenyläthanolverbindung und der Triphenyläthylenverbindung mit durchaus zufriedenstellenden Ergebnissen als Ausgangsmaterial eingesetzt werden.
Die Triphenyläthanolverbindungen können durch Umsetzung einer Benzophenonverbindung der Formel
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mit einer Benzylmagnesiumhalogenidverbindung der Formel
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in einem wasserfreien ätherischen Lösungsmittel und anschliessende Hydrolyse der Reaktionsmischung mit Ammoniumchloridlösung hergestellt werden wobei in den Formeln A, R"R., R, und R4 obige Bedeutung haben und Hal für ein Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom, steht. Die Triphenyläthylenverbindungen werden durch Dehydratisierung der Triphenyläthanolverbindungen, wie z. B. durch Behandeln mit Mineralsäuren, hergestellt. Die Dehydratisierung kann durchgeführt werden, indem man mit 85%iger Phosphorsäure 1 h bei 90-100 C erhitzt.
Die Triphenyläthylenverbindungen können auch direkt aus der Umsetzung des Benzophenonderivates und des Benzylmagnesiumhalogenidderivates erhalten werden, indem für die Hydrolyse der Reaktionsmischung eine Mineralsäure eingesetzt wird, wobei während der Hydrolyse eine längere Zeitdauer oder eine höhere Temperatur angewendet wird. Auf der anderen Seite wird jedoch eine langdauernde Behandlung mit Mineralsäure dann vermieden, wenn man die Triphenyl- äthanolverbindung zu erhalten wünscht. In jedem besonderen Fall kann die Identität des Reaktions-
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sucht wird. Eine starke Hydroxylabsorption zeigt an, dass das Produkt die Triphenyläthanolverbindung ist, wogegen das Fehlen einer solchen Absorption ein Zeichen dafür ist, dass Dehydratisierung stattgefunden hat und das Produkt die Triphenyläthylenverbindung ist.
Eine schwache Hydroxylabsorption deutet darauf hin, dass sich eine Mischung aus den beiden gebildet hat.
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Die Benzophenverbindungen der oben angegebenen Formel können nach einer Mehrzahl von Arbeitsweisen hergestellt werden. Z. B. können sie durch Umsetzung einer 4-Hydroxybenzophenonverbindung der Formel
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mit einem Aminoalkylhalogenid der Formel Hal-A-NR1R2 (VII) in Gegenwart von Natriumhydrid dargestellt werden wobei A, RI, R2 und R3 wie oben definiert sind und Hal für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht.
Die Benzophenonverbindungen können auch erhalten werden, indem man ein Benzonitrilderivat der Formel
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mit einem Arylmagnesiumhalogenid der Formel
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in einem ätherischen Lösungsmittel umsetzt und anschliessend die Reaktionsmischung mit Ammoniumchlorid hydrolysiert und das Reaktionsprodukt durch Erhitzen mit Mineralsäure weiter hydrolysiert wobei in den Formeln A, Rl, R2 und Rg wie oben definiert sind und Hal Halogen bedeutet. In allen Fällen werden die entsprechenden freien Basen durch Neutralisation bzw. Basischmachen erhalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden mit einer Vielfalt von anorganischen und organi- schen Säuren Säureadditionssalze. Pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze werden mit Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Benzoe- säure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure und verwandten Säuren, gebildet. Die Säureadditionssalze können durch Umsetzung der freien Base mit der ausgewählten Säure, durch Metathese, durch Ionenaustausch oder durch andere Salzbildungsarten hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen bilden auch quaternäre Ammoniumsalze. Pharmazeutisch unbedenkliche quaternäre Ammoniumsalze werden mit Salzbildnern, wie Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Benzylchlorid und Methyl-p-toluolsulfonat, gebildet. Die freien Basen und Salze sind im allgemeinen für die Verwendungszwecke äquivalent, ausser das vielleicht die eine oder die andere wegen besonderer Löslichkeitseigenschaften bevorzugt wird. Sowohl die freien Basen als auch die Salze können als cis-trans-Isomere vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind pharmakologisch wertvolle Mittel und zeigen insbesondere antiöstrogene, hypocholesteremische und fruchtbarkeitsherabsetzende Wirksamkeit. Der antiöstrogene Effekt wird durch Verabreichung der Testverbindung und eines Standardöstrogens, wie Östradiol, an Versuchstieren mit herausoperierten Ovarien und Vergleichung des Uterusgewichtes mit dem Uterusgewicht von ovarienoperierten Tieren, die ein StandardöstrogenohneAntiöstrogen erhalten, gemessen.
Bei dieser Probe entspricht eine hohe antiöstrogene Wirksamkeit einem geringen Uterusgewicht. Als hypocholesteremische Mittel bewirken sie ein Sinken des Blutcholesterinspiegels. Eine bevorzugte anti- östrogene und fruchtbarkeitsherabsetzende Verbindung ist das oc-[P- (2-pyrrolidinoäthoxy) -phenyl]-oc'- litro-4-methoxystilben. Eine bevorzugte hypocholesteremische Verbindung ist das oc- [p- (2-Diäthylamino- ithoxy) -phenyl]-oc' -nitro-4-methoxystilben. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei oraler Verabreichung wirksam, können aber erwünschtenfalls auch auf parenteralem Weg gegeben werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel l : Unter Rühren werden 10 g rauchende Salpetersäure (spez. Gewicht 1, 5) tropfenweise zu
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inerlösung wird mit einer Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro- stilben erhalten wird ; Fp. 87-89 C nach Kristallisation aus Methanol. Das Maleat wird erhalten, indem man 4, 5 g der Base in 15 ml Methanol löst, 1, 2 g Maleinsäure zufügt und Äther beigibt, um das Produkt auszufällen.
Das Maleat wird auf einem Filter gesammelt und durch Kristallisation aus einer Methanol- Äther-Mischung gereinigt.
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man eine warme Lösung von 4, 5 g der Base in 15 ml Methyläthylketon zu einer warmen Lösung von 2 g Zitronensäure in 15 ml Methyläthylketon zufügt. Die entstandene Mischung wird abgeschreckt, und das unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen ; Fp. 85-87 C nach Kristallisation aus Methyläthylketon.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Unter Rühren wird eine Lösung von 18, 5 g o-Methylbenzylbromid in 20 ml Äther während eines Zeitraumes von 15 min zu 3, 0 g Magnesium in 150 ml Äther zugefügt. Die entstandene Mischung, die o-Methylbenzylmagnesiumbromid enthält, wird während der Zugabe unter Rückfluss gehalten. Eine Lösung von 13, 5 g 4- (2'-Dimethylaminoäthoxy) -benzophenon in 120 m1 Äther wird dann allmählich zugefügt, und das Erhitzen unter Rückfluss wird 2 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wird mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, und die Ätherphase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wird mit 30 ml Methanol erwärmt, und eine kleine Menge eines kristallinen Nebenproduktes, das in Salzsäure unlöslich ist, wird entfernt. Das methanolische Filtrat wird zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in Äther gelöst und mit 120 ml n-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus 1- [p- (2'-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-l-phenyl-2- (o-tolyl)-äthanol ; Fp. 91#93 C nach Kristallisation aus wässerigem Methanol.
Beispiel 3 : Unter Rühren werden 20 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 20 g 1-[p- (2'- Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-phenyläthanol in 200 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird erwärmt und 15 min bei 60#65 C gerührt, dann in 1000 ml Eiswasser gegossen, mit 50%iger Natrium- hydroxydlösung auf einen pH-Wert von 11 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck
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Eine Lösung von 13, 5 g der freien Base in 60 ml warmen Methyläthylketon wird mit einer Lösung von 6 g Zitronensäure in 70 ml Methyläthylketon behandelt. Das ausgefällte unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 102-1040 C.
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Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1,2-bis-(p-tolyl)-äthanol vom Fp. 69 bis 70 C wird nach der im Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Verfahrensweise aus 4- (2'-Di thylamino- äthoxy)-4-methylbenzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid hergestellt.
Beispiel 5 : Unter Rühren werden 10 g rauchende Salpetersäure tropfenweise zu einer Lösung von 10 g 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-phenyläthanol in 100 ml Essigsäure zugegeben. Die
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C erwärmt,handelt, und die Mischung wird abgeschreckt. Das unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen ; Monohydrat Fp. 96-990 C.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-Tolyl)-2-phenyläthanol vom Fp. 89 bis n 0 C, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'- msthylbenzophenon und Benzylmagnesiumchlolid hergestellt.
Das 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 84 g 4-Hydroxy-4'-methylbenzophenon in 150 ml Dimethylformamid wird langsam zu einer gerührten Suspeniion von 18 g 50%igem Natriumhydrid in 50 ml Dimethylformamid zugegeben. Eine Lösung von 56 g - (ss-Chloräthyl)-piperidin in 300 ml Äther wird zugefügt, worauf die Reaktionsmischung unter teilweisem
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Die Ätherlösung wird mit Wasser, mit 400 mln- Natriumhydroxydlösungundmit gesärtigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der aus 4-(2'-Piperidinoäthoxy)-4'-methylbenzophenon bestehende Rückstand wird aus wässerigem Äthanol kristallisiert ; Fp. 68-70 C. Die anderen Benzophenone, die bei der Herstellung der Ausgangsmaterialien von Wert sind, können bereitet werden, indem man bei dieser Arbeitsweise das entsprechende 4-Hydroxybenzophenon und Aminoalkylhalogenid einsetzt.
Beispiel 6 : Nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 werden 10 g 1-[p- (2'-Piperidino- äthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-(o-tolyl)-äthanol mit 10 g rauchender Salpetersäure in essigsaurer Lösung umgesetzt, wobei fx- [p- (2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]- < x'-nitro-4, 2'-dimethylstilben erhalten wird. Das Monozitrat wird erhalten, indem eine Lösung von 2 g Zitronensäure in 15 ml warmen Methyläthylketon zu einer Lösung von 4, 5 g der freien Base in 15 ml Methyläthylketon zugefügt wird ; Fp. 63-65 C nach Umkristallisieren aus Methyläthylketon.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-tolyl)-2-(o-tolyl)-äthanol vom Fp. 80 bis 83 C wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4-(2'-Piperidinoäthoxy)- 4'-mthylbenzophenon und o-Methylbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
Beispiel 7 : Nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 werden 10g l- [p- (2'-Piperidinoäthoxy)- phenyl]-I-phenyl-2- (p-tolyl) -äthanol mit 10 g rauchende ! Salpetersäure in essigsaurer Lösung umgesetzt, wobei ; x- [p- (2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-fx'-nitro-4'-methylstilben erhalten wird. Das Monozitrat (Fp. 107 C) wird durch Umsetzung von 4, 5 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in Methyläthylketon erhalten.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-phenyl-2-(p-tolyl)-äthanol vom Fp. 90 bis 910 C wird nach der im Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)- benzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
Beispiel 8 : Nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 werden 10 g 1-[p- (2'-Piperidino- äthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyläthanol mit 10 g rauchender Salpetersäure in essigsaurer Lösung umgesetzt, wobei α-[p-(2-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-α'-nitrostilben erhalten wird ; Fp. 124-125 C nach Kristallisation aus Methanol.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1,2-diphenyläthanol vom Fp. 60#61 C wird nach der in Beispiel 2 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-benzo- phenon und Benzylmagnesiumchlorid hergestellt.
Beispiel 9 : 13 g rauchende Salpetersäure werden allmählich zu einer Lösung von 13 g < x- [p- (2-Diäthyl- aminoäthoxy)-phenyl]-4-methoxystilben in 130 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird 15 min auf 60 C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen, mit 50% iger Natriumhydroxydiösung deutlich basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei α-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4-methoxystilben erhalten wird. Das Monozitrat wird durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in einer Methyläthylketonlösung gebildet ; Fp. 85-88 C.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von Benzylmagnesiumchlorid wird aus 3, 6 g Magnesium und 16 g Benzylchlorid in 150 ml Äther bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 23 g 4-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon in 100 ml Äther zugefügt. Die Mischung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt und durch Verrühren mit gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumchloridlösung gewaschen und mit 150 ml n-Salzsäure verrührt. Die saure wässerige Phase wird abgetrennt, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Der Ätherextrakt wird gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-4-methoxy- stilben erhalten wird. Das Zitrat, das durch Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in einer Methyl- äthylketonlösung gebildet wird, hat einen Fp. 95-97 C.
Beispiel 10 : Eine Lösung von 21 g 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(p-chlorphenyl)-2phenyläthanol in 170 ml Essigsäure wird tropfenweise mit 21 g rauchender Salpetersäure behandelt. Die Mischung wird 15 min auf 60#65 C erwärmt, in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und schliesslich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Natrium-
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Umsetzung der freien Base mit Zitronensäure in Methyläthylketon erhalten.
Beispiel 11 : 10 g rauchende Salpetersäure werden zu einer Lösung von 12g1- [p- (2'-Pyrrolidinoäthoxy)- phenyl]-l- (p-chlorphenyl)-2- (p-tolyl)-äthanol in 125 ml Essigsäure zugefügt. Die Mischung wird 15 min auf 60 C erwärmt, dann in Eiswassei gegossen, mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4-chlor-4'-methylstilben anfällt. Eine Lösung von 9 g der freien Base in 50 ml Methyläthylketon wird zu einer Lösung von 4 g Zitronensäure in 40 ml Methyläthylketon zugefügt. Das unlösliche Monozitrat wird auf einem Filter gesammelt und mit Äther gewaschen ; Monohydrat, Fp. 950 C.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-chlorphenyl)-2-(p-tolyl)-äthanol vom Fp. 111-112 C, wird nach der allgemeinen Arbeitsweise gemäss Beispiel 2 aus 4- (2'-Pyrrolidinoäthoxy)- 4'-chlorbenzophenon und p-Methylbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
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Das 4- (Z'-Pyrrolidinoäthoxy) -4'-chlorbenzophenon wird wie folgt hergestellt : Eine Lösung von 33 g p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-benzonitril in 75 ml Äther wird zu einer Lösung von p-Chlorphenylmagnesium- bromid, hergestellt aus 38 g p-Chlorbrombenzol und 4 g Magnesium in 150 ml Äther, zugefügt. Die
Reaktionsmischung wird 6 hunter Rückfluss erhitzt, gekühlt und durch Verrühren mit Ammoniumchlorid- ; lösung hydrolysiert. Die Ätherphase wird abgetrennt und mit n-Salzsäure extrahiert.
Die saure Lösung wird 2 h bei 90#95 C erhitzt, mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von o-Chlorbenzylmagnesiumchlolid wird aus Z, 5 g Magnesium und 17 g o-Chlorbenzylchlorid in 100 ml Äther bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 13 g 4-(2'-Dimethylaminoäthoxy)-benzophenon in 100 ml Äther zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 3 h unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und mit Ammoniumchloridlösung hydrolysiert.
Die Ätherphase wird abgetrennt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei als Rückstand 1-[p-(2'-Dimethylaminoäthoxy)-phenyl]-1-phenyl-2-(o-chlorphenyl)-äthanol anfällt; Fp. 101#103 C nach Kristallisation aus Äthanol-Äther.
Beispiel 13 : Nach der allgemeinen Arbeirsweise gemäss Beispiel 5 wird 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-
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4'-chlorbenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid bereitet.
Beispiel 15 : Unter Rühren werden 5 g rauchende Salpetersäure zu einer Lösung von 10 g 1-[p-(2'Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 100 ml Essigsäure zugegeben. Die entstandene Mischung wird auf 60 C erwärmt und dann in 500 ml Eiswasser gegossen. Die verdünnte Mischung wird mit Natriumhydroxyd stark basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloro- forum-extrakt wird mit Natriumchlolidlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand α-[p-(2-Pyrrolidinhoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4- methoxystilben anfällt; Fp. 118-120 C nach Kristallisation aus Methanol.
Das Monozitrat wird durch Umsetzung von 4, 4 g der freien Base mit 2 g Zitronensäure in 50 ml Methyl- äthylketon erhalten ; Fp. 81-83 C.
Das Sulfat wird gebildet, indem 4, 5 g der freien Base in 100 ml 0, 1 n-Schwefelsäure gelöst und die Lösung anschliessend gefroren und lyophilisiert wird. Das Produkt ist ein Sulfatsalz mit l Mol Schwefelsäure ; Fp. 153#155 C nach Kristallisation aus Chloroform-Äthylacetat.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : Eine Lösung von Benzylmagnesiumchlorid wird aus 5, 5 g Magnesium und 26 g Benzylchlorid in 250 ml Äther bereitet. Zu dieser Lösung wird unter Rühren eine Lösung von 44 g 4-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon in 200 ml warmem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird 3 hunter Rückfluss erhitzt und mit 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei als Rückstand 1-[p-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol erhalten wird ; Fp. 119#121 C nach Kristallisation aus Äthylacetat-Petroläther.
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Beispiel 16 : Unter Rühren werden 1, 7 ml rauchende Salpetersäure langsam zu einer Lösung von 17 g 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 170 ml Essigsäure zugefügt.
Die Mischung wird auf 60 C erhitzt, in Eiswasser gegossen, mit Natriumhydroxyd deutlich basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, und man erhält α-[p-(2-Piperidinoäthoxy)- phenyl]-α'-nitro-4-äthoxystilben; Fp. 132#135 C nach Kristallisation aus Methanol.
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Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol vom Fp. 58#60 C wird nach der im Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidino- äthoxy)-4'-äthoxybenzophenon und Benzylmagnesiumchlorid bereitet.
Das 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon wird wie folgt erhalten : Eine Mischung von 27 g p-Hydroxybenzoesäure, 25 g Phenetol und 400 g Polyphosphorsäure wird l h unter Rühren auf 85 C erhitzt und dann in 1500 ml kaltes Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und die ätherische Lösung wird mit mehreren Portionen einer n-Natriumhydroxydlösung extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt, gekühlt und angesäuert. Das ausgefällte 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon wird auf einem Filter gesammelt ; Fp. 141#143 C nach Kristallisation aus Chloroform.
Nach der in Beispiel 5 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise werden 42 g 4-Hydroxy-4'-äthoxybenzophenon, 8, 5 g 52%iges Natriumhydrid und 44 g N- (ss-Chloräthyl)-piperidin miteinander umgesetzt, wobei 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-äthoxybenzophenon erhalten wird ; Fp. 78-80 C.
Beispiel 17 : Nach der Arbeitsweise gemäss Beispiel 15 wird 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-
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indem man 4, 5 g der freien Base in 25 ml Methyläthylketon löst, 2 g Zitronensäure in 25 ml Methyläthylketon zufügt und das Produkt auf einem Filter sammelt.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Piperidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-methoxyphenyl)-2-(o-chlorphenyl)- äthanol, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'- methoxybenzophenon und o-Chlorbenzylmagnesiumchlorid hergestellt. Das Zitrat, hergestellt mit Zitronensäure in Methyläthylketon, hat einen Fp. 74-76 C.
Das 4- (2'-Piperidinoäthoxy)-4'-methoxybenzophenon vom Fp. 97#99 C wird nach der in Beispiel 5 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4-Hydroxy-4'-methoxybenzophenon, Natriumhydrid und N-(ss-Chloräthyl)-piperidin bereitet.
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Die entstandene Mischung wird 15 min auf 60 C erwärmt und dann in Eiswasser gegossen. Die so erhaltene Mischung wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei ver-
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als Rückstand erhalten wird. Das Monozitrat wird durch Umsetzung von 1, 0 g der freien Base mit 0, 5 g Zitronensäure in 10 ml Methyläthylketon gebildet ; Fp. 80#85 C nach Kristallisation aus Methanol- Äther.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Diäthylaminoäthoxy)-phenyl]-1-(m-trifluormethylphenyl)-2-phenyl- ärhanol vom Fp. 97-98 C, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-
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basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft ; man erhält α-[p-(2-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-α'-nitro-4- äthoxystilben. Das Monozitrat wird gebildet, indem 1, 0 g der freien Base und 0, 5 g Zitronensäure in 10 ml Methyläthylketon miteinander reagieren gelassen werden ; Fp. 86-89 C.
Das Ausgangsmaterial, 1-[p-(2'-Pyrrolidinoäthoxy)-phenyl]-1-(p-äthoxyphenyl)-2-phenyläthanol vom Fp. 60-62 C, wird nach der in Beispiel 2 angegebenen allgemeinen Arbeitsweise aus 4- (2'-Pyrrolidino- äthoxy)-4'-äthoxybenzophenon und Benzylmagnesiumchlorid bereitet.
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pyrrolidin hergestellt.
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