DE2000365A1

DE2000365A1 - Nitrostilbenverbindungen

Info

Publication number: DE2000365A1
Application number: DE19702000365
Authority: DE
Inventors: Dewald Horace Albert; Black Martin Luther
Original assignee: Parke Davis and Co LLC
Current assignee: Parke Davis and Co LLC
Priority date: 1969-01-08
Filing date: 1970-01-07
Publication date: 1970-07-23
Also published as: US3609183A; FR2034456A1; GB1246071A

Description

DU.ING. F. AVtTESTIIOFF 6 MÜNCHEN OO

τίττρτ TVP a WTJ K SCHWJEIGEHSTItASSE 2

DR.E.V.PKCHMANN tklkfok 22 06 51

DR. ING. I>. BEHRENS tüleokuduuiiessi!. OQ 00365

PATENTANWÄLTE PHOTEWPiTEOT MÜNC

lA-37 29^

Bes chreibung zu der Patentanmeldung

Parke Davis & Company

Joseph Campau Avenue at the River, Detroit, Michigan, USA

betreffend
Ni tros t üben verb indungen

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige, als Arzneimittel verwendbare Nitrostilbenverbindungen und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere neuartige c£-/~p-(Dirnethylaminoalkyl )phenyl_7~^-methoxy-'4'-nitrostilbenverbindungen in Form der freien Basen, entsprechend der allgemeinen Formel

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-37 "

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(CH₂)_n-N(CH₃)₂

worin η k oder 5 bedeutet* und die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen nach Formel I und ihre Salze v/erden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man auf eine Triäryläthanolverbindung der Formel

(CH₂J_n-N(CH₃).,

C-CH.

I '

OH

II

v.oder auf eine Triarylathylenverbindung der Formel

III

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worin η die obige Bedeutung hat, Salpetersäure einwirken läßt. Die Reaktion viird swecfcmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel für diesen Zweck sind u.a. Alkansäuren, wie Essig- und Propionsäure, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff und Tetrachloräthan. Auf je 1 Mol der Triarylathanol- oder Triaryläthylenverbindung wird mindestens ein und werden vorzugsweise vier Hol Salpetersäure verwendet. Die Konzentration der Salpetersäure und die Zeit und Temperatur der Umsetzung sind nicht von ausschlaggebender Bedeutung. Im allgemeinen kann dieReak- ™ tion bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und 100 C durchgeführt vierden; die Umsetzungszeit liegt zwischen einigen Minuten und einigen Stunden, wobei den höheren Temperaturen kürzere Reaktionszeiten entsprechen. Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit rauchender (90 $iger) Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,5) bei 20 - 50⁰C innerhalb 30 - 60 Minuten durch. Das Reaktionsprodukt kann entweder unmittelbar als Nitrat isoliert werden oder man macht das Reaktionsgemisch alkalisch und gewinnt das Produkt als freie Base oder nach Salzbildung als Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumsalz.

Bei diesem Verfahren ist es nicht von ausschlaggebender Bedeutung, ob man als Ausgangsmaterial die Triarylathanol verbindung nach Formel II oder die Triaryläthylenverbindung nach Formel III wählt, da die erstere durch Dehydrieren während der Reaktion mit Salpetersäure in die letztere überführt werden kann. Aus dem gleichen Grund kann man auch beide Verbindungen im Gemisch als Ausgangsmaterial verwenden, wobei man zu vollkommen befriedigenden Ergebnissen kommt. Die Triarylathanolverbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer Benzophenonverbindung der Formel

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¹C-/ V(CH₂)_n-N(CH₂)_{2 IV}

mit Benzylmagnesiumchlorid in wasserfreier ätherischer Lösung und Hydrolyse des Reaktionsgemisches mit wässrigem Ammoniumchlorid. Die Triaryläthylenverbindungen können hergestellt werden durch Dehydrieren der Triarylathanol verbindungen, beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen mit Chlorwasserstoff in Äthanol oder mit 85#iger Schwefelsäure auf 70 - 10O⁰C. Die Triaryläthylenverbindungen können auch unmittelbar aus der Reaktion der "Benzophenonverbindung nach Formel IV und Benzylmagnesiumchlorid erhalten werden, wenn man für die Hydrolyse des Reaktionsgemisches eine Mineralsäure verwendet und bei der Hydroljrse längere Reaktionszeiten und höhere Temperaturen anwendet. V/ill man bei dieser Reaktion die Triarylathanol verbindung erhalten, so sollte man eine längere Behandlung mit Mineralsäure vermeiden, da sonst leicht Dehydrierung eintritt. In jedem Einzelfall kann die Natur.des entstandenen Reaktionsproduktes leicht dadurch festgestellt werden, daß man das Infrarot-Absorptionsspektrum auf Absorption aufgrund einer Hydroxylgruppe untersucht. Eine starke Hydroxyl-Absorption zeigt, daß das Produkt die Triarylathanolverbindung ist, während die Abwesenheit einer solchen Absorption darauf hindeutet, daß eine Dehydrierung eingetreten ist und daher das Produkt die Triaryläthylenverbindung ist. Eine schwache Hydroxylabsorption zeigt an, daß sich eine Mischung aus beiden gebildet hat.

Die der Formel IV entsprechenden Benzophenonverbindungen werden mit Hilfe von verschiedenen Verfahren hergestellt, die im einzelnen für die Herstellung der

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betreffenden Verbindungen in den Beispielen beschrieben werden wird.

Die erfindungsgemäßen freien Basen bilden mit einer ganzen Reihe anorganischer und organischer Säuren Additionssalze. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze werden u.a. gebildet mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- und Jodwasserstoffsäure; Schwefelsaure? Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure sowie mit der k·,,^¹-Methylen-bis- %

(2-hydroxy-2-naphthoesäure). Die Säureaddit ions salze können gebildet werden durch Reaktion der freien Base mit der betreffenden Säurej durch doppelte Umsetzung, durch Ionenaustausch oder durch andere salzbildende Vorgänge. Die erfindungsgemäßen freien Basen bilden auch quaternäre Ammoniumsalze. Pharmazeutisch zulässige nuaternäre Ammoniumsalze werden gebildet durch Umsetzung der betreffenden freien Base mit einem beliebigen salzbildenden Mittel,wie Methyljodid, Äthylchlorid, Äthylbromid, Äthyljodid, Benzylchiorid und Methyl-p-toluolsulfonat. Die freien Basen und ihre Salze sind im allgemeinen für Zwecke der Erfindung äquivalent, außer daß die eine oder die andere der Ver- ä

bindungen aufgrund ihrer besonderen Lösungseigenschaften bevorzugt ist. Sowohl die erfindungsgemäßen freien Basen wie die entsprechenden Salze können als cis-trans-Isomere bestehen.

Die erfindungsgeniäßen, bisher noch nicht beschriebenen Verbindungen sind verwendungsfähig als Arzneimittel, die eine antiprogestationale, befruchtung.^ verhindernde und hypocholesteremische Wirksamkeit aufweisen. Ihre antiprogestationale Wirkung wird in einem modifizierten HcPha11-Versuch /~s. M.K.McPhail, J. Physiology (London),

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Vol. 83, 193'+1 S. 1Λ5 7 bestimmt, indem man die zu prüfende Verbindung zusammen mit Progesteron 5 Kaninchen verabreicht und dann den Rückgang der cüdometrisehen Proliferation misst und die Werte mit denjenigen vergleicht, die man bei einer Gruppe von 5 Vergleichstieren, die nur Progesteron erhalten haben, beobachtet. Es zeigte sich bei diesem Test, daß die Verabreichung von 10 mg -K - (p-/~4~(Dimnthylamino)butyl_7phonyl )-4-metho:cy--v '-nitrostilbenmonocitrab zusammen mit 1,3 ing Progesteron bei dieser Art Versuchstieren einen 70 - 80~ $igen Piückgang der endometrischen Proliferation hervorbrachte^ (Bei dem McPhail-lndex erhielten die Vergleichstiere einen Mittelwert von 3,6, während der Mittelwert für die Versuchstiere 0,8 betrug).

Insbesondere wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihrer antiprogestationalen Wirkung mit besten Resultaten als br?± yuchtungsverhindernde Mittel bei Ratten angewandt worden können, wenn ßie post-coital verabreicht werden. DeL der Durchführung dieser Versuche wurden erwachsene weibliche Rat ton über Nacht mit männlichen Ratten, deren Bef ruchtiingsfähigkei υ nachgewiesen war, zusammengesperrt, vrorauf dann am folgenden Morgen Vaginalabstriche auf Anwesenheit von männlichem Sperma untersucht wurden. Bei positivem Befund wurde das betreffende Weibchen öpal am gleichen Tag und v/eitere 6 Tage lang oral mit einer gegebenen Dosis der zu prüfenden Verbindung behandelt. Am 8. Tag wurden die Versuchstiere abgetötet und ihr Uterus auf Implantations-., stellen und Abnormal!täten in der Dicke untersucht. Bei dieser Prüfung erwiesen sich >:k- [p-/"h- (Dimethylamine )··- butyl 7phenyl )~^-mothoxy- '/^'-nitrontilJ'erin'Onocitra!; und '-^v.-(p-/~5-(DinsuthyLainino)pentyl 7Pfiöny"' )-4-iüpthoxy ^¹ nltrostl.l benmoiiocl;.'at als volll'uninit;'· wU-Ku.a<;svoll zur

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Verhinderung der Schwangerschaft, wobei die Verbindungen in Dosen von 25 mikrogramra/kg in wässriger Lösung über die Speiseröhre verabreicht wurden.

Als hypocholesteremische Mittel bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen einen Abfall des Gholesterinspiegels . im Blut bei den Standard-Versuchstieren. Diese Wirkung wird an Ratten von 200 - 250 g Gewicht dadurch bestimmt, daß man die zu prüfende Verbindung in der entsprechenden Dosis täglich einmal eine V/oche lang über die Speiseröhre einführt und dann den mittleren Gholesterinspiegel der behandelten Tiere ä mit demjenigen von Kontrolltieren vergleicht. Bei diesem Test wurde für <Λ ~(p-/~4-(Dimethylamino)butyl 7phenyl)-k-methoxy-d '-nitrostilbenmonocitrat bei Verabreichung in einer Dosis entsprechend 25 mg freier Base eine ^k /Sige Erniedrigung des Cholesterinspiegels gefunden; f ür dv- (p-/"5- (Dimethylamino) pentyl_7phenyl) -^~ methoxy-~-\ '-nitrostilbenmonocitrat ergab sich bei Verabreichung in gleicher Dosis eine ¹Y? $ige Erniedrigung des Cholesterinftspiegels.

Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Einer Lösung von 8,0 g 1-(ρ-/~^(Dimethylamino)-butyl __7phenyl) -1- (p-methoxyphenyl) -2-phenyläthanol in kO ml Eisessig fügt man unter Rühren 3i2 g rauchende (90 foige) Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,5) tropfenweise zu. Während der Zugabe steigt die Reaktionstemperatur auf etwa ^8⁰C an. Nach k$ Minuten wird das Gemisch auf etwa 1/3 seines ursprünglichen

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Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird mit 100 ml kaltem V/asser verdünnt und das v/ässrige Gemisch durch Zugabe von 50 %iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 9-10 - eingestellt. Der sich abscheidende orangegefärbte gummiartige Feststoff wird mit Benzol extrahiert, die Benzollösung gewaschen, getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft; man erhält-x -|p-/~4-(Dimethylamino)butyl_7phenyllj'-*i·- methoxy-Λ.¹ -nitrostilben, eine Mischung der Isomeren, als orangegefärbtes Öl. Eine Lösung von 8,0 g dieses öligen Produktes in 25 ml heißem 2-Butanon gibt man zu einer heißen Lösung von 3,7 g wasserfreier Zitronensäure in 4-5 ml 2-Butanon hinzu« Nach Kühlen und Kratzen an der Gefäßwand scheidet sich ein gelber kristalliner Niederschlag von ^ -{p-/*"^- (Dimethylamine )butyl_7phenyl} -4-methoxy- ^ ' nitrostilbenmonocitrat, eine Mischung aus den Isomeren, ab, der filtriert, nacheinander mit kaltem Aceton, kaltem Äthylacetat und kaltem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet wird; die Kristalle schmelzen unter Zersetzung bei 100 - 150⁰C. Eine fraktionierte Kristallisation dieses Gemisches von isomeren Salzen aus Acetonitril ergibt ein niedrigschmelzendes isomeres Monocitrat vom Pp 96 - 100⁰C (nach Umkristallisieren des abgetrennten Salzes aus Acetonitril) und ein hochschmelzendes isomeres Ilonocitrat vom Fp 113 - 115°C (ebenfalls aus Acetonitril umkristallisiert).

Das essigsaure Salz von <=t-{p-/~4-(Dimethylamino)butyl_7 phenyl}-4-methoxy-«A'-nitrostilben erhält man durch Auflösen von 3 g der freien Base in 25 ml Essigsäure und Eindampfen der Lösung zur Trockne unter verringertem Druck. Das SuIfatsalz erhält man durch Auflösen von 4,3 g der freien Base in 100 ml 0,ln Schwefelsäure und Gefrierenlassen und Lyophilisierung der Lösung.

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Das Methjodidsalz erhält man durch Behandeln einer gekühlten Lösung von 5 g der freien Base in 50 ml Acetonitril mit 7,5 ml Methyljodid, Stehenlassen der Mischung über Nacht und Ausgießen in 500 ml Äther, viorauf das unlösliche Produkt abgetrennt wird.

Das Ausgangsmaterial für das in diesem Beispiel beschriebene Verfahren erhält man in folgender Weise:

Zu einem Gemisch aus 1 305 g 70 jSigem Calciumhypochlorit, 930 g Kaliumcarbonat, 264 g Kaliumhydroxid und 5 200 ml Wasser von 65° fügt man 5*H g p-(4-Chlorbutyl)-acetophenon derart zu, daß die Reaktionstemperatur bei etwa 65⁰C bleibt. Nachdem die exotherme Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch auf ^J-O⁰C gekühlt und 250 g Natriumbisulfit zugegeben. Das resultierende Gemisch wird dann mit Äther gewaschen und die wässrige Phase abgetrennt und mit 550 ml konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die sich abscheidende p-(4-.Chlorbutyl)benzoesäure wird abgetrennt, getrocknet und aus wässrigem Äthanol umkristallisiert; Fp Il4 - ll6°C.

Zu einem Gemisch aus 2l6 g Anisol und 3 600 g Polyphosphorsäure werden bei 6O⁰C vorsichtig 432 g p~(4-Chlorbutyl)benzoesäure zugegeben. Während der Zugabe erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 75⁰C. Wenn die exotherme Reaktion nachläßt und die Temperatur wieder zu fallen beginnt gießt man das Gemisch in l6 1 Wasser. Das resultierende wässrige Gemisch wird sorgfältig mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt nacheinander gewaschen mit '100 ml In Natriumhydroxid, 500 ml Wasser und 500 ml wässrigem natriumchlorid; dann wird der Niederschlag getrocknet und eingedampft. Es bleibb p-ft-CiaorbufcyD-p'-raethoxybenzophenon zurück, das ohne zusätzlich?) Reinigung für

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den nächsten Reaktionsschritt verwendet werden kann.

Ein Gemisch aus 500 g p-(^-Chlorbutyl)-p'-methoxybenzophenon, 500 g Dimethylamin, 10 g Kaliumiodid und 2 000 ml Isopropylalkohol wird 8 Stundon in einem geschlossenen Druckgefäß auf 100° erhitzt, gekühlt, filtriert und eingedampft, um das Lösungsmittel abzutreiben. Zu dem Rückstand v/erden 2 13O ml 0,7n Salzsäure zugegeben und die salzsaure Lösung auf dem Dampfbad kurz erhitzt, gekühlt, mit Holzkohle behandelt und filtriert. Das Piltrat wird mit überschüssiger 50 $iger Natronlauge basisch gemacht und das basische Gemisch zweimal mit je 2 000 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden kombiniert, zweimal mit je 500 ml Wasser und einmal mit-500 ml wässrigem Natriumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält p-/~4-(Dirnethylamino)butyl_7-P'-methoxybenzophenon, das in der anschließenden Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung verwendet werden kann.

Zu einer ätherischen Lösung von Benzylmagnesiumchlorid (hergestellt aus 2,k g Magnesium, 12,5 g Benzylchlorid und 100 ml Äther) fügt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 10 g p-/"**!·- (Dimethylamine)butyl_7-p'-methoxybenzophenon in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und erhitzt die resultierende Mischung unter Rückfluß 2 Stunden, worauf man sie abkühlt und vorsichtig mit 75 mleiner gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organ ir: ehe Phase wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und mit 100 ml kalter wässriger In Chlorwasserstoff säure extrahiert. Die .Snurolösung wird sofort mit Überschuß;: j.ger wnunripar Natronlauge basisch gemacht und das bein i no he G^¹Mi::; oh mehrina] ο mit Ar. h^r extrahiert. Die voro\ulgt:oii Athoraus^ü^e wer'l·-·; koinb· uhr! , getrocknet und v. ingO'.''ia!iif)i't; n:'»r t>vth: Li, ilas gr'uehle 1-]

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methylamino)butyl 7phenyl\ -1-(p-methoxyphenyl)-Z- ' phenyläthanol vom Fp. 95 - 98⁰C nach Umkristallisieren aus Diäthyläther/Petroläther. Es dient als Ausgangsmaterial für das in Beispiel 2 "beschriebene Verfahren.

Beispiel 2

Zu 8,2 g l-£p-/~5-(Dimethylamino)pentyl_7phenyl$-~ l-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol in 30 ml Eisessig werden tropfenweise unter Rühren 3,0 g rauchende (90 Salpetersäure (spezifisches Gewicht 1,5) zugefügt. Nach einer Stunde wird die resultierende Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100 ml kaltem Wasser verdünnt. Das wässrige Gemisch wird mit 50 $iger Natronlauge auf einen pH-Wert von 9-10 eingestellt und der auftretende Niederschlag mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft; man erhält «k - £p-/~5- (Dirnethylamino )pentyl^ -4-methoxy- <£' nitrostilben als ein Öl, das ein Gemisch aus Isomeren dar stellt. Eine Lösung von 8,0 g dieses öligen Produktes in 25 ml heißem 2-Butanon wird einer heißen Lösung von 3i7 g wasserfreier Zitronensäure in 45 ml 2-Butanon zugefügt; beim Kühlen fällt ein Niederschlag von<-{p-/~5-(Dimethylamino)-pentyl_7phenyl^-it-methoxy- «λ '-nitrostilbenmonocitrat, ein Gemisch von Isomeren_Taus, das filtriert, nacheinander mit kaltem Aceton, kaltem Äthylac»etat und kaltem Äther gewaschen und bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck getrocknet wird; Fp 93 - 95°G.

Das Chlorwasserstoff salz von «=( -ip-/~5-(Dimethylamino)pentyl_7-phenyl$ -4-methoxy- 'k '-nitrostilben erhält man durch Behandeln einer ätherischen Lösung der öligen freien Base mit überschüssigem wasserfreiem Chlorwasserstoff und Abtrennen und Trocknen des ausgefallenen

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festen Salzes. Ein Salz mit ^,4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthoesäure) erhält man durch Vermischen von wässrigen Lösungen äquivalenter Mengen des Hydrochlorides mit dem Natriumsalz der obigen Säure als unlösliches Produkt, das abgetrennt wird.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:

Zu einem unter Rückfluß erwärmten Gemisch aus 20 g Kaliumcyanid, 2 ml Benzyltrimethylammoniumhydroxid, 10 ml Wasser und 150 ml 95 tigern Äthanol fügt man vorsichtig unter Rühren 60 g H- (p-Bromphenyl)butylbromid zu und erhitzt das Gemisch weiter 6 Stunden unter Rückfluß, worauf man es unter vermindertem Druck eindampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und das wässrige Gemisch mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf man den Rückstand unter vermindertem Druck destilliert; man erhält 5-(p-Bromphenyl)valeronitril; Kp 180 - l83°C/8 mm Hg.

39 g des wie oben erhaltenen 5-(p-Bromphenyl)valeronitril s werden in 50 ml Eisessig gelöst und einem Gemisch aus 60 ml konzentrierter Schwefelsäure und 60 ml Wasser zugefügt; das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und in Eisvrasser ausgegossen. Man erhält als festen Niederschlag 5-(p-Bromphenyl)valeriansäure die mit Wasser gewaschen und getrocknet wird; Fp. 88 - 9l°C.

Zu einer Suspension von 12 g Natriumborhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 10⁰C unter Rühren eine Lösung von 38 g 5-(p-Bromphenyl)valeriansäüre 70 ml Tetra hydrofuran und anschließend 43 g Bortrifluoridätherat hin zu. Man erhält eine Suspension^die bei Raumtemperatur 12 - 18 Stunden lang gerührt wird und dann mit so viel

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Aceton versetzt wird, daß etwa vorhandenes überschüssiges Natriumborhydrid zerstört wird. Hierauf werden ^00 ml Wasser zugefügt und das wässrige Gemisch mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Die angesäuerte Mischung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit In Natronlauge gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft; man erhält 5-(p-Bromphenyl)-pentanol als ein Öl, das für die folgende Reaktion ohne weitere Reinigung verwendbar ist.

35 g des wie oben bereiteten 5-(p-Bromphenyl)pentanols werden zu einem Gemisch aus 8 ml konzentrierter Schwefelsäu- " re und 30 ml H-S $iger Bromwasserstoffsäure hinzugefügt und zu dem resultierenden Gemisch werden tropfenweise 5,5 ml konzentrierter Schlief el säure zugegeben. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei 120 - 130⁰C gerührt, abgekühlt und in Eiswasser ausgegossen. Das erhaltene wässrige Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen Rückstand . von l-Brom-5-(p-bromphenyl)pentan erhält, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird; ^; Pp. l69 - l72°C/8 mm Hg.

Eine Lösung von 20 g l-Bpom-5~(p-bromphenyl)pentan

In 200 ml Isopropylalkohol, gesättigt mit Dimethylamin, wird 90 Hinuten unter Rückfluß gehalten, wobei kontinuierlich wasserfreies Dimethylamin durch die Lösung geblasen wird. Das resultierende Gemisch wird 12-18 Stunden gerührt und unter Rückfluß gehalten und dann eingedampft, worauf der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt wird. Das wässrige Gemisch wird mit Äther gewaschen und dann mit Natronlauge stark basisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Äther extrahiert und·der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft; man erhält als Rückstand 5-(p-Bromphenyl)-l-(dimethylamino)-pentan, das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt wird; Pp 161 - l6"3°C/8 mm Hg.

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Ein Gemisch aus 1^- g des wie oben bereiteten Zwischenproduktes, 1,2 g Magnesium und 70 ml Tetrahydrofuran wird unter Rückfluß gehalten bis die Reaktion vollständig ist; zu dem resultierenden Gemisch wird eine Lösung von 10 g p-Methoxybenzonitril in 70 ml Äther zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch 12 - 18 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt, mit 10 ml Äther verdünnt und daraufhin sorgfältig mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und mit 150 ml In Salzsäure extrahiert. Der Säureauszug wird 15 min auf dem Dampfbad erwärmt und dann mit konzentrierter Natronlauge stark basisch gemacht. Die basische Mischung wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt getrocknet und eingedampft; man erhält p-/~5-(Dimethylamino)pentyl 7-P'-methoxybenzophenon,das durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt viird. Fp 197 - 200°C/0,2 mm Hg.

Zu einer ätherischen Lösung von Benzylmagnesiumchlorid (hergestellt aus 2,5 g Magnesium, 12,5 g Benzylchiorid und 100 ml Äther) wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 10 g p-/~5-(Dimethylamine)pentyl_7-p'-methoxybenzophenon in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und vorsichtig mit 75 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Ammoniumchlorid versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen und mit kalter In wässriger Salzsäure extrahiert. Der Säureauszug wird sofort mit überschüssiger Natronlauge basisch gemacht und das basische Gemisch gut mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt ergibt nach Trocknen und Eindampfen das gesuchte l-J*p-/~5- (Dime thylamino)pentyl_7phenyl|-1-(p-methoxyphenyl)-2-phenyläthanol als Ausgangsmaterial. Fp 88 - 91⁰C.

Patentansprüche 8623

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Claims

SCHWEIGEHSTRASSE 2 TILiroK 22 08 51 tei.eobammidkesbe i München IA- 37 291+ Pat entansprüche

1. civ-/~P-(Dimethylaminoalkyl)phenyl_7-ⁱt-raethoxytL'-nitrostilbenverbindungen, die in Form der freien Ba sen der allgemeinen Formel

(GH₂)_n-N(CH₃)₂

worin η 4- oder 5 ist, entsprechen und pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsal ze dieser Verbindungen.

2. o( -^p-/Jh- (Dimethylamino)butyl_7phenyij-^-methoxy-

3. ά -{ρ-Ph- (Dimethylamino)butyl_7phenyl}-^-methoxyciL '-nitrostilbenmonocitrat.

/f. < -^p-/"5- (Dimethylamino)pentyl_7phenyl} -^-methoxy- <k '-nitrostilben. ^N

5. ^-^p-/"5-(Dimethylamino)pentyl_7phenyl}-^-methoxy- ^ '-nitrostilbenmonocitrat.

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