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Verfahren zur Herstellung einer Manteltablette mit einem magensaftempfindlichen Wirkstoff im Kern
Die Erfindung betrifft die Herstellung einerManteltablette in normaler Arbeitsweise und Grösse, deren Kernwirkstoff mit dem Magensaft möglichst nicht in Berührung kommen, sondern erst im Darm zur Wirkung gelangen soll. Der Tablettenmantel soll dabei den Schutz des Darmwirkstoffesgegenüberden Magensäften übernehmen, aber im Magen so weitgehend aufgeweicht werden, dass z. B. ein im Mantel eventuell enthaltender Wirkstoff bereits im Magen selbst wirksam werden kann.
Man hat Manteltabletten schon in verschiedener Weise hergestellt.
Im vorliegenden Fall könnte man den Tablettenkern mit einem magensaftbeständigen Schutzüberzugversehen, z. B. lackieren und ihn nach Trocknung des Lacküberzuges entsprechend ummanteln. Hiebei übernähme der Lacküberzug den Schutz des Kernes gegenüber den Magensäften. Es ist jedoch ein Nachteil dieses Verfahrens, dass zur Herstellung solcher Kerne ein gesonderter Arbeitsgang für den Überzug, z. B. die Lackierung, erforderlich wäre. Daher könnte man auf den herkömmlichen Einrichtungen zur Herstellung von Manteltabletten nicht fortlaufend arbeiten. Überdies bestünde die Gefahr, dass durch Beschädigung des Lacküberzuges beim Ummanteln oder in einem späteren Zeitpunkt der Schutzeffekt verloren geht, ohne dass eine solche Beschädigung des Schutzüberzuges überhaupt erkennbar ist.
Auch wäre es möglich, den magensaftempfindlichen Kern- oder Darmwirkstoff dadurch zu schützen, dass man ihn in eine magensaftbeständige Masse einarbeitet und dieses Gemisch, gegebenenfalls wieder mit einer entsprechenden Ummantelung, zu Tabletten verpresst, wobei ein solcher Mantel noch einen im Magen zur Wirkung kommenden Stoff enthalten könnte. Will man jedoch derartige Tabletten in gleicher Grösse herstellen, wie dies normalerweise üblich ist, dann wird bei diesen Verfahren wegen der geringen Menge des eingearbeiteten und zusätzlich vielleicht noch ummantelten Kernes der Nutzeffekt des Wirkstoffes erheblich eingeschränkt. Soll jedoch dieser Nutzeffekt dem der üblichen Tabletten entsprechen, müsste die Tablette erheblich grösser gehalten werden.
Um die Nachteile der bekannten Verfahren zu vermeiden, wäre der Kern bei vollem Wirkstoffgehalt möglichst klein zu halten und der Mantel so auszuführen, dass dieser zwar die in ihm gegebenenfalls enthaltenen Wirkstoffe möglichst schnell freigibt, dagegen den Kernwirkstoff vor denMagensäften schützt. Eine Mantelmasse oder ein Verfahren zur Herstellung einer Manteltablette, die diesen beiden Anforderungen genügt, ist jedoch bisher nicht bekanntgeworden.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung einer derartigen Manteltablette gefunden, deren Kernwirkstoff mit dem Magensaft nicht in Berührung, sondern erst im Darm zur Wirkung kommen soll, bei welcher die Mantelmasse bereits im Magen gewissermassen aufgeweicht und teilweise gelöst wird, um dabei die zur Lösung im Magen bestimmten Stoffe, gegebenenfalls darin enthaltene Wirkstoffe, freizugeben, während sich der Kern selbst ebenso wie die restliche Mantelmasse leicht im Darm auflösen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer Manteltablette mit einem magensaftempfindlichen Wirkstoff im Kern, und gegebenenfalls einem im Magensaft löslichen Wirkstoff in der Mantelmasse ist dadurch gekennzeichnet, dass man für die Mantelmasse ein Gemisch aus mindestens einem im Magensaft klebrig-schleimig werdenden Stoff, insbesondere Polyvinylpyrrolidon, und mindestens einem im Magensaft stark quellenden und höchstens allmählich sich lösenden Stoff, insbesondere ein synthetisches Polymer, vorzugsweise mit hohem Molekulargewicht, wie ein Polyacrylsäure-Derivat und bzw. oder ein Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Vinyläther, verwendet.
Dem Gemisch der Mantelmasse kann ein Wirkstoff zugesetzt werden, der bereits durch den Magensaft aufgelöst wird und so bereits im Magen zur Wirkung kommt.
Als im Magensaft klebrig-schleimig werdender Stoff kann mit Vorteil Polyvinylpyrrolidon, auch als Plasdone bekannt, verwendet werden ; ebenso sind in bestimmten Fällen beispielsweise Traganth, AgarAgar od. ähnl. Stoffe verwendbar.
Als im Magensaft stark quellende und höchstens allmählich sich lösende Stoffe, die den Magensaft schwammartig aufsaugen und im gequollenen Zustand diesen sozusagen am weiteren Vordringen hemmen, eignen sich insbesondere synthetische Polymere, vorzugsweise mit hohem Molekulargewicht, wie Polyacrylsäure-Derivate, Copolymere aus Maleinsäureanhydrid und Vinyläther oder deren Gemische.
Besonders geeignet ist ein hochmolekulares, kolloidales Carboxyvinylpolymer, das z. B. unter dem Na- men"Carbopol934"bekannt ist, vgl. Römpp, Chemie-Lexikon, 5. Auflage, S. 727.
Man hat wohl schon dieMischungskomponenten der erfindungsgemäss vorgeschlagenenMantelmasse bereits einzeln zurUmmantelung von Tablettenkernen mit magensaftempfindlichenwirkstoffen verwendet. Würde jedoch nur der klebrig-schleimig werdende Stoff allein für die Ummantelung verwendet, dann wird der angestrebte Schutz des Kernwirkstoffes nicht oder nur ungenügend erreicht. Bei alleiniger Verwendung des stark quellenden Stoffes dagegen würde bei einer für den Schutz des Kernwirkstoffes ausreichenden Menge der in der Mantelmasse zur Lösung bestimmte, gegebenenfalls darin enthaltene Wirkstoff unerwünscht langsam und daher nicht mehr imMagen abgegeben.
Es war deshalb überraschend und durchaus nicht zu erwarten, dass durch die kombinierte Verwendung dieser beiden Stoffkategorien in der erfindungsgemässen Mantelmasse für Manteltabletten eine gute Schutzwirkung für den Kernwirkstoff bei gleichzeitig schneller Abgabe eines gegebenenfalls in der Mantelmasse enthaltenen Wirkstoffes erzielt wird, dies ohne ein besonderes Überzugsverfahren und ohne Vergrösserung der Tablette selbst.
Besondere Bedeutung hat die Erfindung für das Gebiet der Verabfolgung von Enzymen, die sehr magensaftempfindlich sind und somit alsKernwirkstoffe verwendet werden sollen. Selbstverständlich ist die Erfindung aber auch auf beliebige andere Wirkstoffe anwendbar, wenn sowohl im Darm als auch im Magen in einer Tablette enthaltene Wirkstoffe freigesetzt werden sollen.
Im nachfolgenden Beispiel wird eine derzeit bevorzugte Ausführungsart der Erfindung im Vergleich zu einer Manteltablette herkömmlicher Art dargestellt und hinsichtlich ihrer Wirkungsweise verglichen, wobei auch auf die zugehörige graphische Darstellung Bezug genommen wird.
Beispiel : Es werden zwei Manteltabletten hergestellt, welche sich nur hinsichtlich desMantels unterscheiden. Die Tablette A ist erfindungsgemäss, während es sich bei Tablette B um einen Vergleichsversuch handelt.
In beiden Fällen werden die ersten drei Ingredientien desKerngranulats entsprechend der nächstfolgenden Tabelle gemischt, durch ein Sieb Nr. 25 gesiebt und dann mit den restlichen Kerningredientien angeknetet, durch Sieb Nr. 20 granuliert, bei 400C getrocknet und durch Sieb Nr. 20 gesiebt.
Zur Herstellung des Mantels werden in beiden Fällen die ersten sieben Ingredientien entsprechend der nächstfolgenden Tabelle gemischt, durch Sieb Nr. 40 gesiebt und dann mit den restlichen Ingredientien angeknetet, durch Sieb Nr. 16 granuliert, bei 400C getrocknet und durch Sieb Nr. 16 gesiebt.
Zum Ankneten und Granulieren wird absoluter oder technischer Alkohol verwendet, wobei man je nach Einrichtung die entsprechende Menge leicht ermitteln kann.
In der folgenden Tabelle ist die Zusammensetzung der Kerne und der Mäntel in mg pro Manteltablette angegeben :
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EMI3.1
<tb>
<tb> Stoffe <SEP> mg <SEP> pro <SEP> Manteltablette
<tb> Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Kern
<tb> Natriumdehydrocholat <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Pankreatin <SEP> 148,2 <SEP> 148,2
<tb> Koll. <SEP> Kieselsäure <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Lösung <SEP> (Plasdone) <SEP> 6,75 <SEP> 6,75
<tb> Myvacet <SEP> (s.Fussnote <SEP> 1) <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> 0,75
<tb> Cellulase <SEP> 26,4 <SEP> 26,4
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP>
<tb> Stearinsäure <SEP> 7,25 <SEP> 7, <SEP> 25
<tb> Carbopol934 <SEP> (s. <SEP> Beschreibung <SEP> S.
<SEP> 2) <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Mantel
<tb> Milchzucker <SEP> 40 <SEP> 112,5
<tb> Methixenhydrochlorid <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> 2) <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP>
<tb> Glutaminsäure-HCl <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> Koll. <SEP> Kieselsäure <SEP> 69,4 <SEP> 40
<tb> Getrocknete <SEP> Maisstärke <SEP> 40 <SEP> 40
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Pulver <SEP> (Plasdone) <SEP> 40 <SEP> 20
<tb> Pepsin <SEP> 74 <SEP> 74
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 20 <SEP> 20
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Lösung <SEP> (Plasdone) <SEP> 15,75 <SEP> 16
<tb> Myvacet <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> l) <SEP> 1,75 <SEP> 1,5
<tb> N <SEP> eurosa <SEP> (F <SEP> arbstoft) <SEP> 0. <SEP> 04 <SEP> 0,04
<tb> Maisstärke <SEP> 37 <SEP> 30
<tb> Stearinsäure <SEP> 14,81 <SEP> 7,5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 3,75 <SEP> 2,5
<tb> Caibopol <SEP> 934 <SEP> (S.
<SEP> Beschreibung <SEP> S. <SEP> 2) <SEP> 12, <SEP> 50
<tb> Talk-5
<tb>
1) Myvacete sind acetylierte Monoglyceride, in denen eine Hydroxylgruppe des Glycerins mit einer höhermolekularen, gesättigten oder ungesättigten
Fettsäure verestert ist, während eine zweite oder zwei weitere Hydroxyl- gruppen mit Essigsäure acetyliert wurden. Werden als Emulgatoren, Weich- macher, Lösungsvermittler u. dgl. auch als Antioxydativa (Myvacete 700) verwendet, z.B. Journ.
Dairy Science 47(7) S.743. 1964 oder Zusammen- fassung in "Hilfsstoffe für Pharmacie und angrenzende Gebiete"Editio Can- tor, Aulendorf, S. 223, 1963.
EMI3.2
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In nachstehender Tabelle ist der Gehalt der verschiedenen Wirk- und Hilfsstoffe im Mantel in 0/0 angegeben :
EMI4.1
<tb>
<tb> Stoffe <SEP> % <SEP> pro <SEP> Mantelmischung
<tb> Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Glutaminsäure-HCl <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP> 21, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Methixenhydrochlorid <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> 2) <SEP> 0, <SEP> 213 <SEP> 0, <SEP> 213 <SEP>
<tb> Pepsin <SEP> 15, <SEP> 74 <SEP> 15, <SEP> 74 <SEP>
<tb> Dimethylpolysiloxan <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP>
<tb> Milchzucker <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 23, <SEP> 95 <SEP>
<tb> Koll.
<SEP> Kieselsäure <SEP> 14, <SEP> 8 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Getrocknete <SEP> Maisstärke <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP>
<tb> Neurosa <SEP> (Farbstoff) <SEP> 0, <SEP> 0085 <SEP> 0, <SEP> 0085 <SEP>
<tb> Maisstärke <SEP> 7, <SEP> 9 <SEP> 6, <SEP> 38
<tb> Stearinsäure <SEP> 3, <SEP> 15 <SEP> 1, <SEP> 59 <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 53 <SEP>
<tb> Talk-1, <SEP> 06 <SEP>
<tb> Myvacet <SEP> (s. <SEP> Fussnote <SEP> 1) <SEP> 0, <SEP> 37 <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Pulver <SEP> (Plasdone) <SEP> 8, <SEP> 51 <SEP> 4, <SEP> 255 <SEP>
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> als <SEP> Lösung <SEP> (Plasdone) <SEP> 3, <SEP> 35 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP>
<tb> (Total <SEP> Polyvinylpyrrolidon) <SEP> (Plasdone) <SEP> (11, <SEP> 86) <SEP> (7, <SEP> 65) <SEP>
<tb> Carbopol <SEP> 934 <SEP> (s.
<SEP> Beschreibung, <SEP> S. <SEP> 2) <SEP> 2, <SEP> 65
<tb>
Die erfindungsgemässen Manteltabletten sind den folgenden drei Prüfmethoden unterzogen worden.
1. Visuelle Prüfmethode :
Zur Bestimmung der Magensaftresistenz des Mantels bzw. des Kernes werden die Manteltabletten in künstlichem Magensaft bei 370C eingetaucht und 1, 5 h stehen gelassen. Nach 1 und 1, 5 h wird das Aussehen der Tablette kontrolliert auf
Beschaffenheit des Mantels
Härte des Kernes
Eindringungstiefe des Magensaftes in den Kern.
Nach 1, 5 h legt man in Darmsaft ein und prüft die Zerfallbarkeit der Kerne.
2. Bestimmung der Säureempfindlichkeit des Pankreatins (Amylase, Lipase, Protease) und der Cellulase ;
Die Manteltablette wird in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 2, 2 bei 370C eingetaucht.
Nach 1, 2 und 3 h wird der Gehalt an Cellulase (nach der Methode von Menziani und Silva, Pharm.
Acta Helv. 33, 571 (1958)., Amylase (Jod-Stärke-Methode), Lipase (nach Brit. Pharmacopoea) und Pro-
EMI4.2
von 2,237 C.
Die Ergebnisse der Prüfungen sind in den folgenden drei Tabellen zusammengestellt.
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Tabelle 1
EMI5.1
<tb>
<tb> Visuelle <SEP> Methode <SEP> gemäss <SEP> 1.
<tb>
Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Magensaft/Mantel <SEP> Nach <SEP> 1 <SEP> h <SEP> : <SEP> Nach <SEP> zirka <SEP> 45 <SEP> bis
<tb> weich, <SEP> nicht <SEP> 50 <SEP> min <SEP> : <SEP> zerfallen
<tb> abgelöst <SEP> und <SEP> abgelöst
<tb> Magensaft/Kern <SEP> Nach <SEP> 1h <SEP> : <SEP> Nach <SEP> 1 <SEP> h <SEP> : <SEP>
<tb> hart, <SEP> Bruchflä- <SEP> ziemlich <SEP> hart,
<tb> ehe <SEP> trocken <SEP> Bruchfläche
<tb> zirka <SEP> 1/3 <SEP> feucht
<tb> Magensaft/Kern <SEP> Nach <SEP> 11/2 <SEP> h <SEP> : <SEP> Nach <SEP> 11/2 <SEP> h <SEP> : <SEP>
<tb> hart, <SEP> Bruchflä- <SEP> weich, <SEP> Bruchfläche <SEP> zirka <SEP> 1/3 <SEP> che <SEP> mindestens
<tb> feucht <SEP> 3/4 <SEP> feucht
<tb> Darmsaft/Kern <SEP> Zerfallen <SEP> : <SEP> Zerfallen <SEP> :
<SEP>
<tb> 40 <SEP> bis <SEP> 42 <SEP> min <SEP> 35 <SEP> bis <SEP> 40 <SEP> min
<tb>
Tabelle 2
EMI5.2
<tb>
<tb> Säureempfindlichkeit <SEP> der <SEP> Enzyme <SEP> gemäss <SEP> 2.
<tb>
(Amylase, <SEP> Lipase, <SEP> Protease, <SEP> Cellulase)
<tb> Enzyme <SEP> Tablette <SEP> A <SEP> Tablette <SEP> B
<tb> Gehalt <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> Gehalt <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> l. <SEP> h <SEP> 2. <SEP> h <SEP> 3. <SEP> h <SEP> l. <SEP> h <SEP> 2. <SEP> h <SEP> 3. <SEP> h <SEP>
<tb> Amylase-80 <SEP> 34 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> Lipase-73-67 <SEP> 48- <SEP>
<tb> Protease-96-68 <SEP> 37
<tb> Cellulase-100--88 <SEP> 72
<tb>
Die Ergebnisse gemäss der Tabelle 2, betreffend die Säureempfindlichkeit der Enzyme, sind in der Zeichnung graphisch dargestellt. Darin beziehen sich die ausgezogenen Kurven auf Tablette A, die gestrichelten auf Tablette B.
Die Kurven 1 betreffen Amylase, die Kurven 2 Lipase, die Kurven 3 Protease und die Kurven 4 Cellulase.
Tabelle 3
EMI5.3
<tb>
<tb> Pepsin-Freigabe <SEP> gemäss <SEP> 3.
<tb>
Gelöstes <SEP> Pepsin <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 1 <SEP> h
<tb> Tablette <SEP> A <SEP> 57, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Tablette <SEP> B <SEP> 68
<tb>
Die erhaltenen Prüfergebnisse zeigen in klarer Weise, dass die Tablette A mitCarbopol- und hohem Polyvinylpyrrolidon- (Plasdone-) Anteil im Mantel den gestellten Anforderungen entspricht.
Besonders aufschlussreich sind die Ergebnisse der visuellen Prüfmethode (s. Tabelle 1). Sie erlauben
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nämlich, das Eindringen desMagensaftes in die Kerne klar zu verfolgen. Aus diesen Resultaten geht her- vor, dass die Kerne der Manteltablette A viel besser geschützt sind als diejenigen der Manteltablette B.
Nach 1h sind nämlich die Kerne der Tablette A vom Magensaft noch nicht angegriffen worden, während die Kerne der Tablette B nach dieser Zeit schon zu zirka 1/3 mit Saft durchtränkt sind.
Die Stabilität der Verdauungsenzyme in saurem Medium ist bei Tablette A erstaunlich gut (s. Tabelle 2), Cellulase und Protease bleiben nach 2 h bei 370C und einem pH-Wert von 2, 2 zu über 950/0, Amylase zu zirka 8 o und Lipase zu über 70% erhalten. Arbeitet man bei einem p-Wert von 3, so sind die Resultate noch besser : so beträgt die Lipase-Wirksamkeit nach 1 h 100%. nach 2 h 931o und nach 3 h 851o.
Hingegen bietet der Mantel der Tablette B überhaupt keinen Schutz für die Kerne : so ist z. B. die Amylase-Wirksamkeit nach 2 h bei 370C bereits auf Null gesunken.
Die Lösung des Pepsins aus dem Mantel ist bei Tablette A nach Tabelle 3 fast vollständig : wie erwartet, verläuft sie etwas langsamer als diejenige der Tablette B..