AT265531B

AT265531B - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Info

Publication number: AT265531B
Application number: AT481165A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1964-05-26
Filing date: 1965-05-26
Publication date: 1968-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen in Stellung 1 durch eine Alkylgruppe substituierten Piperidyl-4-Rest bedeuten oder R. und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls eine Hydroxygruppe tragenden Piperidino-Rest bilden, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man auf an sich bekannte Weise Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin R. und P, obige Bedeutung haben, in flüssigem Ammoniak mit Methyljodid in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.

Als Kondensationsmittel können z. B. Alkalimetallamide, wie Natriumamid oder Alkalimetallalkoholate, wie Natrium-tert. butylat, verwendet werden. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses erfin- dungsgemässenverfahrens besteht z. B. darin, dass man eine Lösung von Natrium in flüssigem Ammoniak mit Ferrinitrat oxydiert oder zu einer Lösung von l Mol Natrium in flüssigem Ammoniak 1MoI tert. Butanol unter Kühlung zutropft. Zu der so erhaltenen Suspension von Natriumamid bzw.

Natrium-tert. butylat in flüssigem Ammoniak setzt man zunächst unter gutem Rühren und fortdauernder Kühlung eine
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gemeinen Formel (II) verwendet man für diese Reaktion 1 bis 4Mol, vorzugsweise etwa 3 Mol Natriumamid bzw. Natrium-tert. butylat und 1, 1 bis 4Mol Methyljodid. Anschliessend lässt man den Ammoniak verdampfen und isoliert die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem Rückstand auf an an sich bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisation und/oder Chromatographie.

Da sich sowohl die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als auch ihre 1-Methyl-Derivate leicht in die entsprechenden Lysergsäureverbindungenumlagern, ist das rohe Verfahrensprodukt gewöhnlich durch 5 bis 10% der entsprechenden 1-Methyl-Lysergsäureamide verunreinigt. Falls es gewünscht wird, können diese Unreinheiten durch Adsorptionschromatographie, vorzugsweise an Silicagel, weitgehend entfernt werden.

Die so hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Säureamide der allgemeinen Formel (II) können durch Reaktion von 6-Methyl-A'-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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hergestellt werden.

Die verfahrensgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bei Raumtemperatur kristalline oder amorphe Verbindungen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Zur Salzbildung können unter anderem folgende Säuren verwendet werden :
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Essigsäure.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze zeichnen sich durch Serotoninantagonismus, oxytocische Wirkung, Blutdrucksenkung und zentrale Stimulation aus. Sie finden Verwendung bei der Therapie der Migräne, bei rheumatischen und psychischen

Störungen sowie bei Kreislaufstörungen und ferner bei der Geburtshilfe als Oxytocika.

Die täglich zu verabreichende Dosis soll 1 bis 5 mg betragen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können alsArzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.

Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw., für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-, Glucoselösungen u. a., für Injektionspräparate ; Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl., für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle, Wachse u. a. m.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

Beispiel 1 : 1,6-Dimethyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurediäthylamid
Eine Lösung von 150 mg Natrium in 150 ml flüssigem Ammoniak wird durch Zugabe von 25 mg Ferrinitrat entfärbt, 830 mg 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurediäthylamid zugefügt und die praktisch klare Lösung nach 5 min mit 1, 25 g Methyljodid versetzt. Nach weiteren 5 min verdampft man am Vakuum unter Feuchtigkeitsausschluss den Ammoniak, schüttelt den Trockenrückstand zwischen Chloroform und Wasser aus, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, verdampft sie zur Trockne und chromatographiert den Rückstand an einer Säule von 30 g Silicagel, wobei die im Titel genannte Verbindung mit Chloroform + 21o Alkohol ins Filtrat gewaschen wird :
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mes NRRL 3080 der Species Claviceps paspali Stevens et Hall hergestellt werden.

Die Isolierung und Vermehrung dieses neuen Stammes kann wie folgt durchgeführt werden.

Aus dem Inneren eines Sclerotiums wird ein kleines Gewebestück steril entnommen und auf Bierwürzeagar übertragen. [ Zusammensetzung : 250 ml ungehopfte helle Bierwürze (Trockensubstanz 170/0), 18 g Agar-Agar, dest. Wasser ad 1 l (pH 5, 2) ]. Es entwickelt sich eine kreisrunde Kolonie, die nach 14 Tagen bei 240C einen Durchmesser von 15 mm erreicht. Sie besteht aus einer dem Agar aufliegenden, zirka 1 mm dicken Haut von pseudosc1erotialer Struktur und darüber einem Polster von weissem Luftmycel. Ein brauner Farbstoff diffundiert in den Agar hinein. Es werden keine Konidien gebildet.

Diese Kolonie wird mit einem Spatel in Stücke zerteilt und in ein Reagenzglas mit 12 ems des folgenden Agarnährbodens übertragen :
Bierwürze 500 ml
C ornsteep- Solids 60 g
Milchsäure 1 ml
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Um jedes Impfstück bildet sich eine kleine Kolonie von zunächst weissem, später rotbraunem Mycel. Nach 10 Tagen beginnen sich an den Hyphenspitzen Konidien abzuschnüren. Nach 20 Tagen sind genügend Konidien vorhanden, um damit eine wässerige Suspension herzustellen, mit welcher 20 Schrägagarröhrchen (gleicher Agar wie oben) beimpft werden können. Diese Kulturen werden bei 240C bebrütet. Die Konidien keimen nach 24 bis 36 h. Nach 6 Tagen ist die Agaroberfläche von einem feinen, weissen Mycel gleichmässig überzogen, nach 10 Tagen ist eine braungraue, feingefurchte Myceldecke gebildet, welche dem Agar eng aufliegt, und nur kurze Lufthyphen hat.

An diesen werden Konidien abgeschnürt. Nach 12 Tagen entstehen an mehreren Stellen im Mycel Zentren, an welchen kleine Tröpfchen einer rotbraunen Flüssigkeit ausgeschieden werden. Die Tröpfchen erreichen einen Durchmesser von 1 bis 3 mm und werden bald von sehr zahlreichen Konidien milchig-trüb. Nach 16 bis 18 Tagen ist

die Konidienbildung praktisch abgeschlossen. Eine Schrägagarkultur in einem Reagenzglas von 2 cm Durchmesser mit 12 ml Agarnährboden enthält zirka 109 Konidien.

Für die Züchtung in Submerskultur wird zunächst eine Vorkultur wie folgt bereitet : Als Medium wird eine tige wässerige Malzextraklösung mit PH 5 verwendet. 11 dieser Lösung wird in einem 21-Erlenmeyerkolben 20 min bei 110OC sterilisiert, hernach mit 6, 10 Konidien von einer 15 Tage altenAgarkultur beimpft und 3 Tage lang auf einer rotierenden Schüttelmaschine bei 24 C inkubiert. Es entsteht eine dichte Kultur aus feinen Mycelflocken. Die Flocken bestehen aus einem lokkeren Knäuel von Hyphen und haben einen Durchmesser von 2 bis 4 mm. Es sind keine Alkaloide nachweisbar.

Zur Herstellung grösserer Mengen Vorkultur werden Glasfermenter, welche je 10 1 desselben Mediums enthalten, mit je 6, 109 Konidien beimpft und 3 Tage bei 230C unter Belüftung mit 6 1 Luft/min
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Hauptkultur erwies sich die folgende Nährlösung, die in 11 destilliertem Wasser
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<tb>
<tb> Sorbit <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Bernsteinsäure <SEP> 36 <SEP> g
<tb> KH2 <SEP> PO4 <SEP> 2 <SEP> g
<tb> MgSO <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> g
<tb> FeS0 <SEP> 7 <SEP> H20 <SEP> 1 <SEP> mg <SEP>
<tb> ZnSO. <SEP> 7 <SEP> H20 <SEP> 10 <SEP> mg
<tb>

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in 500 ml-Erlenmeyerkolben auf einer reziprok schüttelndenMaschine bei 230C inkubiert. Andere Kulturen werden in analoger Weise in einem 170 INahrmedium enthaltendenFermenter aus rostfreiem Stahl gezüchtet.

Dabei wird mit 170 1 Luft/min belüftet und mit anfänglich 70, später 180 U. p. M gerührt. Zur Schaumbekämpfung wird eine Siliconemulsion verwendet.

Auf diese Weise entstehen Kulturen aus zahlreichen, gleichartigen Mycelpartikeln. Diese haben einen Durchmesser von zirka 5 mm und besitzen einen kugeligen, kompakten Kern von zirka 1 mm Durchmesser aus pseudoparenchymatischem Gewebe. Dieser Kern trägt sternartig angeordnete, zirka 2 mm lange Fortsätze aus parallel gelagerten Hyphen. Am Ende der zirka 10tägigen Kulturdauer ist das Mycel dunkelbraun, und das Filtrat intensiv rotbraun gefärbt. Der PH-Wert verändert sich nur unwesentlich.

Das auf diese Weise erhaltene Kulturfiltrat hat einen kolorimetrisch bestimmten Gesamtalkaloidgehalt von 620mg/l, bezogen auf ein Molekulargewicht von 300. Die papierchromatographisch ermittelte Zusammensetzung des Alkaloidgemisches ist folgendermassen : 6-Methyl-A'-ergolen-8-carbonsäure und
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<tb>
<tb> geringe <SEP> Mengen <SEP> Lysergsäure <SEP> und <SEP> Isolysergsäure <SEP> 86, <SEP> Slo
<tb> Lysergsäureamid <SEP> 3, <SEP> woo
<tb> Isolysergsäureamid <SEP> 3, <SEP> 9%
<tb> Ergobasin <SEP> 1, <SEP> zo <SEP>
<tb> Ergobasinin <SEP> 0, <SEP> fP/o <SEP>
<tb> Clavin-Alkaloide <SEP> 4,

<SEP> 21o <SEP>
<tb>
51 Kulturfiltrat des Stammes NRRL 3080 von Claviceps paspali Stevens et Hall mit einem kolorimetrisch bestimmten Gesamtgehalt an Ergolin-Derivaten von zirka 500 mg/l (bezogen auf ein Mol. - Gew. von 300) und einem pH-Wert von 5, 6 werden durch eine mit Wasser eingeschlämmte Säule von 500 g Amberlite IR 120 (H+-Form ; Durchmesser der Säule 2, 8 cm, Höhe 115 cm) filtriert. Die Durch-
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konz. ) auf den Gehalt an Ergolin-Derivaten geprüft.

Die ersten vier Fraktionen (insgesamt 2 l) dampft man bei 13 mm Torr und 300 Badtemperatur auf 500 ml ein, stellt die Lösung mit Eisessig auf einen p-Wert von 5, 5, filtriert vom ausgefallenen Harz (Keller-Farbreaktion negativ) ab, engt das Filtrat im Vakuum auf zirka 25 ml ein, fügt 20 ml Methanol zu, kocht die Lösung kurz auf und lässt bei 50 einige Stunden stehen. Die auskristallisierte Säure wird nach dem Abfiltrieren mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 800 2 h im Vakuum getrocknet.

Die folgenden sieben Fraktionen des AmmoniakDurchlaufes liefern nach der gleichen Aufarbeitung eine weitere Menge kristallisierter 6-Methyl-A8'9 -

-ergonen ergolen-8-carbonsäure,
Zur Reinigung der rohen Säure werden die kristallisierten Produkte vereinigt, in Methanol suspendiert, die Substanz unter kurzem Erwärmen auf dem Wasserbad mit der berechneten Menge verd.

Natronlauge in Lösung gebracht, die heisse Lösung filtriert und mit Eisessig auf pH 5, 5 gestellt, die kristallisierte Säure nach einigen Stunden abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum bei
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Farbreaktionen nach Keller, van Urk und Ehrlich wie bei Lysergsäure ; Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel mit Alkohol/25% Ammoniak (9 : 1) als Fliessmittel : Rf-Wert = 0, 4 bis 0, 45. Der Fleck
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zu und nach erneutem Kühlen auf Oc) 12 ml abs. Chloroform. Nun trägt man, wieder bei 00. 3, 9 g 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäure ein, spült mit 10 ml abs. Chloroform nach und tropft nun bei 0, 50 eine Lösung von 3, 6 g Phosphorpentachlorid in 37 ml Phosphortrichlorid ein.

Das Gemisch wird noch 2h bei 0 bis 50 gerührt, dann mit 250 ml abs. Petroläther versetzt, das Säurechlorid-hydrochlorid rasch abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und im Vakuum bei 500 getrocknet.

1, 8 g des so erhaltenen rohen 6-Methyl-A''-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorids werden in 100ml abs. Methylenchlorid suspendiert und bei einer Innentemperatur von 2 rasch 5 ml Diäthylamin zugesetzt, wobei die Temperatur auf zirka 100 steigt. Man rührt noch 30 min ohne Kühlung, schüttelt dann unter Eiskühlung zwischen Sodalösung und Chloroform aus, verdampft die über Pottasche getrocknete organische Phase und chromatographiert das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt an einer Säule aus Kieselgel.

Das 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurediäthylamid kristallisiert aus Äther in derben Prismen
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Eine Lösung von 460 mg Natrium in 250 ml flüssigem Ammoniak wird durch Zugabe von 65 mg Ferrinitrat entfärbt, 2,7g 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäure-(+)-butanolamid-(2') und nach 5 min 4 g Methyljodid zugefügt, nach weiteren 5 min der Ammoniak verdampft und der Trockenrückstand zwischen Wasser und Chloroform ausgeschüttelt. Das durch Verdampfen der über Magnesiumsulfat getrockneten Chloroformlösung gewonnene Rohprodukt chromatographiert man an 165 g Silicagel, wobei
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= -1850-carbonsäure-(+)-hexanolamid-(2'), 500 mg Natriumamid und 2, 2 g Methyljodid in flüssigem Ammoniak hergestellt.

Bimaleinat : Nadeln aus Methanol, Smp. 162 bis 1630. [&alpha;]D20=-133 C(c=0,5 in Wasser).

Das als Ausgangsverbindung verwendete 6-Methyl-#8,9, ergolen-8-carbonsäure-(+)-hexanolamid- - (2') kann analog zu Beispiel 1 aus 6-Methyl-#,-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und (+)-Hexanolamin- (2) hergestellt werden. Nädelchen aus Methanol/Äther, Smp. unscharf, die Verbin-
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=-205 -carbonsäurepropanolamid-(3'), 410 mg Natriumamid und 2, 1 g Methyljodid in flüssigem Ammoniak hergestellt.

Bimaleinat : Prismen aus Methanol/Äther, Smp. 157 bis 158 , [a] =-140 (c = 0, 7 in Wasser).

Das als Ausgangsverbindung verwendete 6-Mehtyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurepropanolamid-(3') kann analog zu Beispiel 1 aus 5-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und Propanol- amin- (3) hergestellt werden.
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Die im Titel genannte Verbindung wird analog zu Beispiel 1 aus 5, 3 g 6-Methyl-A8, 9-ergolen-8- -carbonsäurecyclopentylamid, 1,85 g Natriumamid und 8 g Methyljodid in flüssigem Ammoniak hergestellt.

Bimaleinat : PrismenausMethanol, Smp.197 bis 198 [&alpha;]D20=-150 (c=0,5 in Äthanol/W.asser(1:1).
Das als Ausgangsverbindung verwendete 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurecyclopentylamid kann analog zu Beispiel 1 aus 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorid und Cyclopen- tylamin hergestellt werden. Kristallösungsmittelhaltige Prismen aus Methanol vom Smp. 137 bis 1380.
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g =-199 Das als Ausgangsverbindung verwendete 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäure-(1'-methylpiperidyl-4')-amid kann analog zu Beispiel 1 aus 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäurechlorid-hydrochlorid
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KristallosungsmittelhaltigePrismenvom Smp. 160lydrochlorid und 10 g L-valinol in 300 cm3 Methylenchlorid hergestellt werden.

Das Rohprodukt wird in 1, 8 kg Silicagel chromatographiert, wobei mit Chloroform +10% Alkohol Nebenprodukte und mit Chloroform +20% Alkohol die im Titel genannte Verbindung ins Filtrat gewaschen wird.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

: Smp.PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und Ra eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen in Stellung 1 durch eine Alkylgruppe substituierten Piperidyl-4-Rest bedeuten oder R und Rz zusammen mit dem Stickstoffatom den gegebenenfalls eine Hydroxygruppe tragenden Piperidino-Rest bilden, und ihrenSäureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel EMI7.2 worin R.

und R, obige Bedeutung haben, mit Methyljodid in flüssigem Ammoniak und in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt. EMI7.3 eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassRl Wassertoff und R2 eine Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen in Stellung 1 durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Piperidyl-4-Rest bedeuten oder Ra und R, zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls eine Hydroxygruppe tragenden Piperidino-Rest bilden.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Kondensationsmittel ein Alkalimetallamid oder Alkalimetallalkoholat verwendet. EMI7.4 Anspruch l, 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsAusgangs-produkt 6-Methyl-A-ergolen-8-carbonsäure- (+)-butanolamid- (2') verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt 6-Methyl-A*'-ergolen-8-carbonsäure- (+)-hexanolamid- (2') verwendet.

8. Verfahren nachAnspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangspro- <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 (3') verwendet.produkt 6-Methyl-#8,9-ergolen-8-carbonsäure-(4'-hydroxyperidid) verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 1,3 oder 4, dudurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt 6-Methyl-$8,9-ergolen-8-carbonsäure-(1'-methylpiperidyl-4')-amid verwendet.