AT266820B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-[2-(3-Aminopyrrolidinyl)-äthyl]-indolderivaten und ihren Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 3-[2-(3-Aminopyrrolidinyl)-äthyl]-indolderivaten und ihren Salzen

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 amino, Diarylamino, (Hydroxy-niederes   Alkyl)-amino, Di- (hydroxy-niederes Alkyl)-amino,   niederes Alkyl- (hydroxy-niederes Alkyl) -amino, niederes Alkinylamino, Aryl- (niederes   Alldnyl)-aouno, Aryl- (niederes   
 EMI2.1 
 
Aryl- (niederes Alkanoyl)-anunohöchstens 15 Kohlenstoffatome enthält. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein   Indol-3-glyoxyloylchlorid   der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin   R'und R" die   oben angegebene Bedeutung haben, während Y für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Phenyl-niederes Alkyl oder Cycloalkyl steht, mit einem Aminopyrrolidin der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin X die oben für   R'"angegebene Bedeutung-mit   Ausnahme von   Aryl- (niederes Alkanoyl)-amino   und   Aroyl- (niederes A1kyl) -amino - hat,   vermischt, und zu einem l- (Indol-3-yl-glyoxyloyl)-3-aminopyrrolidin der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 umsetzt und letzteres mit einem Metallhydrid zu einem   3-[2- (3-AminopyrroIidinyl)

   -äthyl]-indol   der allgemeinen Formel 
 EMI2.5 
 worin die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, worauf man gegebenenfalls a) in erhaltenen Verbindungen (I a), in denen X Arylamino oder niederes Alkylamino bzw. Y Wasserstoff bedeutet, diese Reste durch nieder-Alkanoylierung oder   AroylierunginAryl- (niederesAlkanoyl)-amino   oder Aroyl- (niederes Alkyl)-amino bzw. niederes Alkanoyl oder Aroyl überführt, und/oder b) erhaltene Verbindungen in ihre Säureadditionssalze oder Quaternisierungsprodukte überführt. 



   In der Definition der Symbole der obgenannten Formel (I) haben diese folgende Bedeutung :
Der Ausdruck "niederes Alkyl" schliesst gerad- oder verzweigtkettige Reste mit bis zu acht Kohlenstoffatomen ein, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, Amyl u. dgl., "niederes Alkoxy" entspricht der Formel --O-- niederes Alkyl. 
 EMI2.6 
 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



      "Cycloalkyl" umfasstMit "Aryl" ist   ein Phenylrest oder ein durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Fluor,
Chlor, Brom, Hydroxy,   Cl-3-Alkyl,     Cl-3-Alkoxy,   Carboxy und Trifluormethyl substituierter Phenylrest bezeichnet. Wenn der Phenylrest durch mehr als einen der genannten Substituenten substituiert ist, können die Substituenten gleich oder verschieden sein und irgendeine der verfügbaren Stellungen am Phenylring einnehmen. Die maximale Anzahl an   Kohknstoffatomen   in einem beliebigen Arylrest mit allen Substituenten beträgt 15 (9 von den Substituenten und 6 vom Ring). 



   Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze der   obdefinierten  
Basen, welche mit vorzugsweise nichttoxischen, organischen und anorganischen Säuren erhalten werden. 



   Solche Salze sind einfach in an sich bekannter Weise herstellbar. 



  Wenn die neuen Verbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendeinen nicht pharmazeutischen Zweck dienen sollen, ist die Giftigkeit oder Ungiftigkeit des
Salzes unwesentlich ; sollen die Verbindungen als Pharmazeutika benützt werden, so werden sie zweck- mässigerweise in der Form der nichttoxischen Säureadditionssalze oder der quaternären Ammoniumsalze verwendet. 



   Die Säuren, welche zur Erzeugung der bevorzugten   nichttoxisch n Säureadditionssalze bcnützt   werden 
 EMI3.1 
 den lebenden Organismus in den therapeutischen Dosen der Salze sind, so dass die vorteilhaften physiolo- gischen Eigenschaften der freien Basen nicht durch Nebenwirkungen, die d n Anionen zugeschrieben werden müssen, beeinträchtigt werden. 



   Die Base wird mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem mit
Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Äthanol oder Isopropanol, umgesetzt, worauf das Salz durch
Konzentrieren und Kühlen isoliert wird, oder aber man setzt die Base mit einem Überschuss der Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthyläther oder Isopropyläther, um, wobei sich das Salz direkt abscheidet. Beispiele solcher organischer Salze sind die mit Malein-, Fumar-, Benzoe-,
Ascorbin-, Succin-, Pamoin-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Zitronen-, Milch-, Äpfel-, Citracon-,
Itacon-, Hexamin-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Stearinsäure u. dgl. Beispiele von anorganischen Salzen sind solche, welche mit Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Sulfamin-, Phosphor- und Sal- petersäure gebildet werden. 



   Zusätzlich umfasst die vorliegende Erfindung die Herstellung pharmazeutisch verwendbarer, nichttoxi- scher quaternäre Ammoniumsalze der oben definierten Basen. Die quaternären Ammoniumsalze können leicht durch Behandlung der entsprechenden freien Base mit der geeigneten salzbildenden Substanz, umfassend z. B. Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Methylsulfat,   Äthylchlorid,     Äthylbromid,   Äthyljodid, n-Propylchlorid, n-Propylbromid,   n-Propyljodid,   Isobutyljodid, sec-Butylbromid, n-Amyl- chlorid, n-Amylbromid,   n-Amyljodid,   Isoamylchlorid,   n-Hexylchlorid,   n-Hexylbromid, n-Hexyljodid, oder ähnlichen quaternäre Salze bildenden Substanzen in an sich bekannter Weise gebildet werden. 



   Gewisse nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Verbindungen können als optische Isomere vorliegen. Die hier angegebenen allgemeinen Formeln umfassen alle Isomere, u. zw.   sowohl d-. und 1- Isomere   als auch dl-Mischungen dieser Isomere. 



   Im allgemeinen werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem man von leicht erhältlichen Indolen, welche nach der Fischer'schen Indolsynthese erzeugt werden, ausgeht. Die Indole werden mit Oxalylchlorid bei   0-25'C gemäss   dem Verfahren von Speeter und Anthony, J. Am. Chem. Soc.   76,   6208-10 (1954), in einem organischen Lösungsmittel, welches bei den Reaktionsbedingungen inert ist, wie Äther, Dioxan u. dgl., zu Indol-3-glyoxyloylchlorid umgesetzt. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Äther. 



   Das Indol-3-glyoxyloylchlorid wird sodann mit einem 3-mono-oder 3-disubstituierten Aminopyrrolidin in geeigneten Lösungsmitteln, wie Benzol, Chloroform, Dioxan, Toluol, Acetonitril u. dgl., welche nicht an der Reaktion teilnehmen, aber ein Reaktionsmedium bilden, umgesetzt. Ein Säureakzeptor, welcher eine Überschussmenge der reagierenden Pyrrolidinverbindung, ein tertiäres Amin oder ein Alkalimetallsalz einer schwachen Säure sein kann, kann verwendet werden, wobei Alkalimetallsalze einer schwachen Säure, z. B. Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat u. dgl., vorzugsweise Säureakzeptoren darstellen.

   Es wurde beobachtet, dass Indol-3-glyoxyloylchlorid bei oder um Zimmertemperatur nicht leicht von Wasser hydrolysiert wird und dass in einem Alternativverfahren daher die Reaktion zwischen einem Indol-3-glyoxyloylchlorid und einem 3-mono-oder 3-disubstituierten Aminopyrrolidin vorteilhaft in einem Chloroform-Wassergemisch durchgeführt werden kann. Das Alternativverfahren ist besonders dann von Vorteil, wenn als Säureakzeptor ein Alkalimetallsalz einer schwachen Säure verwendet wird. 



  Der Säureakzeptor hat die Aufgabe, den Halogenwasserstoff, welcher im Verlauf der Reaktion abgespalten wird, aufzunehmen. Die Reaktion wird vorteilhaft bei oder um Zimmertemperatur in einem Zeitraum von 3 bis 5 h durchgeführt. Die Isolierung des Produktes, eines   l- (Indol-3-ylglyoxyloyl)-3-substituierten   Pyrrolidins, erfolgt durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser, Trennung der organischen von der wässerigen Schicht und Trocknen und Konzentrieren der organischen Schicht. 



   Die rohen Produkte werden am besten durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, durch Chromatographie oder durch Bildung von leicht kristallisierbaren organischen oder anorganischen Salzen gereinigt. 

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    Die Reduktion der 1- (Indol-3-ylglyoxyloyl) -3-substituierten Pyrrolidine zu den neuen 3-[2- (3-mono- substituiertes Aminopyrrolidinyl)-äthyl]-indolen und 3-[2- (disubstituiertes Aminopyrrolidinyl) -äthyl]- indolen erfolgt durch Reduktion mit einem Metallhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Verbindung, welche reduziert werden soll, wird in Tetrahydrofuran gelöst oder suspendiert und tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Suspension von Lithiumaluminiumhydrid im vorerwähnten organischen Lösungsmittel zugegeben. Nachdem das gerührte Reaktionsgemisch entsprechend lang, wie etwa 2 bis 5 h, unter Rückfluss gehalten wurde, wird es in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Die Indole können durch Vakuumdestillation, Chromatographie oder Umkristallisation ihrer organischen oder anorganischen Salze gereinigt werden. 



  Die Herstellung der neuen Verbindungen ist nicht auf das beschriebene erfindungsgemässe Verfahren beschränkt, sondern kann ebenso durch andere, ausserhalb der vorliegenden Erfindung liegende Alternatiwerfahren erfolgen. 



  Gemäss einem solchen Alternativverfahren werden entsprechend substituierte Indol-3-essigsäuren aus entsprechend substituierten Hydrazonen nach der Fischer'schen Indolsynthese hergestellt. Die erhaltenen substituierten Indol-3-essigsäuren werden mit Metallhydriden zu den entsprechenden substituierten 3- (2-Hydroxyâthyl)-indolen reduziert. Die Reaktion der letzteren mit einem Thionylhalogenid liefert ein substituiertes 3- (2-Halogenäthyl) -indol, während die gasförmigen Nebenprodukte Schwefeldioxyd und Halogenwasserstoff aus dem Reaktionssystem durch Anwendung eines leichten Vakuums oder durch Ausspülen der Nebenproduktgase aus dem Reaktionssystem durch Verwendung eines inerten Gases, wie z. B. Stickstoff, entfernt werden.

   Durch Behandlung der resultierenden substituierten 3- (2-Halogenäthyl) - indole mit einem bestimmten 3-mono-oder einem 3-disubstituierten Aminopyrrolidin in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, welcher ein molarer Überschuss der Pyrrolidinverbindung, ein tertiäres Amin oder ein Alkalimetallsalz einer schwachen Säure sein kann, werden die gewünschten 3- [2- (3-mono- substituiertes Aminopyrrolidinyl) -äthyl]-indole und 3-[2- (3-disubstituiertes Aminopyrrolidinyl) -äthyl]- indole erhalten. 



  Herstellung von Zwischenprodukten. 



  A. 1- (Indol- 3-yl-glyoxyloyl) - 3- N -methylanilinopyrrolidin. 



  Eine gerührte Lösung von 11, 4 g (0, 065 Mol) Indol-3-glyoxyloylchlorid in 200 ml trockenem Benzol wird tropfenweise unter Stickstoff mit einer Lösung von 9, 4 g (0, 053 Mol) 3-N-methyl anilinopyrrolidin in 100 ml trockenem Benzol versetzt. Aus dem Reaktionsgemisch fällt ein cremefarbener Feststoff aus. 



  Sodann wird das gerührte Gemisch 2 h lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, das Benzol dekantiert und der feste Rückstand zwischen Chloroform und 25%iger wässeriger Lauge getrennt. Die Chloroformschicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die getrocknete Lösung zu einem Öl eingeengt, welches in Alkohol gelöst wird. Die Behandlung der Alkohollösung mit Wasser ergibt 14 g (76%) eines bei 189 bis 191  C schmelzenden rohen Feststoffes, welcher nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser das reine Material vom Schmelzpunkt 191-193'C liefert. 



  B. 1-[ (5, 6- Dimethoxyindol-3-yl) -glyoxyloyl]- 3-N -methyl anilinopyrrolidin. 



  Eine gerührte Suspension von 8 g (0, 03 Mol) 5, 6-Dimethoxyindol-3-glyoxyloylchlorid und 10 g Natriumcarbonat in 100 ml trockenem Benzol wird tropfenweise unter Stickstoff mit einer Lösung von 5, 3 g (0, 03 Mol) 3-N-methylanilinopyrrolidin in 50 ml trockenem Benzol behandelt. Nach 2 h langem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch 3 hunter Rückfluss gehalten und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird dem gerührten Reaktionsgemisch Wasser zugegeben. Die Schichten werden getrennt und die Benzolschicht wird zu einem dunklen Öl eingeengt. Das 01 wurde an 300 g Mg-Silikat-Gel (Teilchengrösse 0, 14-0, 24 mm) chromatographiert, die Säure wurde mit Benzol mit   
 EMI4.1 
 pyrrolidin erhalten. 



   C.   l- (Indol-3-yl-glyoxyloyl)-3-anilinopyrrolidin.   



   Ein gut gerührtes   heterogenes   Gemisch von 16, 2 g (0, 10 Mol) 3-Anilinopyrrolidin in 100 ml Chloroform und 20 g Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser wird bei Raumtemperatur in   Anteilen mit 20g (0, 0975   Mol) Indol-3-glyoxyloylchlorid versetzt. Nach 3 h langem Rühren bei Raumtemperatur werden die Schichten getrennt und wird die Chloroformschicht nach dem Trocknen zu einem Öl eingeengt, welches beim Stehenlassen kristallisiert. 



   Unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Methoden können folgende Zwischenprodukte 
 EMI4.2 
 

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 EMI5.1 
 zu beschränken. Die in den Beispielen angeführten Materialien und Verfahren können in vieler Hinsicht abgeändert werden, ohne dadurch den Rahmen der Erfindung zu überschreiten. 



   Beispiel1 :3-[2-(3-N-methylanilinopyrrolidinyl)äthyl]=indol-hexamat,
Eine Suspension von 13 g (0, 038 Mol) 1-(Indol-3-yl-glyoxyloyl)-3-N-methylanilinopyrrolidin in 100   m1   Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Stickstoffsuspension von 7, 6 g (0, 20 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach dem Zusatz wird das Gemisch 2 h lang unter Rückfluss gehalten, gekühlt und mit so viel Wasser behandelt, dass das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid neutralisiert wird. Das ausgefallene   Aluminiumhydroxyd   wird abfiltriert und gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen. 



   Das Filtrat wird eingeengt, wobei 12 g der freien Base erhalten werden.   11, 5   g (0, 036 Mol) der freien Base der Formel 
 EMI5.2 
 in 50 ml heissem Isopropanol werden mit einer Lösung von 6, 4 g (0, 036 Mol) Hexaminsäure in 50 ml heissem Isopropanol versetzt. Nach einigen Minuten langem Erwärmen wird das Gemisch mit Isopropyl- äther behandelt und gekühlt. Das resultierende Öl kristallisiert langsam bei Stehen und man erhält auf diese Weise 6 g eines Salzes, welches bei   105-108   C   schmilzt. Die Mutterlauge wird zu einem Öl eingeengt, mit verdünntem Natriumhydroxyd neutralisiert und die freie Base mit Chloroform extrahiert. Die Destillation der freien Base ergibt eine Menge von 3, 85 g, welche bei 225-235   C/0, 01 mm siedet.

   Die destillierte freie Base wird mit N-Cyclohexylsulfaminsäure unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel behandelt. Nach dem Abdampfen des Methanols verbleibt ein Öl, welches beim Stehen kristallisiert und weitere 5, 8 g des Salzes mit einem Schmelzpunkt von 124 bis   1280 C liefert.   Identische Infrarotspektra (Chloroform) zeigen, dass die beiden verschieden schmelzenden Ausbeuten polymorph sind. Die getrennte Umkristallisation der beiden Ausbeuten aus Isopropanol-Isopropyläther ergibt 9, 7 g   (54%)   einer einzigen Form, welche bei   124-128   C   schmilzt. 
 EMI5.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> CHgsNOgS <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 03 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 68 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 24 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 19 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 83 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 22 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.4 
 
 EMI5.5 
 
<tb> 
<tb> Analyse <SEP> CHNg <SEP> : <SEP> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 24 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 16 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 79, <SEP> 59 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 04 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel3 :5,6-Dimethoxy-3-[2-(3-N-methylanilinopyrrolidinyl)-äthyl]-indol. 



   Eine Suspension von 8 g   (0,   02 Mol) 1-[(5,6-Dimethoxyindol-3-yl)-glyoxyloyl]-3-N-methylanilinopyrrolidin in 50 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise einer gerührten Suspension von 3, 8 g (0, 10 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach dem Zusatz wird das Gemisch 3 h 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 mehreren Anteilen Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Vakuum zu einem glasigen Feststoff eingedampft, der nicht kristallisiert. Das Material wird in Benzol gelöst und an 250 g Mg-Silikat-Gel (Teilchengrösse 0, 14-0, 25 mm) chromatographiert, wobei mit Benzol und sodann mit Benzol mit ansteigenden Mengen an Aceton eluiert wird. Das reine Produkt erhält man bei einer Konzentration von   15%   Aceton-Benzol. Ausbeute 4, 5 g   (60%).   
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Analyse <SEP> C2sH29Ns02 <SEP> :
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 79 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 48 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 21 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiele 4-23 :
Unter Anwendung der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise können aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien folgende Verbindungen hergestellt werden : 
 EMI6.3 
 und Anhydriden, in an sich bekannter Weise acyliert werden.
Beispiele von durch Acylierung erhaltenen Verbindungen sind :

Claims (1)

  1. EMI6.4 Formel EMI6.5 worin R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkanoyl, Aroyl, Aryl, Phenyl-niederes Alkyl oder Cycloalkyl, R'Wasserstoff, niederes Alkyl oder Aryl, R" Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Aralkoxy, R"' niederes Alkylamino, Di-niederes Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, (Hydroxy-niederes Alkyl)-amino, Di-(hydroxy-niederes Alkyl)-amino, niederes Alkyl- (hydroxy-niederes Alkyl) -amino, niederes Alkinylamino, Aryl- (niederes Alkinyl)-amino, Aryl- (niederes Alkyl)-amino, Aryl- (niederes Alkanoyl)-amino oder Aroyl-(niederes Alkyl)-amino, und n 1, 2 oder 3 bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, wobei jede Arylgruppe höchstens 15 Kohlenstoffatome enthält,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein Indol- 3-glyoxyloylchlorid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 worin R'und R"die oben angegebene Bedeutung haben, während Y für Wasserstoff, niederes Alkyl, Aryl, Phenyl-niederes Alkyl oder Cycloalkyl steht, mit einem Aminopyrrolidin der allgemeinen Formel EMI7.2 EMI7.3 EMI7.4 umsetzt und letzteres mit einem Metallhydrid zu einem 3-[2- (3-Aminopyrrolidinyl) -äthyl]-indol der allgemeinen Formel EMI7.5 worin die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert, worauf man gegebenenfalls a) in erhaltenen Verbindungen (I a), in denen X Arylamino oder niederes Alkylamino bzw.
    Y Wasserstoff bedeutet, diese Reste durch nieder-AlkanoylierungoderAroylierunginAryl- (niederesAlkanoyl)-amino oder Aroyl-(niederes Alkyl)-amino bzw. niederes Alkanoyl oder Aroyl überführt, und/oder b) erhaltene Verbindungen in ihre Säureadditionssalze oder Quaternisierungsprodukte überführt.
AT992666A 1965-10-23 1966-10-24 Verfahren zur Herstellung von neuen 3-[2-(3-Aminopyrrolidinyl)-äthyl]-indolderivaten und ihren Salzen AT266820B (de)

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