AT266837B

AT266837B - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin-6(5H)-onen

Info

Publication number: AT266837B
Application number: AT1137466A
Authority: AT
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1965-12-30
Filing date: 1966-12-09
Publication date: 1968-12-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen   Pyrido[2, 3-b][1, 4]benzoxazepin-6 (5H) -onen   
Das Stammpatent Nr. 258296 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   5, 6- Dihydro-6-oxo-     pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzoxazepinen   der allgemeinen Formel   I :   
 EMI1.1 
 in der Ri und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere 
 EMI1.2 
 oder zusammen einen ankondensierten Benzolring bedeuten. 



   Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung eines   2-Halogen-3-amino-pyridins   der allgemeinen Formel II : 
 EMI1.3 
 in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Salicylsäure der Formel III : 
 EMI1.4 
 in der Ri und   R2   die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und   Rg   ein Wasserstoffatom oder eine übliche Schutzgruppe für phenolische Hydroxylgruppen, insbesondere einen Acyl- oder Tosylrest bedeutet. 



   Setzt man Verbindungen der Formel III ein, in denen der reaktionsfähige Rest der Carboxylgruppe rascher reagiert als der Rest OR3, beispielsweise ein Säurehalogenid einer Salicylsäure der Formel III, worin   Rg   ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe bedeutet, so bildet sich zunächst bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C eine Verbindung der allgemeinen Formel IV :
H O 
 EMI1.5 
 in der   Ri, R R   und Hal die oben angeführten Bedeutungen aufweisen. Diese Zwischenprodukte werden dann durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 150   C ringgeschlossen. 

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   Es wurde nun gefunden, dass sich die neuen   5, 6-Dihydro-6-oxo-pyrido[2, 3-b] [l, 4]benzoxazepine   (nach der in den Chemical Abstracts verwendeten Nomenklatur werden die Verbindungen besser als
Pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepin-6(5H)-one bezeichnet) der Formel I, in der die Reste   R.     und R2   die ange- gebenen Bedeutungen besitzen, herstellen lassen, wenn man direKt von der entsprechenden Salicylsäure der Formel III ausgeht, in der die Reste Ri und R2 die für die Formel I angegebenen Bedeutungen haben und   Rg   ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.

   Die Salicylsäure der Formel III kommt dabei mit einem 2-Halogen-3-amino-pyridin der Formel II unter Zugabe von Phosphortrihalogeniden oder Thionylhalogeniden, vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan oder Chlorbenzol und bei-Temperaturen bis zum Siedepunkt dieser Lösungsmittel zur Umsetzung. 



   Die Umsetzung führt zu einem Zwischenprodukt der Formel IV, welches nicht notwendigerweise isoliert zu werden braucht. Eine Isolierung lässt sich jedoch leicht, z. B. durch Ansäuern mit Kohlen- säure erreichen. Dieses Zwischenprodukt wird auf die im Stammpatent angegebene Weise, also durch
Erhitzen auf Temperaturen oberhalb   1500   C, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base und in
Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels, ringgeschlossen. 



   Die Verbindungen der Formel I, worin   R   und/oder R2 eine Aminogruppe bedeuten, können auch durch
Entacylierung der entsprechenden Acylaminoverbindungen erhalten werden. Dies erfolgt nach üblichen
Methoden, beispielsweise durch Umsetzung der Acylaminoverbindungen mit verdünnten Mineral- säuren. 



   Die Verbindungen der Formel I sind Ausgangsstoffe für die Herstellung von Heilmitteln, beispiels- weise für solche mit   antipyretischer,   antiphlogistischer, analgetischer, sedativer, antikonvulsiver, histamino- lytischer und reserpinantagonistischer Wirksamkeit ; sie weisen aber auch selbst wertvolle therapeutische
Eigenschaften auf, insbesondere sind sie stark antipyretisch wirksam. 



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel 1: Pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepin-6(5H)-on. a) 25, 8 g (0, 2 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin und 33, 2 g (0, 24 Mol) Salicylsäure werden in 120 ml absolutem Toluol in der Wärme gelöst. Zu der   1000 C   warmen Lösung werden 31 g (0, 26 Mol) Thionyl- chlorid, gelöst in 20 ml absolutem Toluol, unter Rühren zugetropft. Anschliessend wird 3 h unter Rück-   fluss   erhitzt. Nach dem Abkühlen fügt man 16 g Ätznatron, gelöst in 120 ml Wasser, zu und trennt die dabei entstehenden zwei Phasen. Die wässerig-alkalische Phase wird mit Aktivkohle filtriert und mit
Wasser auf   l, 51   verdünnt.

   Durch Einleiten von Kohlensäure in dieser Lösung fällt das 2-Chlor-3- (2'-hy- droxy-benzoylamino)-pyridin aus, welches mit Wasser gewaschen wird.   Schmelzpunkt : 193-195  C.   



   Ausbeute : 86% der Theorie. 
 EMI2.1 
 Stickstoff langsam auf 235   C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 30 min bei dieser Temperatur gelassen, daraufhin heiss filtriert und der   Filterrückstand,   der im wesentlichen aus Kaliumchlorid besteht, mit heissem Chinolin ausgewaschen. Die Chinolinlösung wird auf etwa die Hälfte eingeengt. Beim Abkühlen kristallisiert das Pyrido(2,3-b] [1,4]benzoxazepin-6(5H)-on aus. Ausbeute   75%   der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus   Dimethylformamid/Wasser   zeigt diese Substanz einen Schmelzpunkt von 280 bis   2820   C. 
 EMI2.2 
 erhitzt man 1   h unter Rückfluss,   lässt abkühlen und versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 16 g (0, 4 Mol) Ätznatron in 100 ml Wasser.

   Unter kräftigem Rühren erhitzt man 30 min unter Rück-   nuss,   lässt abkühlen und trennt die Phasen. Die Toluolphase wird mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Die   vereinigten wässerig-alkalischen   Phasen werden über Aktivkohle filtriert und durch Einleiten von   CO2-Gas   wird im Filtrat das   2-Chlor-3- (2'-hydroxy-3'-methyl-benzoylamino)-pyridin   ausgefällt. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol und anschliessend aus Cyclohexan bei   140-142  C.   



     'b)'Die   nach Beispiel 2 ä) erhaltene Verbindung wird nach der Methode des Beispiels 1 b) cyclisiert. 



  Es entsteht dabei das 10-Methyl-pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepin-6(5H)-on, welches, aus Toluol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 217 bis 219   C   zeigt.'  
Analyse von   CigHioNOz (226, 2) :  
Berechnet : C   69, 01%   H   4, 46%   N   l2, 38%  
Gefunden : C   68, 70%   H   4, 51%   N   l2, 30%.   



   Beispiel 3: 9-Methyl-pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepin-6(5H)-on. a) Auf die in Beispiel 1 a) beschriebene Weise erhält man aus   2-Chlor-3-aminopyridin   und m-Kresotinsäure das 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-4'-methyl-benzoylamino)-pyridin vom Schmelzpunkt   203-205  C     : aus   Isopropanol umkristallisiert). b) Die nach Beispiel 3 a erhaltene Verbindung wird nach der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise cyclisiert. Es entsteht dabei das 9-Methyl-pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepin-5(5H)-on vom Schmelzpunkt   260#261  C   (aus Isopropanol umkristallisiert). 

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   Analyse von C13H10N2O2 (226,2):
Berechnet : C   69, 01%   H 4, 46% N 12, 38%
Gefunden : C   69, 00%   H   ze   N   l2, 45%     Beispiel 4 : S-Methyl-pyrido [2, 3-b] [1, 4] benzoxazepin-6 (5H)-on.    a) Aus 2-Chlor-3-aminopyridin und   p-Kr@sotinsäure   erhält man nach der im Beispiel 1a beschriebe- nen Methode das 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-5'-methyl-benzoylamino)-pyridin vom Schmelzpunkt 163 bis 165  C (aus Isopropanol umkristallisiert). b) Die nach Beispiel 4 a erhaltene Verbindung wird nach der'im Beispiel 1 b beschriebenen Weise cyclisiert, wobei als Lösungsmittel an Stelle von Chinolin Tetraäthylenglykoldimethyläther verwendet wurde.

   Das dabei erhaltene 8-Methyl-pyrido-[2,3-b] [1,4]benzoxazepin-6(5H)-on zeigte einen Schmelz- punkt von 250 bis 251   C (aus Isopropanol umkristallisiert). 



   Analyse von C13H10N2O2 (226,2):
Berechnet : C   69, 01% H 4, 46%   N   l2, 38%  
Gefunden : C   69, 10%   H 4, 62% N   12, 40%  
Beispiel 5 : 8-tert. Butyl-pyrido[2,3-b] [1,4]-benzoxazepin-6(5H)-on. a) Aus 2-Chlor-3-aminopyridin und 2-Hydroxy-5-tert. butyl-benzoesäure erhält man nach der Methode des Beispiels 1 a) das   2-Chlor-3- (2'-hydroxy-5-tert. butyl-benzoylamino)-pyridin   vom Schmelzpunkt   154#156  C   (aus Benzin umkristallisiert). b) Die nach Beispiel 5 a erhaltene Verbindung wird nach der in Beispiel 1 b beschriebenen Weise cyclisiert. Das dabei erhaltene Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 197 bis 199   C (aus Isopropanol umkristallisiert). 



   Analyse von C16H16N2O2 (268,3):
Berechnet : C   71, 62% H 6, 01%   N   10, 45%  
Gefunden : C   71, 30%   H   5, 85%   N   10, 46%  
Beispiel6 :9-Methoxy-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin-6(5H)-on. a) Aus 2-Chlor-3-aminopyridin und 2-Hydroxy-4-methoxy-benzoesäure und nach der im Beispiel 1 a beschriebenen Weise erhält man das 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-4'-methoxy-benzoylamino)-pyridin vom Schmelzpunkt 193,5  C (aus Acetonitril). b) Die nach Beispiel 6 a erhaltene Verbindung wird mit Kaliumäthylat nach der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise cyclisiert. Die dabei erhaltene Substanz zeigt einen Schmelzpunkt von 313  C (aus Dimethylformamid umkristallisiert). 



   Analyse von C13H10N2O3 (242,2):
Berechnet : C   64, 40%   H   4, l6%   N   11, 56%  
Gefunden : C   64, 30%   H   4, 42%   N 11,70% 
 EMI3.1 
 Wasser), trennt die Phase, erwärmt die wässerig-alkalische Phase mit Aktivkohle, filtriert und leitet in das Filtrat Kohlensäuregas ein. Es fallen 86, 2 g 2-Chlor-3-(2'-hydroxy-5'-chlor-benzoylamino)-pyridin aus, die nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei   238#240  C   schmelzen. 
 EMI3.2 
 
Aus 2-Chlor-3-aminopyridin und 5-Acetylsalicylsäute erhält man nach der Methode des Beispiels 1   des 8-Acetyl-pyrido- [2, 3-b] [l, 4] benzoxazepin-6 (5H)-on vom   Schmelzpunkt 305  C (aus Tetralin umkristallisiert). 



   Analyse von C14H10N2O3 (254,2):
Berechnet : C   66, 13%   H   3, 97%   N   11, 02%  
Gefunden : C   66, 25%   H   4, 11%   N 10, 88% 
 EMI3.3 
   : 8-Acetamino-pyrido [2, 3-b] [l, 4] benzoxazepin-6 (5H)-on.Dimethylformamid).   b) Die nach Beispiel 9 a erhaltene Verbindung wird nach der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise cyclisiert. Schmelzpunkt 311-312, 5  C (aus wässerigem Dimethylformamid). 



   Analyse von   C14HnN303 (269, 3) :  
Berechnet : C 62,45% H   4, l2%   N 15,61%
Gefunden : C 62,30% H   4, 33%   N   l5, 6l %  
Beispiel10 :8-Amino-pyrido[2,3-b][1,4]benzoxazepin-6(5H)-on. 



   1 g 8-Acetamino-pyrido[2,3-b] [1,4]benzoxazepin-6(5H)-on (hergestellt nach Beispiel 9) werden in   ?   ml 10%iger Salzsäure gelöst und 45 min bei 80   C gerührt. Nach dem Abkühlen wird filtriert, das 

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Filtrat wird mit NaOH auf den pH-Wert 8 eingestellt. Die hiebei ausgefallene Aminoverbindung wird abgetrennt und aus wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert. 



   F. =   285-287  C.   



   Analyse von C12H9N3O2 (227,2):
Berechnet : C   63, 43%   H   3, 99%   N   18, 49%  
Gefunden : C   63, 30% H 4, 17%   N   18, 50%  
Beispiel   11 : 9-Amino-pyrido [2, 3-b] [l, 4] benzoxazepin-6 (5H)-on.   



     46, 0   g (0, 3 Mol) 4-Aminosalicylsäure und 39, 0 g (0, 3 Mol) 2-Chlor-3-aminopyridin werden mit 300 mI absolutem Dioxan verrührt und mit 15, 0 g (0, 11 Mol) Phosphortrichlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren 1 h bei 100  C gehalten. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene   2-Chlor-3- (2'-hy-   droxy-4'-amino-benzoylamino)-pyridin abgetrennt, in verdünnter NaOH gelöst und mit COg-Gas wieder ausgefällt. Diese Substanz wird dann nach der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise cyclisiert.   F.-328   C   unter Zersetzung (aus wässerigem Pyridin).

Claims

Analyse von C12H9N3O2 (227,2): Berechnet : C 63, 43% H 3, 99% N 18, 49% Gefunden : C 63, 65% H 3, 98% N 18, 72% PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido[2,3-b] [1,4]-benzoxazepin-6(5H)-onen der allgemeinen Formel I : EMI4.1 in der die Reste R und R2, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy-, Amino-, Acylamino-, Acyloxy-oder Acylgruppen oder zusammen einen ankondensierten Benzolring bedeuten, nach Patentschrift Nr. 258296, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Halogen-3-aminopyridin der allgemeinen Formel II: EMI4.2 in der Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einer Salicylsäure der allgemeinen Formel III :

EMI4.3 in der die Reste Ri und R2 die eingangs erwähnten Bedeutungen haben und der Rest Rg ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, in Anwesenheit von Phosphortrihalogeniden oder Thionylhalogeniden, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel und bei Temperaturen bis zum Siedepunkt dieses Lösungsmittels, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV :

EMI4.4 in der R1, R2, R3 und Hal die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, umsetzt und dieses Zwischenprodukt durch Erhitzen auf Temperaturen oberhalb 150 C, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten hochsiedenden Lösungsmittels, unter Ring- schluss in eine Verbindung der Formel I überführt und gegebenenfalls erhaltene Acylaminoverbindungen durch Entacylierung in Verbindungen der Formel I, worin Ri und/oder R2 eine Aminogruppe bedeuten, umwandelt.