AT267493B

AT267493B - Verfahren zur Herstellung der d,1-trans-Chrysanthemumsäure und ihrer funktionellen Derivate

Info

Publication number: AT267493B
Application number: AT471965A
Authority: AT
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1964-05-26
Filing date: 1965-05-24
Publication date: 1968-12-27

Description

Verfahren zur Herstellung der dj-trans-Chrysanthemumsäure und ihrer funktionellen Derivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der d. l-trans-Chrysanthemumsäure und ihrer funktionellen Derivate der allgemeinen Formel
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in welcher Z eine Carboxyl-, eine Ester- oder die Nitrilgruppe bedeutet.

Bekanntlich ist die trans-Chrysanthemumsäure die saure Komponente natürlicher Ester vom Typ der Pyrethrine und Cinerine und synthetischer Ester vom Typ der Allethrine und bekannt ist auch, dass die Ester dieser verschiedenen Typen bemerkenswerte insektizide Eigenschaften bei grosser Wirksamkeit und geringer Toxizität gegenüber Menschen und Warmblütern aufweisen.

Die trans-Chrysanthemumsäure konnte bisher durch Hydrolyse natürlicher Pyrethrine gewonnen werden.

Ausserdem wurde sie nach einer Anzahl von Verfahren synthetisch hergestellt. Vor allem sind direkte Verfahren zu nennen, bei denen das 2, 5-Dimethyl-hexa-2, 4-dien mit einem Diazoessigester oder mit Diazoacetonitril umgesetzt und dann das resultierende Produkt hydrolysiert wird. Diese Verfahren haben denNachteil, im allgemeinen zu einem Gemisch aus cis- und trans-Chrysanthemumsäure zu führen und insbesondere im industriellen Massstab schwierig durchführbar sind, da wenig stabile Diazoverbindungen gehandhabt werden müssen (progrès dans la chimie des substancesorganiques naturelles, Bd. 19 [1961], S. 133).

In neuerer Zeit wurden verschiedene indirekte Verfahren beschrieben. Zwei davon bestehen darin, dass in mehreren Stufen das Pyrocin, eine Lactonverbindung hergestellt wird, entweder aus IsobutylidenAceton und Bromessigester oder aus Laevulinsäure und Methylallylalkohol, und dass dann der Lactonring geöffnet und die Cyclisierung zum trans-Chrysanthemumsäureester durchgeführt wird (franz. Patentschrift Nr. 1. 269. 127 und Comptes Rendus Acad. Sc. B. 256 [1963], S. 436). Ein drittes indirektes Verfahren geht von der Kharasch-Reaktion aus: B-Alkyloxy-isovaleraldehydwirdmitIsopropylidencyanessigsäure- äthylester kondensiert. Das aus dieser Reaktion resultierende Produkt wird in trans-Chrysanthemumsäure (fünfstufig) übergeführt (Bull. Soc. Chim. 1963,448).

Diese drei letzten Verfahren weisen den Nach-

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den früheren Verfahren zahlreiche Vorteile aufweist. Dieses direkte, flott verlaufende und wirtschaftlich durchführbare Verfahren verwendet leicht herstellbare Ausgangsstoffe von ungefährlicher Handhabung und führt selektiv zur trans-Chrysanthemumsäure.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktionelles Derivat der Seneciosäure der allgemeinen Formel
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in der Z'die Nitrilgruppe CN oder eine Estergruppe COOR mit einer niedrigen Alkylgruppe für R, wie der Methyl-, Äthyl-oder tert.-Butylgruppe, bedeutet, in Gegenwart eines basischen Stoffes, vor-
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Halogene oder Nitrogruppen substituierte, aus einem oder mehreren aromatischen Ringen bestehende Arylgruppe bedeutet, umsetzt und das erhaltene Sulfon der allgemeinen Formel
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in der Ar und Z'die vorher angeführte Bedeutung beibehalten, in Gegenwart eines basischen Stoffes, vorzugsweise eines Alkali-tert.-alkanolates, in wasserfreiem Medium cyclisiert, worauf man gewünschtenfalls einen erhaltenen Chrysanthemumsäureester bzw.

das erhaltene Nitril hydrolysiert.

Nach einem Merkmal der Erfindung kann zwecks leichterer Reinigung das Sulfon mit Estergruppe nach seiner Gewinnung zu der entsprechenden Säure verseift, diese hierauf abgetrennt, gereinigt und im Hinblick auf die abschliessende, zu einem trans-Chrysanthemumsäureester führende Cyclisierung verestert werden.

Erfindungsgemäss können Addition und Cyclisierung im gleichen Medium durchgeführt werden. Die Erfindung ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse von d, l-trans-Chrysanthemumsäureestern mittels einer Alkalibase, wie Natronlauge oder Kalilauge, in wässerig-alkoholischem Medium vornimmt.

Was für das erfindungsgemässe Verfahren wesentlich ist und dieses Verfahren von allen andern bekannten Verfahren unterscheidet, ist, dass die Sulfongruppe dank ihres stark elektronenaffinen Verhaltens nacheinander zwei Aufgaben erfüllt.

In der Verbindung der allgemeinen Formel (III) aktiviert sie zuerst die Methylengruppe int (. -Stel- lung und ermöglicht dadurch ihre Addition an die Doppelbindung der Verbindung der allgemeinen Formel (II). Diese Addition ist umso bemerkenswerter, als sie trotz ungünstiger Elektronen- und sterischer Verhältnisse der gem-Dimethylgruppe stattfindet.

Schliesslich begünstigt die gleiche Sulfongruppe bei der Zwischenverbindung der allgemeinen For- mel (IV) oder bei dem sich in basischem Medium daraus ergebenden Anion die intramolekulare Cyclisierung, da sie imstande ist, sich in Form des Sulfinanions Ar-soz6 abzuspalten. Dazu ist zu bemerken,

dass unter diesen Bedingungen die Cyclisierung stereoselektiv zur gesuchten trans-Verbindung der allge- meinen Formel (I) führt.

Es versteht sich, dass diese theoretischen Überlegungen in keiner Weise den Umfang der Erfindung beschränken.

Die Aryl- (3-methyl-2-butenyl)-sulfone der allgemeinen Formel (III), die für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe dienen, sind in der Literatur nicht beschrieben. Nach einem eigenen, nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlag wird zu deren Herstellung so ver- fahren, dass man ein Arylsulfonylhalogenid der allgemeinen Formel ArSO-Hal, in der Ar die ange- führte Bedeutung besitzt und Hal ein Halogen wie Chlor bedeutet, in die entsprechende Arylsulfinsäure überführt, die man in Form ihres Alkalisalzes mit einem 3-Methyl-2-butenylhalogenid, wie-bromid oder-chlorid, umsetzt und das gesuchte entsprechende Aryl- (3-methyl-2-butenyl)-sulfon III erhält, wobei die Arylgruppe die vorher angeführte Bedeutung besitzt.

Die Seneciosäureester (II mit Z'= COOR) können durch Oxydation des Mesityloxyds zu Senecio- säure und Veresterung nach bekannten Verfahren erhalten werden.

Das Senecionitril (II mit Z'= CN) kann aus dem Cyanhydrin des Isobutyraldehyds oder durch Kondensation von Aceton mit Cyanessigsäure hergestellt werden.

Als basischer Stoff, in dessen Gegenwart die Addition des Sulfons III an Senecionitril (II mit Z CN) oder an einen Seneciosäureester (II mit Zt - COOR) durchgeführt wird, wird vorteilhafterweise ein Alkalialkoholat wie Natrium-oder Kalium-tert.-butylat in wasserfreiem Medium in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, einem Äther, einem niederen Dialkylamid oder einem niederen Dialkylsulfoxyd verwendet. Nach einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man äquimolekulare Mengen der Verbindungen der Formeln (II) und (III) und arbeitet bei einer Temperatur nahe bei 00C in Tetrahydrofuran in Gegenwart wenigstens eines Äquivalentes Ka- lium-tert.-butylat.

Man hat beobachtet, dass die Dauer der Reaktion und die Menge des basischen Stoffes die Art der erhaltenen Reaktionsprodukte beeinflussen können. Beispielsweise hat sich gezeigt, dass man, falls Ar = C6Hs und Z'= COOC Hg ist, bei Verwendung von zwei Äquivalenten Kalium-tert.-butylat und bei einer Reaktionsdauer von etwa 20 bis 40 h direkt den trans-Chrysanthemumsäureäthylester isolieren kann. Die beiden Umsetzungen, nämlich Addition und Cyclisation, finden demnach aufeinanderfolgend statt, ohne dass es erforderlich ist, die Zwischenverbindung der Formel (IV) abzutrennen oder zu reinigen.

Diese Verbindung der Formel (IV) kann jedoch gewünschtenfalls abgetrennt und gereinigt werden, wobei man beispielsweise die Reaktionszeit vermindert und einen geringeren Überschuss des basischen Stoffes anwendet. Es kann dann, wie bereits erwähnt, bei Vorliegen eines Sulfons mit Estergruppen (IV mit Z t = COOR) vorteilhaft sein, nicht diese Verbindung, sondern die entsprechende Säure abzutrennen, zu welchem Zweck man das Reaktionsgemisch verseift, ein Sulfon mit einer Säuregruppe der allgemeinen Formel
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in der Ar die angegebene Bedeutung besitzt, erhält, das man reinigt und vorteilhafterweise mit einer Diazomethan verestert. In diesem Falle erhält man ein Sulfon mit einer Methylestergruppe (IV mit Z'= COOCH,), das man zu trans-Chrysanthemumsäuremethylester cyclisiert.

Wie sich aus vorstehendem ergibt, wird die Cyclisierung unter ähnlichen Bedingungen wie die Additionsreaktion und ebenfalls in basischem, wasserfreiem Medium durchgeführt.

Als basischen Stoff verwendet man vorteilhafterweise ein Alkalialkoholat, wie Natrium-tert.-amylat oder Kalium-tert.-butylat. Man kann auch andere basische Stoffe, wie Natriumamid oder Natriumhydrid, verwenden. Die Wahl des Lösungsmittels hängt von der Base und den Reaktionsteilnehmern ab.

Man kann einen aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, einen Äther, insbesondere Tetrahydrofuran, ein substituiertes Amid, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder Dimethylsulfoxyd verwenden.

Nach einer Ausführungsform wird die Cyclisierung, beispielsweise von einer Verbindung der Formel (IV) mit Z I = COOCH3 und Ar = CIg, mitHilfe von Natrium-tert.-amylat in Benzol bei Raumtemperatur durchgeführt.

Herstellung der Ausgangsstoffe :
1. Herstellung des Phenyl-(3-methyl-2-butenyl)-sulfons (III mit Ar = CgHg)
Stufe A : Benzolsulfonsäure :
Man suspendiert 100 g Zinkpulver in 500 ml Äther, setzt 5 ml Wasser zu, rührt energisch und führt einige Milliliter Benzolsulfonylchlorid ein.

Man erwärmt zum Rückfluss, um die Reaktion in Gang zu setzen, stellt hierauf das Erwärmen ein und setzt 100 g Benzolsulfonylchlorid im Verlaufe von etwa 1/2 h zu, wobei man den Rückfluss des Äthers aufrecht hält.

Nach Beendigung des Zusatzes erwärmt man das Reaktionsgemisch noch etwa 1 h zum Rückfluss, kühlt dann und filtriert. Man wäscht den gesammelten Niederschlag mit Wasser, nimmt dann mit einer Lösung von 100 g Natriumcarbonat in 500 ml Wasser auf und erwärmt das Gemisch unter energischem Rühren 45 min lang auf etwa 85 bis 900C.

Man kühlt, filtriert das Unlösliche ab und konzentriert das wässerige Filtrat auf etwa 400 ml. Nach Kühlen säuert man durch Zugabe von verdünnter Salzsäure an.

Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Gewichtskonstanz und erhält dabei 73 g Benzolsulfinsäure.

Stufe B : Phenyl-(3-methyl-2-butenyl)-sulfon:
Man führt unter Rühren bei Raumtemperatur 34 g Benzolsulfinsäure in 80 ml einer 2, 9 n Lösung von Natriummethylat in Methylalkohol ein, setzt hierauf, einige Minuten später und sehr langsam, 35 g 3-Methyl-2-butenylbromid zu und setzt das Rühren 10 min lang nach dieser Zugabe fort.

Man entfernt schliesslich den Methylalkohol, wobei man das Anfangsvolumen durch Zusatz von Wasser wieder herstellt, und extrahiert dann mit Methylenchlorid.

Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet, entfernt das Lösungsmittel durch Destillation und kristallisiert den Rückstand in Petroläther (Petroläther : Kp = 60 bis 800C), wobei man 1/2 h lang kühlt.
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Diese Verbindung ist in Wasser unlöslich und in den meisten üblichen organischen Lösungsmitteln löslich.

Analyse : C S0 = 210, 28 berechnet :C%62,84H%6,71S%15,22 gefunden :62,96,714,9
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

2. Herstellung des p-Tolyl-3-(3-methyl-2-butenyl)-sulfons (III mit Ar = CH-C) :
Die Herstellung dieses Sulfons wird unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt, sowohl was die Gewinnung der p-Tolylsulfinsäure als auch was die Umsetzung des Natriumsalzes dieser Säure mit dem 3-Methyl-2-butenylbromid betrifft.

So erhält man ausgehend von 20 g p-Tolylsulfinsäure (hergestellt durch Reduktion des p-Toluolsulfonylchlorids mit Zink) und 19, 1 g 3-Methyl-2-butenylbromid 20, 5 g p-Tolyl- (3-methyl-2-butenyl)- - sulfon, Fp. 82 bis 84 C.

Analyse : C HgSO = 224, 32 berechnet : C % 64,24 H % 7,19 S % 14,29 gefunden : 64, 4 7, 2 14, 0
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.

Beispiel l : Herstellung der d, 1-trans-Chrysanthemumsäure:
Stufe A : Herstellung der 3,3,6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten-1-säure, (V mit Ar = C6H5):
Einer auf OOC gekühlten Lösung von 6, 9 gKalium-tert. -butylat in 100 ml Tetrahydrofuran setzt man 12, 85 g Phenyl-(3-methyl-2-butenyl)-sulfon zu. Nach einige Minuten dauerndem Rühren bei OOC fügt man 8, 8 ml, d. i. l Äquivalent, Seneciosäureäthylester zu und lässt das Reaktionsgemisch 15 h lang bei 0 C stehen.

Hierauf setzt man unter Kühlen 2 n-Salzsäure zu und extrahiert dann mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.

Man trocknet, entfernt das Lösungsmittel und erhält als Rückstand ein Öl.

Dieser Rückstand wird mit 60 ml Methylalkohol, 6 ml Wasser und 4 ml Natronlauge versetzt. Man erwärmt das Gemisch 1 1/2 h lang zum Rückfluss,. entfernt schliesslich den Methylalkohol unter Vakuum, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äther.

Die wässerige Phase wird mit 2 n-Salzsäure angesäuert und dann mit Methylenchlorid extrahiert.

Diese vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und zur Trockene verdampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropyläther kristallisiert.

Man erhält dabei 3,3, 6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten-1-säure (V mit Ar = C), Fp. = 1080C.

Analyse : C OS = 310, 4 berechnet :C%61,90H%7,14S%10,33 gefunden : 61, 8 7, 1 9, 9
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Die 3, 3, 6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten-1-säure kann auch in Form ihres p-Bromphenacylesters, den man auf folgende Weise herstellt, charakterisiert werden :
Man neutralisiert 0,321 g 3,3,6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten-1-säure mit n-Natronlauge, fügt hierauf eine Lösung von 0, 5 g p-Bromphenacylbromid in 10 ml Äthylalkohol zu und erwärmt das Reaktionsgemisch 3 h lang zum Rückfluss.

Man entfernt schliesslich den Äthylalkohol unter Vakuum, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser und entfernt das Lösungsmittel. Man erhält ein
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:berechnet : C % 56,8 H % 5,36 Br % 15,75 gefunden : 56, 6 5. 5 15, 6
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe B : Herstellung des Methylesters der 3,3,6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten-1-säure (IV mit Z'= COOCHg, Ar = CgH ;) :
Man löst 0, 7 g 3, 3, 6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten-l-säure in 10 ml Methylenchlorid, kühlt auf 50C und fügt eine Lösung von Diazomethan in Methylenchlorid bis zum Auftreten einer bleibenden Gelbfärbung zu.

Man lässt das Reaktionsgemisch 10 min lang bei 00C stehen und zerstört dann das überschüssige Diazomethan durch Zugabe von Aluminiumoxyd.

Man entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand in Petroläther (Petroläther : Kp = 60 bis 800C).

Man saugt ab und erhält 0. 646 g Methylester der 3, 3, 6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten- -1-säure (IV mit Z'= COOCHg, Ar = CI-L), Fp. = 570C.

Diese Verbindung bildet farblose Kristalle, die in Wasser und verdünnten, wässerigen Säuren unlöslich und in der Mehrzahl der gebräuchlichen organischen Lösungsmittel löslich sind.

Analyse : C HS = 324, 43 berechnet : C % 62,93 H % 7,46 S % 9,88 gefunden : 63, 1 7, 3 9, 9
Diese Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.

Stufe C : Herstellung des d,1-trans-Chrysanthemumsäuremethylesters (1 mit Z = COOCH3):
Man führt 0, 868 g Methylester der 3,3,6-Trimethyl-4-phenylsulfonyl-5-hepten-1-säure in 5 ml wasserfreies Benzol ein, fügt 2, 9 ml einer 1, 86 n Natrium-tert.-amylatlösung zu und rührt 16 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre.

Man giesst hierauf in gekühlte 2 n-Salzsäure, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit einer Natriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet und vertreibt das Lösungsmittel.

Man erhält ein Öl, das man unter Vakuum destilliert und gewinnt dabei den d. l-trans-Chrysan- themumsäuremethylester (I mit Z = COOCH3).

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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI7.2 in welcher Z eine Carboxyl-, eine Ester- oder die Nitrilgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein funktionelles Derivat der Seneciosäure der allgemeinen Formel EMI7.3 in der Z'die Nitrilgruppe CN oder eine Estergruppe COOR mit einer niedrigen Alkylgruppe für R, wie der Methyl-, Äthyl-oder tert.-Butylgruppe, bedeutet, in Gegenwart eines basischen Stoffes, vorzugsweise eines Alkali-tert.-alkanolates, in wasserfreiem Medium mit einem Aryl- (3-methyl-2-bu- tenyl)-sulfon der allgemeinen Formel EMI7.4 in der Ar eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen, Alkyloxygruppen, Halogenmethylgruppen, Halogene oder Nitrogruppen substituierte, aus einem oder mehreren aromatischen Ringen bestehende Arylgruppe bedeutet,

umsetzt und das erhaltene Sulfon der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 tenfalls einen erhaltenen Chrysanthemumsäureester bzw. das erhaltene Nitril hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dasszwecksleichtererReinigung das Sulfon mit Estergruppe nach seiner Gewinnung zu der entsprechenden Säure verseift, diese hierauf abgetrennt, gereinigt und im Hinblick auf die abschliessende, zu einem trans-Chrysanthemumsäureester führende Cyclisierung verestert wird.

3. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass die Addition und die Cyclisierung im gleichen Medium durchgeführt werden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzecihnet, dass man die Hydrolyse von d. l-trans-Chrysanthemumsäureestem mittels einer Alkalibase, wie Natronlauge oder Kalilauge, in wässerig-alkoholischem Medium vornimmt.