AT269146B

AT269146B - Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f][1,4]oxazepinen und Salzen davon

Info

Publication number: AT269146B
Application number: AT1160566A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-12-16
Filing date: 1966-12-16
Publication date: 1969-03-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-ll-oxo-10, 11-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4]oxazepinen und Salzen davon
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 10-Aminoalkyl-ll-oxo- 10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen der allgemeinen Formel :

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in denen Am eine Aminogruppe der allgemeinen Formel
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darstellt, worin jede der Gruppen Rs und R6 ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Rest darstellt, wobei nur eine von den Gruppen Rg und R6 Wasserstoff sein kann, oder beide zusammengenommen einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen bivalenten aliphatischen Rest bedeuten, A einen die Gruppe Am
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alkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, Nitro-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Trifluormethylgruppen enthalten können, und Salzen bzw. Antipoden von Verbindungen mit asymmetrischen Kohlenstoffatom davon.

Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo [b, f] [1, 4]oxazepinrings verbindender Alkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B. 1, 2-Äthylen-, l-Methyl-l, 2-äthylen-, 2-Methyl- 1, 2-äthylen-, 1, 3-Propylen-, 2-Methyl-1, 3-propylen-, 1, 3- oder 1, 4-Butylengruppen, sowie 1, 5-Pentylenoder 1, 6-Hexylengruppen.

Die Aminogruppe eines Amino-substituiertenAlkylrestes stellt eine mono-oder disubstituierte Aminogruppe dar. Substituenten der Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphati- sche, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten enthalten können. Solche Gruppen sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z. B. Allyl- oder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B. Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppen ; Cycloalkyl-niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B.

Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyc1ohexyläthyl- oder Cydoheptyl- methylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z. B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl- oder 2-Phenyl- äthylreste. Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, [sopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamin-, Dimethylamin-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino0, Morpholino- oder 4-Niederalkyl-piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor- oder Bromatome enthalten.

In disubstituierten Aminogruppen können die beiden Substituenten zusammengenommen werden und einen bivalenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Äthyl-piperidino-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkyleniminogruppe mit

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amorpholinogruppe bildet.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten in den Benzoringen des tricyclischen 10, 11-Di-
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weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederalkyl-, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl- oder veresterte Hydroxygruppen, z. B. Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten. Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B. Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen, sowie gegebenenfalls substituierte, z. B. mono- oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetylcholin-, Anti-Serotonin- und Anti-Histamin-Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften, in erster Linie antidepressive Effekte, die an Hand von Tierversuchen, z. B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden können, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3, 4-Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxy- dasehemmer behandelten Mäusen.

Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen wie auch als Antihistaminika verwendet werden. Antidepressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0, 05 g bis etwa 0, 2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von andern, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der allgemeinen Formeln I a und I b :
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und
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worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Phi und Ph2 für eine gegebenenfalls wie oben angegebenen substituierte 1, 2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen Ri, R Rg und R, Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere für eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, Am' für eine Diniederalkylaminogruppe, Alkyleniminogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-NiederaIkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht, A'einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am'durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt, und jede der Gruppen Rl, R2,

R3 und R4 die oben erwähnte Bedeutung
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Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der allgemeinen Formel III : Am"--A"O
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in welcher Ra, Rb, Ri, R Rg und R4 die oben erwähnte Bedeutung haben, wobei R1, R2, R3 und R4 in erster Linie für Wasserstoffatome stehen.

Am" für eine Diniederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht und A"einen Niederalkylemrest bedeutet, der Am" vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1, 4-Oxazepinringes trennt. Verbindungen dieser Art sind solche der allgemeinen Formeln Il1 a und III b :
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und
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beschreiben, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z. B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carboxygruppe z. B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspalten.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in freier
Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwend- bare Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig-, Oxal-, Propion-, Pivalin-,
Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Hydroxymalein-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-,
Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Äthan-l, 2-di- sulfon-, 2- Hydroxyäthan-sulfon-, p- Toluolsulfon- oder Naphthalinsulfonsäure, Andere Säureadditions- salze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ;

besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organischen Nitroverbindungen, z. B. mit Pikrin-, Pikrolon- oder Flaviansäure, mit kom- plexen Metallsäure, z. B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolybdänsäure, Chlorplatinsäure oder Reinecke- säure, oder mit Perchlorsäure.

Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionen- austauscher in die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium- oder Silber- salz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbin- dungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaustauschern in Säureadditionssalze umgewandelt. Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer
Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Racemate von erhaltenen Verbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatom können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, in die optischen
Antipoden gespalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen die Ausgangs- stoffe in Form ihrer Salze vorliegen.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten
Methoden herstellen. So kann man sie z. B. erhalten, indem man z. B. ein N- (AminoaIkyl) -o-Xob-anilin mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer o-Xo3-Benzoesäure, wie einem Ester oder einem
Halogenid, besonders Chlorid davon, worin eine der Gruppen X03 und Xob eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen mit dieser zusammen eine Äther-Gruppierung bildenden Rest darstellt, wobei Xob vorzugsweise die Hydroxygruppe ist, während Xob den zur Ätherbildung geeigneten Rest in erster Linie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, besonders eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, z. B.

Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe, d. h. ein Halogen-, insbesondere Chloratom, darstellt, umsetzt und ein erhaltenes N- (Aminoalkyl)-N- (o-Xoa-benzoyl)-o-X -anillin oder ein Salz, wie Alkalimetallsalz, z. B. Natriumsalz davon, z. B. bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig oder vorteilhaft, in Gegenwart eines geeigneten Kondensations-und/oder Lösungsmittels, wie z. B. von Dimethylformamid ringschliesst. lO-AminoaIkyl-ll-oxo-lO, ll-dihydro-dibenzo[b, f] [l, 4]oxazepine können z. B. auch durch Behandeln eines ll-Oxo-lO, ll-dihydro-dibenzo[b, f] [l, 4]oxazepins oder eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes davon mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkanols, worin die Aminogruppe durch mindestens
2 Kohlenstoffatome von der Hydroxygruppe getrennt ist, hergestellt werden.

Die obigen Reaktionen können vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats oder-hydrogen- carbonats, z. B. Natriumcarbonat oder-hydrogencarbonat, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sich zu enteraler, z. B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen ; diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial. Die Präparate können in fester Form, z. B. als Kapseln, Tabletten, Dragées oder Suppositorien, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen oder Suspensionen, vorliegen. Geeignete Trägerstoffe sind z. B. Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Zucker, wie Milchzucker, Glukose oder Succrose, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Stearylalkohol, Talk, Gummi, Tragacanth, Wasser, Propylenglykol oder Polyalkylenglykole.

Die Menge oder Art der Trägerstoffe kann sehr unterschiedlich sein und hängt z. B. von den Eigenschaften oder der Grösse der Präparate sowie von der Herstellungsmethode ab. Wenn notwendig, können die Präparate auch andere Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten und ihre Herstellung geschieht nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Herstellen eines Gemisches, eines Granulates oder einer Lösung.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel l : Eine Lösung von 1 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-di- benzo[b, f] [l, 4]oxazepin-hydrochlorid in 5 ml konz. Schwefelsäure wird auf 0'abgekühlt und mit 2 ml rauchender Salpetersäure behandelt. Nach 1'2stündigem Stehen bei 0 wird das Reaktionsgemisch mit Eis behandelt und mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit Äther extrahiert und die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Der gummiartige Niederschlag kristallisiert beim Verreiben mit Äthanol und wird aus Äthanol umkristallisiert.

Das so erhaltene IO- (3-Dimethylamino-propyl) -2, 7-dinitro-ll-oxo-lO, 1l-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxa- zepin-hydrochlorid der Formel
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schmilzt als Hemihydrat bei 205 (mit Zersetzen).

Durch Zugabe von Pikrinsäure zu einer wässerigen Lösung des Hydrochloridsalzes erhält man das 10- (3- Dimethyl-amino-propyl) -2, 7 -dinitro-ll-oxo-lO, ll-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin-pikrat, das nach Umkristallieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol bei 158-160 (mit Zersetzen) schmilzt.

Das oben verwendet : Ausgangsmat rial wird wie folgt erhalten :
Ein Gemisch einer Lösung von 5, 2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und einer Lösung von 3, 3 g o-Aminophenol in 50 ml Äther wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 6, 6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 50 ml trockenem Äther, welche über eine Periode l h zugegeben wird, versetzt. Das Gemisch wird während mehreren Stunden gerührt und das kristalline Amid abfiltriert. Die Atherschicht des Filtrates wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält so eine zusätzliche Menge des N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilins, welches aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird und bei 189-1920 schmilzt.

Eine Lösung von 4, 5 g N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2-hydroxy-anilin in 150 ml Wasser, welche 0, 8 g Natriumhydroxyd enthalten, wird unter Rühren auf einem Dampfbad während 16 h erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-Nitro-ll-oxo-lO, 1l-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin, welches bei 258-2600 schmilzt.

Ein Gemisch von 3g2-Nitro-ll-oxo-lO, 1l-dihydrodibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin und 4, 7 g 3-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid in 18 ml Wasser, welches 1, 8 g Natriumhydroxyd enthält, und 30 ml Aceton wird unter Rückfluss während 5 h erhitzt. Der Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Unter Kühlen scheidet sich ein Öl ab, welches mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung, enthaltend das 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin, wird mit Wasser gewaschen und dann mit konz. Salzsäure geschüttelt, wobei sich das Hydrochloridsalz des erwünschten Produktes abscheidet.

Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird mit Äther und Salzsäure gewaschen und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Das
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(3- Dimethylamino-propyl) -2-nitro-ll-oxo-lO, 11-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin-hy-zepin bei 0 mit rauchender Salpetersäure in Gegenwart von konz. Schwefelsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird als kristallines Pikrat charakterisiert und seine Identität mit Hilfe des Mischschmelzpunktes und des Infrarot-Absorptionsspektrums festgestellt.

Das Ausgangsmaterial für diese Verfahrensvariante wird durch Behandeln von ll-0xo-10, ll-dihydro- : iibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, gefolgt von Erhitzen in Gegenwart von 3-Dimethylamino-propyl-chlorid, erhalten ; das erhaltene 10- (3-Dimethylamino-propyl)-ll-oxo- 10, 1 l-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin wird als kristallines Maleat charakterisiert, welches bei 124-126 schmilzt.

Beispiel 2 : Eine Lösung von 3, 2 g 2-Acetylamino-10-(3-dimethylamino-propyl)-11-oxo-10,11-
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f] [1, 4]oxazepinmen und in ihr Hydrojodid übergeführt ; das so erhaltene 1-Acetylamino-10-(3-dimethylamino-propyl)-3-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b, f] [1,4]oxazepin-hydrojodid der Formel

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Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2, 6 g Broncyan in 15 ml trockenem Äther wird tropfenweise über 15 min und unter Rühren zu einer Lösung von 5, 6 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4]oxazepin in 25 ml trockenem Äther gegeben.

Das Gemisch wird während 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser versetzt ; das feste Material wird abfiltriert, es stellt das kristalline 10-(3-N-Cyan-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b, f] [1,4]oxazepin dar. Die Ätherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so eine weitere Menge der erwünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform undn-Hexan bei 135-136 schmilzt.

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 2 g 10- (3-N-Cyan-N-methyl-amino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-di- hydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin und 25 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 min bei 140 (Ölbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 1600 erhöht und während fast 3 h gehalten.

Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3-n. Salzsäure behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässerige Phase wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und das abgeschiedene Öl mit Methylenchlorid extrahiert ; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasser- stoffsäuregas gesättigt, Das Hydrochlorid des 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-di- benzo [b, f] [l, 4] oxazepim wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Äthanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217 .

Beispiel 7 : Ein Gemisch von 1, 4 g 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)-2-nitro-ll-oxo- 10,11-dihydro-dibenzo[b, f] [1,4]oxazepin und 12 ml einer 48%igen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wird mit 100 ml Äther verdünnt, abgekühlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.

Das erwünschte 10-(3-Methylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b, f] [1,4]oxazepinhydrochlorid scheidet als kristalliner Niederschlag aus und wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3, 4 g 10-(3-Dimethylamino-propyl)-2-nitro-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b, f] [1, 4]oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird über eine Periode von 10 min und unter Rühren mit einer Lösung von 4, 3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird

während 6 h unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird es mit 50 ml Äther und 25 ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt.

Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand, welcher das 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methyl-amino- propyl)-2-nitro-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin darstellt, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 10-AminoaIkyl-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxa- zepinen der allgemeinen Formel
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in denen Am eine Aminogruppe der allgemeinen Formel
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enthaltenden Alkylenrest bedeutet und jede der Gruppen Ph, und Ph, einen 1, 2-Phenylenrest darstellt, wobei mindestens einer eine Nitrogruppe aufweist und die gegebenenfalls als weitere Substituenten
Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, Nitro-, gegebenenfalls substituierte Amino- oder Trifluormethylgruppen enthalten können, oder deren Salzen, sowie die Antipoden von Verbindungen mit asymmetrischem Kohlenstoffatom, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, gegebenenfalls Nitrogruppen-freies 10-Aminoalkyl-ll-oxo-10, ll-dihydro-dibenzo [b,

f] [1, 4] oxazepin oder ein Salz davon mit konz. Salpetersäure behandelt, und, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung eine Aminoalkylgruppe in einen andern Aminoalkylrest überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in db freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man rauchende Salpetersäure als Nitriermittel verwendet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitdermittel in Gegenwart von konz. Schwefelsäure verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung bei niederer Temperatur durchgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine monosubstituierte Aminogruppe in eine disubstituierte Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, überführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass in einer erhaltenen Verbindung ein Substituent, wie eine Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe, in einer disubstituierten Aminogruppe durch Wasserstoff ersetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent oxydativ, z. B. durch Behandeln mit Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, Gold-III-chlorid oder Quecksilber-II-acetat, wenn notwendig, gefolgt von hydrolytischer Abspaltung einer Acylgruppe aus einer gebildeten Acylaminogruppe, entfernt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure entfernt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Überführen der erhaltenen Verbindung in das N-oxyd und Behandeln von diesem mit einem geeigneten Oxydationsmittel, insbesondere mit einem Reagens, welches trivalentes Eisen enthält, entfernt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Substituent durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung mit einem Halogencyan, insbesondere Bromcyan, einem Halogenameisensäureester, einem Kohlensäuredihalogenid oder einer geeigneten Carbonsäure, einem Anhydrid oder einem Halogenid davon, und hydrolytischer Abspaltung der eingeführten Cyangruppe, einer funktionell abgewandelten Carboxylgruppe oder einer Acylgruppe entfernt wird. <Desc/Clms Page number 9>

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI9.1 worin Am und A die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, Ph, eine 1, 2-Phenylengruppe darstellt, die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthalten kann, und jede der Gruppen R3 und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, als Ausgangsstoffe verwendet.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI9.2 worin Am und A die im Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, Ph, eine 1, 2-Phenylgruppe darstellt, die gegebenenfalls als weitere Substituenten Niederalkyl-, verätherte oder veresterte Hydroxy-, Acyl-, gegebenenfalls substituierte Amino-, Nitro- oder Trifluormethylgruppen enthalten kann, und jede der Gruppen R1 und R ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, als Ausgangsstoffe verwendet.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI9.3 EMI9.4 der Gruppen Rj, R , Rg und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalkoxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro- oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet, als Ausgangsstoffe verwendet.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel : EMI9.5 worin R, Rs, Rg und Ru die im Anspruch 13 gegebene Bedeutung haben, Am"eine Niederalkylaminogruppe, eine Diniederalkylaminogruppe, eine A1kyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe bedeutet und A" eine Niederalkylengruppe darstellt, welche Am" vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, als Ausgangsstoffe verwendet.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel gemäss Anspruch 14 als Ausgangsstoffe verwendet, worin jede der Gruppen R1, Ra, Ra und R4 für Wasserstoff steht, Am" die im Anspruch 14 gegebene Bedeutung hat und A"ein Niederalkylenradikal darstellt, welches Am" vom Ringstickstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 10- (3-Di- methylamino-propyl)-11-oxo-10,11-dihydro-dibenzo[b,f] [1,4]oxazepin als Ausgangsstoff verwendet.