CH481936A

CH481936A - Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10-Amino-alkyl-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo(b,f)(1,4)oxazepinen

Info

Publication number: CH481936A
Application number: CH1730566A
Authority: CH
Inventors: Kuppuswamy Dr Nagarajan
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1966-12-05
Filing date: 1966-12-05
Publication date: 1969-11-30
Also published as: CH482707A

Description

Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10zAmino-alkyl 11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls weitersubstituierten 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinen, in denen die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoringe durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

Ein die Aminogruppe mit dem Ringstickstoffatom des Dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepinrings verbindender Alkylenrest ist insbesondere eine Niederalkylengruppe mit höchstens 7, vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatomen ; geeignete Niederalkylenreste dieser Art sind z. B.

1,2-Athylen-, 1-Methyl-1, 2-äthylen-, 2-Methyl1, 2-äthylen-, 1,3-Propylen-, 2-Methyl-1, 3-propylen-, 1, 3- oder 1,4-Butylengruppen, sowie 1,5-Pentylenoder 1,6-Hexylengruppen.

Die Aminogruppe eines Amino-substituierten Alkylrestes kann unsubstituiert sein, ist aber in erster Linie substituiert und stellt daher insbesondere eine tertiäre oder eine sekundäre Aminogruppe dar. Substituenten einer substituierten Aminogruppe sind aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder araliphatische Reste, welche weitere Substituenten entahlten können. Solche Gruppen sind in erster Linie Alkyl-, besonders Niederalkylgruppen, z. B. Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-oder n-Heptylgruppen, sowie Alkenyl-, besonders Niederalkenylgruppen, z. B. Allyl-oder Methallylgruppen, aber auch Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B.

Cyclopentyl-, Cyclohexyl-oder Cycloheptylgruppen ; Cycloalkyl-niederalkylgruppen, vorzugsweise mit 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoffatomen, z. B.

Cyclopentylmethyl-, Cyclohexylmethyl-, Cyclohexyläthyl-oder Cycloheptylmethylgruppen, Phenylreste oder Phenyl-niederalkylreste, z. B. Benzyl-, 1-Phenyläthyl- oder2-Phenyläthylreste.

Diese Gruppen können zusätzlich Substituenten, wie Niederalkyl-, Hydroxy-, verätherte Hydroxy-, wie Nie deralkoxy-, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, oder veresterte Hydroxygruppen, wie Halogenatome, z. B.

Methyl-, Athyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy-, Butyloxy-, Methylamino-, Dimethylamino-, Diäthylamino-, Allylamino-, Piperidino-, Morpholino-oder 4-Niederalkyl piperazinogruppen, oder Fluor-, Chlor-oder Bromatome enthalten.

In tertiären Aminogruppen können die beiden Substituenten zusammengenommen werden und einen bivalenten Rest darstellen, welcher zusammen mit dem Stickstoffatom eine Alkyleniminogruppe mit 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringgliedern, z. B. eine Pyrrolidino-, Piperidino-, 2-Methylpiperidino-, 3-Athyl-piperidino-, Hexahydroazepino-oder Octahydroazocinogruppe, eine Azaalkyleniminogruppe mit 6-8, vorzugsweise 6 Ringgliedern und insbesondere einem substituierten Azastickstoffatom, z.

B. eine 4-Methyl-piperazino-, 4--HydroxyäthyI-piperazino-, 4-Phenyl-piperazino-, 4-Carbäthoxy-piperazino-, 4-Methyl-N, N- (3-aza-1, 6-hexylen)imino-oder 5-Methyl-N, N- (4-aza-1, 7-heptylen)iminogruppe, eine Oxa-oder Thiaalkyleniminogruppe mit vorzugsweise 6 Ringgliedern, z. B. eine Morpholino-oder Thiamorpholinogruppe bildet.

Zudem kann einer der Substituenten einer substituierten Aminogruppe einen bivalenten Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen vorzugsweise 2-5 Kohlenstoffatome enthaltenen Alkylenrest bedeuten, der mit einem Kohlenstoffatom des die Aminogruppe tragenden Alkylrestes verbunden ist. Solche Gruppen sind z. B. 1-Methyl-oder 1-Athyl-3-pyrrolidino-,-3-piperi- dino-oder-4-piperidinogruppen, welche direkt oder über einen Alkylenrest, wie eine Methylen-oder 1,2-Athylengruppe, mit dem Ringstickstoffatom des 10,11-Dihydro-dibenzo [b, f] [1,4] oxazepins verbunden sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten in den Benzoringen des tricyclischen 10,11-Dihydrodibenzo [b, f] [1,4] oxazepin-Ringsystems vorzugsweise eine, aber auch zwei oder mehrere Nitrogruppen, die irgendeine Stellung, vorzugsweise die 2und/oder 7-Stellung, aber auch die 3-Stellung einnehmen können. Ausser Nitro enthalten die aromatischen Ringe gegebenenfalls einen, zwei oder mehrere weitere, gleiche oder verschiedene Substituenten, wie Niederal- kyl-, verätherte Hydroxy-, z. B. Niederalkoxy-, Trifluormethyl-oder veresterte Hydroxygruppen, z. B.

Halogenatome, wie die oben erwähnten Substituenten.

Sie können aber auch Acyl-, wie Niederalkanoyl-, z. B.

Acetyl-, Propionyl-oder Butyrylgruppen, sowie gege benenfalls substituierte, z. B. mono-oder disubstituierte Aminogruppen, enthalten, wobei Substituenten von Aminogruppen in erster Linie aliphatische Gruppen, wie Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppen, sein können.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demnach 10,1 l-Dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine der Formel I
EMI2.1
worin Am eine Aminogruppe, A einen die Gruppe Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennenden Alkylenrest, und mindestens eine der 1,2-Phenylengruppen Phi und Ph2 durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können entsprechend verwendet werden. So zeigen sie ausser Anti-Acetylcholin-, Anti-Serotonin-und Anti Histamin-Wirkungen sowie antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften, in erster Linie antidepressive Effekte, die anhand von Tierversuchen, z. B. an Mäusen und Affen, nachgewiesen werden kön- nen, sowie andere psychopharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie z. B. eine reversible Wirkung auf die durch Reserpin hervorgerufene Hypothermie und Ptosis und/oder potenzieren die Wirkung von 3,4 Dihydroxyphenylalanin in mit einem Monoaminoxydasehemmer behandelten Mäusen.

Die Verbindungen können deshalb in erster Linie als antidepressive Mittel zur Behandlung von Depressionszuständen wie auch als Antihistaminika verwendet-werden. Antidepressive Wirkungen können bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 g bis etwa 0,2 g dieser Verbindungen erzielt werden. Ferner können sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von anderen, pharmazeutisch verwendbaren Verbindungen verwendet werden.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formeln la und Ib
EMI2.2
worin Am und A die oben gegebene Bedeutung haben, jeder der Reste Phi und Ph2 für eine gegebenenfalls wie oben angegebene substituierte 1,2-Phenylengruppe steht und jede der Gruppen Rt, Rg, Rg und R4 Wasserstoff, eine Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Trifluorme- thyl-, Nitro-oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der Formel II
EMI2.3
worin eine der Gruppen Ra und Rb für eine Nitrogruppe und die andere für eine Nitrogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, Am'für eine tertiäre Aminogruppe, besonders eine Di-niederalkyl-aminogruppe, Alkyleniminogruppe, in welcher Alkylen 4-6 Kettenkohlenstoffatome enthält, eine Piperazino-, wie eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe, aber auch für eine sekundäre Aminogruppe, besonders eine Niederalkylaminogruppe steht, A'einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am'durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Ringstickstoffatom des 1,4-Oxyzepinringes trennt, und jede der Gruppen Rt, R2, R,

und R4 die oben er wähnte Bedeutung hat. Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIa und IIb
EMI3.1
worin Am', A', Ri, R, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.

Die Erfindung betrifft im besonderen Verbindungen der Formel III
EMI3.2
in R2, Rs und R4 die oben er wähnte Bedeutung haben, wobei Ri, R2, Rg und R4 in erster Linie für Wasserstoffatome stehen, Am"für eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholinogruppe, aber auch für eine Niederalkylaminogruppe steht und A"einen Niederalkylenrest bedeutet, der Am"vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2, insbesondere durch 2-3 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom des 1,4-Oxyzepinringes trennt.

Verbindungen dieser Art sind solche der Formeln IIIa und IIIb
EMI3.3
worin Am", A", Rt, R2, R3 und R4 die oben gegebene Bedeutung haben.

Insbesondere ausgeprägte antidepressive Wirkungen haben das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das 10- (3-Methylamino-propyl)-2-nitro- l l-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin ; diese Verbindungen zeigen bei oral oder parenteral verabreichten Tagesdosen von etwa 0,05 g bis etwa 0,2 g hervorragende antidepressive Wirkungen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden hergestellt, indem man ein entsprechendes 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, welches in den Bezoringen nicht oder weniger substituiert ist, mit einem zur Einführung einer Nitrogruppe in einem Benzoring geeigneten Nitriermittel umsetzt.

Die Überführung eines 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins in ein benzo-Nitroderivat wird in an sich bekannter Weise mit Hilfe eines Nitriermittels, z. B. durch Behandeln von konzentrierter, z. B. rauchender Salpeter-, vorzugsweise in Gegenwart von konzentrierter Schwe felsäure, vorzugsweise bei niederer Temperatur durchgeführt.

Das obige Verfahren kann in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, bei Zimmertemperatur, unter Kühlen oder Erhitzen, unter atmosphärischem oder erhöhtem Druck, und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases durchgeführt werden.

Das Uberführen eines Aminoalkyl-Substituenten in einer erhaltenen Verbindung in eine andere Aminoalkylgruppe wird in an sich bekannter Weise vorgenommen. So kann man z. B. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, insbesondere einem entsprechenden Halogenid, Sulfat oder Sulfonat unter Bildung einer sekundären bzw. tertiären Aminogruppe, substituieren ; eine primäre Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Aldehyd oder einem Keton unter gleichzeitiger oder nachfolgender Reduktion, z. B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff oder Natriumborhydrid, bei Verwendung von Formaldehyd auch mit Ameisensäure, substituiert werden.

Ferner kann in einer substituierten, insbesondere einer tertiären Aminogruppe ein Substituent, vorzugsweise eine Alkyl-und in erster Linie eine Methylgruppe, in an sich bekannter Weise durch Wasserstoff ersetzt werden. Dies kann z. B. auf oxydativem Weg durch Behandeln mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Kaliumpermanganat, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Chromsäure, Dibenzoylperoxyd, Gold-III-chlo- rid oder Quecksilber-II-acetat, geschehen, wobei in einer eventuell gebildeten N-Acylamino-, insbesondere N-Formylaminogruppe die Acylgruppe nachträglich hydrolytisch abgespalten werden kann. Durch Behandeln mit einem Ester der Azodicarbonsäure, wie Azo dicarbonsäure-diäthylester, kann ein Substituent, wie ein Alkyl-, insbesondere ein Methylrest einer substituierten Aminogruppe, abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden.

In ähnlicher Weise kann man aus einer erhaltenen Verbindung mit einer tertiären Aminogruppe einen der Substituenten, z. B. eine Alkyl-, insbesondere eine Methylgruppe der Aminogruppe, durch Bilden des N-Oxyds, z. B. mit Wasserstoffsuperoxyd, Ozon oder Persäuren, wie Peressig-, Perbenzoe-, Monoperphthal-oder p-Toluol-persulfonsäure, und Behandeln des N-Oxyds z. B. mit einem geeigneten, z. B. dreiwertiges Eisen enthaltenden, Oxydationsmittel oder mit Essigsäureanhydrid abspalten.

Ferner kann man durch Behandeln einer erhaltenen Verbindung, enthaltend einen tert.-Aminoalkyl-Substituenten, worin die disubstituierte Aminogruppe vorzugsweise einen Alkyl-, insbesondere einen Methylrest, als Substituenten enthält, mit einem Halogencyan, insbesondere Bromeyan, mit einem Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureäthyl-, tert.-butyl-oder-benzylester, mit einem Kohlensäuredihalogenid, z. B. Phosgen, oder mit einer geeigneten Carbonsäure oder einem Anhydrid oder einem Halogenid, z. B. Chlorid davon, einen Substituenten, insbesondere einen Alkyl-, in erster Linie einen Methylrest, der Aminogruppe durch eine Cyangruppe, eine funktionell abgewandelte, wie eine veresterte Carboxylgruppe, z. B. eine Carbäthoxy-, Carbotert.-butoxy-oder Carbobenzoxygruppe, bzw. eine Acylgruppe ersetzen.

Aus einem erhaltenen Zwischenprodukt lässt sich eine so eingeführte Gruppe, wie oben beschrieben, z. B. durch Behandeln mit einem sauren Reagens, eine Cyangruppe z. B. mittels Salzsäure oder Polyphosphorsäure, eine veresterte Carb oxygruppe z. B. mittels Bromwasserstoffsäure in Essigsäure, abspalten.

Je nach den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, z. B. solche mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie Essig, Oxal-, Propion-, Pivalin-, Glykol-, Milch-, Malon-, Bernstein-, Malin-, Hydro xymalein-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Benzoe-, Salicyl-, 2-Acetoxybenzoe-, Nicotin-, Isonicotin-, Ascorbin-, Methansulfon-, Athansulfon-, Athan-1, 2-disulfon-, 2 Hydroxyiithan-sulfon-,

p-Toluolsulfon-oder Naphtha linsulfonsäure. Andere Säureadditionssalze können als Zwischenprodukte oder zur Identifikation dienen ; besonders geeignet zur Charakterisierung sind solche mit organisclien Nitroverbindungen, z. B. mit Pikrin-, Pikrolon-oder Flaviansäure, mit komplexen Metallsäuren, z. B. Phosphorwolframsäure, Phosphormolyb dänsäure, Chlorplatinsäure oder Reineckesäure, oder mit Perchlorsäure.

Erhaltene Salze können z. B. durch Behandeln mit einer Base oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in die freie Verbindung, oder durch Behandeln mit einem Metall-, z. B. Barium-oder Silbersalz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, in welchem eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in andere Salze übergeführt werden. Freie Verbindungen werden z. B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren oder Ionenaus- tauschern in Säureadditionssalze umgewandelt.

Infolge der engen Beziehungen der neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter freien Verbindungen oder Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindun- gen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich be kannter Weise, Racemate z. B. durch Uberführen in Gemische von diastereoisomeren Salzen mit geeigneten optisch aktiven Säuren und Trennen des Gemisches auf Grund von Löslichkeitsunterschieden, in die einzelnen Isomeren gespalten werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh- rungsformen des Verfahrens, nach denen man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen rohen Gemisches einsetzt.

Für die erfindungsgemässen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben. erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.

Die im erfindungsgemessen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. herstellen. So kann man lOAminoalkyl-ll-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepine, welche als Ausgangsstoffe im obigen Nitrierverfahren verwendet werden, erhalten, wenn man ein N- (Aminoalkyl)-N-(a-X-o-XOa-benzyl)o-XOb-anilin, worin die Aminogruppe vom Anilin-Stickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist und eine der Gruppen X,,-und X"b eine Hydroxygruppe bedeutet und die andere einen. mit dieser zusammen eine Ather-Gruppierung bildenden Rest darstellt, oder ein funktionelles Phenolderivat davon ringschliesst.

Die Gruppe Xob ist vorzugsweise die Hydroxygruppe, während Xoa den zur Atherbildung geeigneten Rest, in erster Linie eine reaktionsfähige veresterte Hydroxyl- gruppe, besonders eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, veresterte Hydroxylgruppe, d. h. eir. Halogen-, insbesondere Chloratom, darstellt. Die phenolische Hydroxylgruppe ist vorzugsweise, d. h. funktionell, insbesondere zu einem Salz abgewandelt ; das Ausgangsmaterial kann in der Form eines funktionellen Derivates, insbesondere eines Metallsalzes, wie eines Alkalimetall-, z. B. Natriumsalzes, verwendet werden.

Der Ringschluss wird vorzugsweise bei erhöh- ter Temperatur, wenn notwendig, oder vorteilhaft, in Gegenwart eines geeigneten Kondensations-und/oder Lösungsmittels, wie z. B. von Dimethylformamid, vorgenommen. Ferner können sie nach dem in der USA Patentschrift Nr. 3 423 402 beschriebenen Verfahren erhalten werden, wobei man Reaktionsteilnehmer verwendet, welche keine oder nicht die gewünschten Nitrogruppen enthalten.

Die obigen Reaktionen können vorteilhafterweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebildenden Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonats oder-hydrogencarbonats, z. B. Natriumcarbonat oder-hydrogencarbonat, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kön- nen z. B. in Form von pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden, welche sich zu enteraler, z. B. oraler, oder parenteraler Verabreichung eignen ; diese enthalten die neuen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial.

In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 1 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid in 5 ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0 abge- kühlt und mit 2 ml rauchender Salpetersäure behandelt. Nach ll/, stündigem Stehen bei 0 wird das Reak tionsgemisch mit Eis behandelt und mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Die freigesetzte Base wird mit iSkther extrahiert und die Ätherlösung gewaschen, getrocknet und mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt. Der gummiartige Niederschlag kristallisiert beim Verreiben mit Athanol und wird aus Athanol umkristallisiert.

Das so erhaltene 10- (3-Dimethyl-ainino-propyl)-2, 7dinitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid der Formel
EMI5.1
schmilzt als Hemihydrat bei 205 (mit Zersetzen).

Durch Zugabe von Pikrinsäure zu einer wässrigen Lösung des Hydrochloridsalzes erhält man das 1. 0- (3-Dimethyl-amino-propyl)- 2,7-dinitroul l-oxo-10, 1 l-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-pikrat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Methanol bei 158-160 (mit Zersetzen) schmilzt.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Ein Gemisch einer Lösung von 5,2 g Natriumbicarbonat in 50 ml Wasser und einer Lösung von 3,3 g o-Aminophenol in 50 ml Ather wird mit Eiswasser gekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 6,6 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 50 ml trocKe- nem Äther, welche über eine Periode einer Stunde zugegeben wird, versetzt. Das Gemisch wird während mehreren Stunden gerührt und das kristalline Amid abfiltriert. Die Ätherschicht des Filtrates wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Man erhält so eine zusätzliche Menge des N- (2-Chlor-5-nitro- benzoyl)-2-hydroxy-anilins, welches aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird und bei 189-192 schmilzt.

Eine Lösung von 4,5 g N- (2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-2- hydroxy-anailin in 150 ml Wasser, welche 0,8 g Natriumhydroxyd enthalten, wird unter Rühren auf einem Dampfbad wäh- rend 16 Stunden erhitzt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Aceton und Methanol umkristallisiert.

Man erhält so das 2-Nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, welches bei 258-260 schmilzt.

Ein Gemisch von 3 g 2-Nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 4,7 g 3-Dimethylamino-propyl chlorid-hydrochlorid in 18 ml Wasser, welches 1,8 g Natriumhydroxyd enthält, und 30 ml Aceton wird unter Rückfluss während 5 Stunden erhitzt. Der Aceton wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Unter Kühlen scheidet sich ein 01 ab, welches mit Ather extrahiert wird.

Die Ätherlösung, enthaltend das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, wird mit Wasser gewaschen und dann mit konzentrier- ter Salzsäure geschüttelt, wobei sich das Hydrochloridsalz des erwünschten Produktes abscheidet. Das Gemisch wird filtriert und der Rückstand wird mit Ather und Salzsäure gewaschen und aus absolutem Athanol umkristallisiert. Das erwünschte 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid schmilzt bei 223-226 .

Das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2,7-dinitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin wird ebenfalls erhalten, wenn man das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin bei 0 mit rauchender Salpetersäure in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das erhaltene Produkt wird als kristallines Pikrat charakterisiert und seine Identität mit Hilfe des Mischschmelzpunktes und des Infrarot-Absorptionsspektrums festgestellt.

Das Ausgangsmaterial für diese Verfahrensvariante wird durch Behandeln von 11-Oxo-10, li-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin mit Natriumhydrid in Dimethylformamid, gefolgt von Erhitzen in Gegenwart von 3-Dimethylamino-propylchlorid, erhalten ; das erhaltene 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin wird als kristallines Maleat charakterisiert, welches bei 124-126 schmilzt.

Beispiel 2
Eine Lösung von 3,2 g 2-Acetylamino-10- (3-dimethyl amino-propyl)-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 10 ml konzentrierter Salpetersäure wird während einer Stunde bei 0 stehen gelassen und dann mit Eis, gefolgt von Ammoniumhydroxyd, behandelt. Die freie Base wird in Ather aufgenommen und in ihre Hydrojodid übergeführt ; das so erhaltene 2-Acetylamino-10- (3-dimethylamino- propyl)-3-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1. 4] oxazepin-hydrojodid der Formel
EMI6.1
schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol, Athanol und Ather bei 156-159 .

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 11,3 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid in 250 ml Methanol wird während 1t/2 Stunden in Gegenwart von 0,3 g eines Platinoxydkatalysators in Wasserstoff von etwa 4,3 Atmospharen Druck und bei 29 geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Athanol umkristallisiert ; das 2-Amino-10- (3-dimethylamino-propyl)- 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid schmilzt bei 222-224 .

Die aus 3,5 g des Salzes freigesetzte Base wird mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 3 ml Triäthylamin behandelt und während 2 Tagen bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von Wasser wird der aber- schuss an Essigsäureanhydrid mit Natriumhydrogencarbonat zersetzt und das erhaltene 2-Acetylamino-10- (3-dimethylamino- propyl)-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin mit Ather extrahiert und als farbloses, dickflüssiges Öl ohne Weiterreinigung verwendet.

In gleicher Weise können bei Auswahl der geeigneten Ausgangsstoffe folgende Verbindungen hergestellt werden : 10- (3-Dimethylamino-propyl) 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus absolutem Athanol bei 223-226 schmilzt ; 2-Nitro-11-oxo-10- (2-piperidino-äthyl)- 10, 1 1-dihydro-dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 235-238 schmilzt ; 10- (2-Dimethylamino-äthyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 250-252 schmilzt ;

10- (2-Diäthylamino-äthyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 181-184 schmilzt ; 10- (2-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 239-241 schmilzt ; 8-Chlor-10- (3-dimethylamino-propyl) 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren-aus einem Gemisch von Methanol und Ather als Hemihydrat bei 198-199 schmilzt ;

10- (3-Dimethylamino-propyl)- 8-methyl-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von absolutem Athanol und Ather bei 125-127 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2,8-dinitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin ; sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei
152-154 und schmilzt bei 195 (mit Zersetzen) ; 8-Acetyl-10- (3-dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, sein Hydrochlorid als Hydrat verliert Wasser bei 120-125 und schmilzt bei 205-207 (mit Zersetzen) ;

10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-6,8,9-trichlor-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1635 cm-1 und keine NH-Bande aufweist ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)-
3-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach zweimaligem Umkristallisie- ren aus einem Gemisch von Athanol und Ather und dann aus Athanol bei 246=249 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 7-methoxy-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum eine charakteristische Bande bei 1640 cm-1 und keine NH-Bande aufweist ;

10- (3-Dimethylamino-propyl)- 11-oxo-2, 7,9-trinitro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das bei 170-172 schmilzt, wobei es bei 150 zu zersetzen beginnt ; 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol und Äther bei 215-217 schmilzt ; 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 7-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Athanol, Essigsäureäthylester und Ather bei 198-200 schmilzt ;

10- (2-Morpholino-äthyl)-2nitro 11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Hydrochlorid bei 254-256 schmilzt ; 10- [2- (4-Methyl-l-piperazinyl)- äthyl]-2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, dessen Dihydrochlorid bei 265-268 schmilzt ; und 10- (2-Thiamorpholino-äthyl)2-nitroW11-oxo¯10 dihydrow dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, das im Infrarotspektrum u. a. charakteristische Banden bei 1630-1650 cm-1 und bei 1600 cm-t aufweist.

Beispiel 3
Eine Lösung von 2,56 g 10- (3-DimethylaminoWpropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 5 ml absolutem Athanol wird auf einem Wasserbad in Gegenwart von 1,86 g Oxalsäure-dihydrat erwärmt.

Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand mit einer kleinen Menge Athanol und Ather gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässri- gem Methanol erhält man das Oxalat des 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, F. 212-214 (mit Zersetzen).

Beispiel 4
Eine Lösung von 2,56 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 5 ml absolutem Athanol wird in Gegenwart von 1,7 g Maleinsäure auf dem Wasserbad erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert ; der Filterrück- stand wird aus einem Gemisch von Methanol und Ather umkristallisiert und man erhält so das 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxolO, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-maleat, F. 166-168 .

Beispiel 5
Eine Suspension von 3 g 10- (3-N-Cyan-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydxo- dibenzo (b, f] [1, 4] oxazepin in 75 ml einer etwa 4-n. Salzsäure wird während 4 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Ather geschüttelt und die einzelnen Phasen getrennt ; die wässrige Lösung wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt, enthaltend das 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin, wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt.

Das Hydrochloridsalz wird durch Sättigen der konzentrierten Methylenchloridlösung mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas erhalten ; der Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Athanol und Ather kristallisiert, wobei man das 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10,11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid der Formel
EMI7.1
erhält, welches bei 215-217 schmilzt.

Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 2,6 g Bromcyan in 15 ml trockenem Ather wird tropfenweise über 15 Minuten und unter Rühren zu einer Lösung von 5,6 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 25 ml trockenem Ather gegeben. Das Gemisch wird während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit 25 ml Wasser vorsetzt, das feste Material wird abfiltriert, es stellt das kristalline i 0- (3-N-Cyan-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin dar. Die Atherlösung des Filtrats wird abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.

Man erhält so eine weitere Menge der erwünschten Verbindung, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan bei 135-136 schmilzt.

Beispiel 6
Ein Gemisch von 2 g 10- (3-N-Cyan-N-methyl-amino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 25 g Polyphosphorsäure wird unter Rühren während 30 Minuten bei 140 (bIbadtemperatur) erhitzt ; die Temperatur wird dann auf 160 erhöht und wäh- rend fast 3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit eiskaltem Wasser verdünnt und mit 25 ml 3-n. Salzsäure behandelt und das Gemisch mit Methylenchlorid geschüttelt. Die saure wässrige Phase wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und das abgeschiedene 01 mit Methylenchlorid extrahiert ; die organische Lösung wird mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.

Das Hydrochlorid des 10- (3-Methylamino-propyl)2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepins wird abfiltriert, mit einer kleinen Menge eines Gemisches von absolutem Athanol und Äther gewaschen und dann aus einem Gemisch von Athanol und Ather umkristallisiert. F. 215-217 .

Beispiel 7
Ein Gemisch von 1,4 g 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11 dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin und 12 ml einer 48"/oigen Lösung von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure wird während 3 Tagen unter gelegentlichem Rühren und unter Ausschluss von Feuchtigkeit bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Es wird mit 100 ml Ather verdünnt, abgekuhlt und die Flüssigkeit abdekantiert. Der zähe feste Rückstand wird mit 100 ml Wasser geschüttelt und filtriert ; das Filtrat wird mit flüssigem Ammoniak basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann mit trockenem Chlorwasserstoffsäuregas gesättigt.

Das erwünschte 10- (3-Methylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin-hydrochlorid scheidet als kristalliner Niederschlag aus und wird aus einem Gemisch von Athanol und Äther umkristallisiert, F. 215-217^.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Eine Lösung von 3,4 g 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin in 20 ml trockenem Xylol wird über eine Periode von 10 Minuten und unter Rühren mit einer Lösung von 4,3 g Chlorameisensäureäthylester in 5 ml trockenem Xylol versetzt. Das Gemisch wird während 6 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht ; nach Abkühlen wird es mit 50ml Äther und 25ml verdünnter Salzsäure geschüttelt und die Phasen getrennt.

Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der ölige Rückstand, welcher das 10- (3-N-Carbäthoxy-N-methyl-aminopropyl)- 2-nitro-11-oxo-10, 11-dihydro dibenzo [b, f] [1, 4] oxazepin darstellt, wird ohne weitere Reinigung verwendet.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von gegebenenfalls wei tersubstituierten 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydrodibenzo [b, f] [1, 41oxazepinen, worin die Aminogruppe vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, und worin mindestens einer der Benzoringe durch eine Nitrogruppe substituiert ist, oder Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes 10-Aminoalkyl-11-oxo-10, 11-dihydro- dibenzo [b, f] [1,4] oxazepin welches in den Benzoringen nicht oder weniger nitriert ist, mit einem zur Einführung einer Nitrogruppe in einen Benzoring geeigneten Nitriermittel umsetzt.

UNTERANSPRt} CHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man rauchende Salpetersäure als Nitriermittel verwendet.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Nitriermittel in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Nitrierung bei niederer Temperatur ausgeführt wird.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhaltlichen rohen Gemisches einsetzt.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I EMI8.1 oder Salze davon herstellt, worin Am eine Aminogruppe darstellt, A für eine Alkylengruppe steht, wel- che Am vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome trennt, und mindestens eine der zwei Gruppen Ph, und Ph2, welche je eine 1,2-Phenylgruppe darstellen, durch eine Nitrogruppe substituiert ist.

7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI8.2 oder Salze davon herstellt, worin eine der Gruppen Ra und Rb eine Nitrogruppe und die andere ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe bedeuten, Am'für eine tertiäre oder sekundäre Aminogruppe steht, A'ein Niederalkylenradiakl bedeutet, welches Am'vom Ringstickstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoff- atome trennt, und jede der Gruppen Rj, Rg, Rg und R4 ein Wasserstoffatom, eine Niederalkyl-, eine Niederalk- oxy-, eine Trifluormethyl-, eine Nitro-oder eine Aminogruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

8. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, gemäss Unteranspruch 7 oder Salze davon herstellt, worin R, Rb, A', RI, R2, Rs und R4 die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben und Am'für eine Niederalkyl aminogruppe, eine Di-niederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine Piperazinogruppe, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe, eine Morpholinogruppe oder eine Thiamorpholinogruppe steht.

9. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III EMI9.1 oder Salze davon herstellt, worin A', Ra, Rb, Rl, R2, Ra und R4 die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben, Am"eine Niederalkylaminogruppe, eine Di-mederalkylaminogruppe, eine Alkyleniminogruppe mit 4-6 Kettenkohlenstoffatomen im Alkylenrest, eine 4-Niederalkyl-piperazinogruppe oder eine Morpholingruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IIIa EMI9.2 oder Salze davon herstellt, worin A', Rt, R2, Rg und R4 die im Unteranspruch 7 angegebene Bedeutung haben und Am"die im Unteranspruch 9 gegebene Bedeutung hat.

11. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IIIb EMI9.3 oder Salze davon herstellt, worin A', Rt, R2, R"und R4 die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben und Am"die im Unteranspruch 9 gegebene Bedeutung hat.

12. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, IIIa und IIIb gemäss den Unteransprüchen 9,10 bzw. 11 oder Salze davon herstellt, worin Ra und Rb die im Unteranspruch 7 gegebene Bedeutung haben, jede der Gruppen Ri, RS, Rs und R4 für Wasserstoff steht, Am"die im Unteranspruch 9 gegebene Bedeutung hat und A'ein Niederalkylenradikal darstellt, welches Am"vom Ringstickstoffatom durch 2-3 Kohlenstoffatome trennt.

13. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man 10- (3-Dimethylamino-propyl)- 2,7-dinitro-11-oxo-10, ll, dihydro- dibenzo [b, f] [l, 4] oxazepin oder Salze davon herstellt.