AT270623B

AT270623B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-5-halogensalicylsäuren

Info

Publication number: AT270623B
Application number: AT95967A
Authority: AT
Original assignee: Ile De France
Priority date: 1966-02-01
Filing date: 1967-02-01
Publication date: 1969-05-12

Description


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  Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Amino-5-halogensalicylsäuren   
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4-Amino-5-halogensalicylsäuren   der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hal Halogen bedeuten, mit der Massgabe, dass Hal nicht J sein kann, falls R Wasserstoff bedeutet, und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali- oder Erdalkalisalz eines   3-Amino-4-halogenphenols   der allgemeinen Formel 
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 worin R und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit Kohlendioxid bei erhöhter Temperatur unter Druck und in Gegenwart von wasserfreiem Alkalicarbonat zur Reaktion bringt und aus dem entstandenen Salicylat die Säure freimacht. 



   Beispiele für die Acylgruppe R sind : Acetyl, Chloracetyl, Methoxyacetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl oder Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Toluyl, Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Naphthoyl oder Anisoyl oder Nicotinoyl oder Furoyl. Als Halogen kommt insbesondere Chlor oder Brom in Frage. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird durchgeführt, indem man das Alkali- oder Erdalkalisalz des   3-Amino-4-halogenphenols   (II) mit Kohlendioxid zur Reaktion bringt, worauf sich eine Behandlung mit Säure anschliesst. Bevorzugte Beispiele für Alkalisalze des   3-Amino-4-halogenphenols   sind das Natriumoder Kaliumsalz und für Erdalkalisalze das Magnesium- oder Kalziumsalz. Ein derartiges Phenolat kann erhalten werden, indem man das   3-Amino-4-halogenphenol   (II) mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall, einem Alkalimetallhydroxid, einem Erdalkalimetallhydroxid, einem Alkalimetallcarbonat, einem Alkalimetallhydrid oder einem Erdalkalimetallhydrid zur Reaktion bringt.

   Wenn ein Alkalimetallhydroxid 
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 vorteilhaft, das Reaktionsprodukt erst nach dem Abdestillieren des entstandenen Wassers dem Verfahren gemäss der Erfindung zu unterwerfen. In anderen Fällen kann das hergestellte Phenolat dem erfindunggemässen Verfahren ohne eine vorherige Abtrennung unterworfen werden. Die Reaktion mit Kohlendioxid kann ohne jedes Lösungsmittel erfolgen, es kann jedoch auch ein inertes Lösungsmittel wie Alkohol (z. B. 



  Methanol, Äthanol), Benzol, Toluol oder Xylol verwendet werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei Erhitzen unter Druck durchgeführt. Die anschliessende Säurebehandlung kann durchgeführt werden unter Verwendung einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Essigsäure. Bei der Behandlung kann die Acylaminogruppe zu einer Aminogruppe hydrolysiert werden, je nach der Art der Acylgruppe und den Reaktionsbedingungen. Die von einer Hydrolyse begleitete Behandlung fällt selbstverständlich in den Rahmen der Erfindung. 



   Die genannte   4-Amino-5-halogensalicylsäure   (I) ist neu und in vorteilhafter Weise verwendbar als Zwischenprodukt zur Herstellung von basischen Alkoxybenzamiden wie   N- (ss-Dialkylaminoalkyl) -2-alkoxy-   

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 4-amino-5-halogenbenzamid mit ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere analgetischer, spasmolytischer, sedativer, narkotischer und antiemetischer Wirksamkeit. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert :
Beispiel 1: 3-Amino-4-chlorphenol (2,8 g) und wasserfreies Kaliumcarbonat (1, 4 g) werden in einem Mörser gut gemischt. Das entstehende Gemisch wird zu granuliertem wasserfreiem Kaliumcarbonat (1, 4 g) und Bimssteinstücken zugegeben und in einen Autoklaven eingebracht. Nachdem man Kohlendioxid mit einem Druck von 30 at bei   25 0 C   in den Autoklaven eingeleitet hat, wird die Reaktion bei 152 bis 158   C unter einem Druck von 40 at 5 h lang durchgeführt. Die Reaktionsmischung wird mit Wassr extrahiert, der Extrakt wird mit 10%iger Salzsäure angesäuert und dann mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat schwach alkalisch gemacht, wobei 4-Amino-5-chlorsalicylsäure ausfällt.

   Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrierung gesammelt und aus einer kleinen Menge von Aceton rekristallisiert, wobei sich reine Kristalle   (2, 45 g)   mit einem F. von 187, 5 bis 188,5  C ergeben. Ausbeute   : 65, 5%.   



   Analyse   C, H6NOsCl :   
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 44,81% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 22% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 46% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 90% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 44, <SEP> 88% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 45% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 25% <SEP> Cl <SEP> 18, <SEP> 81% <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 2 : 3-Acetamido-4-chlorphenol (1, 85 g) und wasserfreies Natriumcarbonat (5 g) werden in einem Mörser gut gemischt. Das entstehende Gemisch wird zu wasserfreiem Kaliumcarbonat   (4   g) und Bims-   steinstücken   zugegeben und in einen Autoklaven eingebracht.

   Nachdem man in den Autoklaven, dessen Innentemperatur   250 C beträgt, Kohlendioxid   unter einem Druck von 30 at eingeleitet hat, wird die Reaktion 20 min lang bei einer Innentemperatur von   1800 C und   einem Druck von 42 at und dann 5 h lang bei einer Innentemperatur von 155   C durchgeführt. Wenn die Reaktion abgeschlossen ist, wird das Reaktionsgemisch mit Wasser extrahiert und der Extrakt wird mit 10%iger Salzsäure neutralisiert. Die dabei ausgefällte Substanz wird durch Filtrieren gesammelt und mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat eluiert. Nach dem Abtrennen der unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren wird das Filtrat mit Salzsäure neutralisiert.

   Die abgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrierung gesammelt und aus wässerigem Methanol rekristallisiert, wobei sich   4-Acetamido-5-chlorsalicylsäure   (1, 0 g) mit einem Schmelzpunkt bei   242  C   (Zers. ) ergibt. Ausbeute : 43%. 



   Analyse   CgHgNOCl :   
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 47, <SEP> 07% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 51% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 10% <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 44% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 46, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> Cl <SEP> 15, <SEP> 25% <SEP> 
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-5-halogensalicylsäuren der allgemeinen Formel EMI2.3 worin R Wasserstoff oder eine Acylgruppe und Hal Halogen darstellen, mit der Massgabe, dass Hal nicht J sein kann, falls R Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkali- oder Erdalkalisalz eines 3-Amino-4-halogenphenols der allgemeinen Formel EMI2.4 worin R und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit Kohlendioxid bei erhöhter Temperatur unter Druck und in Gegenwart von wasserfreiem Alkalicarbonat zur Reaktion bringt und aus dem entstandenen Salicylat die Säure freimacht.