CH353009A - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des nor-Tropins und nor-y-Tropins - Google Patents

Description

      Verfahren    zur Herstellung von Derivaten des     nor-Tropins    und     nor-y-Tropins       Es ist bekannt,     d'ass        N-substituierte    Derivate des       nor-Tropinons    in Analogie zur Synthese von     Robin-          son-Schöpf    aus     Acetondicarbonsäure,        Succindi-          aldehyd    und primären Aminen hergestellt werden  können     (Journal    of     the        American        Chemical        Society,

            Bd.    68, Seite 1608 [1946] und     Recueil    des     Travaux          Chimiques    des     Pays-Bas,        Bd.    73, Seite 203 [1954]).  



  Vorliegende Erfindung stützt sich auf die neue  und überraschende Erkenntnis, dass eine Substitution  der     Methylgruppe    am Stickstoffatom in     Tropin-    bzw.       #p-Tropin-Derivaten    durch den     ss-Methylmercapto-          äthylrest    zu besonders wertvollen Produkten führt.  



  Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Ver  fahren zur Herstellung von     N-(ss-Methyhnercapto-          äthyl)-nor-    und     -nor-q@-tropinestern,    dadurch gekenn  zeichnet, dass man     Acetondicarbonsäure,        Succin-          dialdehyd    und     ss-Methylmercapto-äthylamin    konden  siert, das erhaltene     Tropinon-Derivat    zum     Tropin-          Derivat    reduziert und dieses mit organischen Säuren  verestert. Die Kondensation wird vorzugsweise in  wässriger Lösung bei einem     pH-Wert    zwischen 4 und  7,5 vorgenommen.

   Das entstandene     Tropinon-Deri-          vat    wird mit einem Reduktionsmittel, z. B. mit  Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von schwe  felfesten Katalysatoren, wie     Rheniumsulfid,    oder mit       Alkali-Erdmetall-Hydriden,    wie     Lithiumaluminium-          hydrid,    behandelt.

   Das erhaltene     Tropin-        bzw.          ip-Tropin-Derivat    wird mit organischen, vorzugs  weise aromatischen, Säuren oder aromatisch substi  tuierten Fettsäuren, die     noch-z.    B. durch     Hydroxyl-          gruppen    - substituiert sein können, verestert. Die  Ester können gegebenenfalls zur Erhöhung der  Wasserlöslichkeit in     Salze,    wie Hydrochlorid, Sulfat,  Nitrat,     Äthansulfonat    usw. überführt werden.  



  Bekanntlich zeichnen sich die Ester des     Tropins     und     ip-Tropins    durch     anästhetische    Wirksamkeit aus.  In der     medizinischen    Praxis haben sich besonders    die     Benzoesäureester    als     Lokalanästhetica    bewährt.  Andere Ester, wie die der     Benzilsäure,    besitzen  ausserdem noch     parasympatholytische    Eigenschaften.

    Die Prüfung der nach vorliegender Erfindung her  gestellten neuen     Verbindungen    hat gezeigt, dass sie  gegenüber ähnlichen bekannten     Tropinestern    einen  günstigeren therapeutischen     Index    besitzen.

   Es     konnte     nachgewiesen werden, dass sowohl die     lokalanästhe-          tische    Wirksamkeit bei dem     Benzoesäureester    als  auch die     parasympatholytische    Wirksamkeit bei den       a-oxy-fettaromatischen    Estern des     Tropins    beträcht  lich erhöht wird, wenn am Stickstoffatom des     Tropins     die     Methylgruppe    durch den     ss-Methylmercapto-          äthylrest    substituiert ist.  



  Das     Hydrochlorid    des     Benzoesäure-N-(ss-methyl-          mercapto-äthyl)-nor-y)-tropinesters    wurde z. B. an  der     Kaninchen-Cornea    nach der Methode von     Eich-          holz-Slyzis    auf     lokalanästhetische    Wirksamkeit unter  sucht. Es wurde beim Vergleich mit dem     Hydro-          chlorid    des     Benzoesäure-y-tropinesters    eine zehnmal  stärkere     lokalanästhetische    Wirkung     mit    günstigerer  therapeutischer Breite festgestellt.

   Die Prüfung des       Äthansulfonats    und auch des Chlorids des     Benzyl-          säure        -N-(ss-methylmercapto-äthyl)-nor-y)-tropinesters     im Vergleich zu dem     Hydrochlorid    des     Benzylsäure-          yp-tropinesters    ergab eine zwei- bis dreimal stärkere       Antihistaminwirksamkeit.     



  <I>Beispiel</I>  Zur Lösung von 70 g     Succindialdehyd    in 1 1  Wasser     gibt    man 161g     Acetondicarbonsäure    und  80 g     Methylmercaptoäthylamin    unter Kühlung und  stellt die Lösung auf     pH    5-6     ein.    Es     beginnt    sofort  eine lebhafte     Kohlensäureentwicklung,    wobei die  Temperatur auf etwa 35  ansteigt und der     pH-Wert     sich nach der alkalischen Seite verschiebt. Durch  gelegentlichen Zusatz von etwas Essigsäure hält man      die Lösung bei     p$    6.

   Nach 40stündigem Stehen bei  Zimmertemperatur wird unter Zusatz von Tierkohle  filtriert, mit Natronlauge stark     alkalisch    gemacht und  mit     Chloroform        ausgeschüttelt.    Aus dem     Chloroform     erhält man im Vakuum einen     Abdampfrückstand     von 173g, der nach Lösen in absolutem Alkohol  mit ätherischer Salzsäure unter Eiskühlung ein Chlor  hydrat gibt, das aus     Isopropylalkohol    umkristallisiert  werden kann. Es     schmilzt    bei 189-191 , die Aus  beute beträgt 85 g an     N-(ss-Methylmercapto-äthyl)-          nortropinon.     



  Anstatt die     Abscheidung    des gesuchten Reak  tionsproduktes über das Chlorhydrat vorzunehmen,  kann man den     Abdampfrückstand    der     Chloroform-          ausschüttelung    auch direkt im Vakuum destillieren,  wobei man das     N-(ss-Methylmercapto-äthyl)-nor-          tropinon    als ölige Base erhält, die bei 175 /8 mm  siedet und durch Neutralisation mit     HCl    in das be  schriebene Chlorhydrat     überführt    werden kann.  



  Das     Pikrat    des     N-(ss-Methylmercapto-äthyl)-nor-          tropinons        schmilzt    bei 142-144 .  



  Reduktion:  a) 4,6 g     Lithium    Aluminiumhydrid werden in  300     cm3    absolutem Äther gelöst. Innerhalb 25 Mi  nuten tropft man die Lösung von 73 g der gewon  nenen Base in 125 cm-' Äther     abs.    unter Rühren zu,  kocht noch 5 Minuten unter     Rückfluss    und zersetzt  durch Zugabe von zuerst 250     cm3    Wasser und dann  von 320     cm3    20     o/oiger    Natronlauge.

   Die über  stehende -Ätherlösung wird abgetrennt, die     wässrige     Schicht     ausgeäthert    und die vereinigten Ätherauszüge       abdestilliert.    Die zurückbleibende rohe Base nimmt  man in heissem     Cyclohexan    auf und versetzt langsam  mit     Petroläther.    Nach längerem Stehen in der Kälte  lassen sich 37,2 g reines     N-(ss-Methylmercapto-          äthyl)-nor-ip-tropin    vom     Schmelzpunkt    67  absau  gen. Die Base bildet gut     kristallisierende        Salze,    z. B.

    ein Chlorhydrat, vom Schmelzpunkt 256-257  und  ein     Pikrat    vom     Schmelzpunkt        134-135 .     



  Die Lauge enthält neben weiteren Mengen an       N-(ss-Methyhnercapto-äthyl)-nor-w-tropin    auch noch       N-(ss-Methylmercapto-äthyl)-nortropin    der normalen  Reihe. Zur Isolierung und Trennung kann man die  verschiedene Löslichkeit der Chlorhydrate in Al  koholen ausnutzen. Man     destilliert    das     Cyclohexan-          Petroläthergemisch    ab, nimmt den Rückstand in     Iso-          propylalkohol    auf, neutralisiert mit ätherischer Salz  säure und     fällt    mit Äther.

   Durch     Umkristallisieren     des Niederschlags aus absolutem Alkohol und     Iso-          propylalkohol    erhält man nochmals 14,2 g des     N-(ss-          Methyhnercapto-äthyl)-nor-zp-tropinchlorhydrats    und  aus den Laugen als leichter lösliche Komponente  12,7 g     N-(B-Methylmercapto-äthyl)-nortropinchlor-          hydrat    vom     Schmelzpunkt    160 .  



  Das     Pikrat    des     N-(ss-Methylmercapto-äthyl)-nor-          tropins        schmilzt    bei 142 .  



  b) 11,7 g N -     (ss    -     Methylmercapto    -     äthyl)    -     nor-          tropinon-chlorhydrat    werden in 60     cm3    Wasser mit  1 g     Rhenium-heptasulfid    bei 100 atü und 180  mit  Wasserstoff geschüttelt. Nach 5 Stunden saugt man    vom Katalysator ab, destilliert im Vakuum zur  Trockene und kristallisiert den Rückstand aus Al  kohol-Äther um.

   Wie unter a) erhält man     N-(ss-Me-          thyhnercapto-äthyl)    -     nor    -     ,i-    , -     tropinchlorhydrat    vom  Schmelzpunkt 256-257 , das sich ebenfalls in das  beschriebene     Pikrat    vom Schmelzpunkt 136  über  führen lässt.  



       Veresterung:     a) 12,7 g     (ss-Methylmercapto-äthyl)-nor-#'@-tropin     werden mit 14,3g     Benzoylchlorid    verrieben und im  Ölbad 4 Stunden auf 170  erwärmt, wonach die       Chlorwasserstoffentwicklung    zu Ende ist. Nach dem  Abkühlen übergiesst man das Reaktionsgemisch mit  Wasser, macht mit Soda alkalisch und     äthert    aus.

    Zur Entfernung von     Benzoesäure    wäscht man den  Äther mit verdünnter     Sodalösung    und schüttelt die       Base        mit    5     %        iger        Salzsäure        aus.        Der        Säureauszug     wird jetzt wieder alkalisch gemacht, wonach man  die Base mit Äther aufnehmen kann.  



  Aus der getrockneten Ätherlösung fällt man das  Chlorhydrat des     Benzoesäure-N-(ss-Methylmercapto-          äthyl)-nor--z/"-tropinesters    durch Neutralisieren mit  ätherischer Salzsäure, das aus     Isopropylalkohol    um  kristallisiert wird. Ausbeute 13,3 g, Schmelzpunkt  248 .  



  b) 2,6 g     (ss-Methylmercapto-äthyl)-nor-zf,-tropin    wer  den mit 2,8g     Anisoylchlorid    innig verrieben. Das  Gemenge erhitzt man 4 Stunden auf 170-180  und  nimmt nach dem Erkalten in Wasser auf. Nach       Alkalisieren    mit Ammoniak wird     ausgeäthert    und die  Ätherlösung mit verdünnter     Sodalösung    und Wasser  gewaschen. Man schüttelt die Base mit verdünnter  Salzsäure aus dem Äther aus und gewinnt sie in  gereinigter Form durch     Alkalisieren    des Säureauszugs  wieder.

   Nach Ausschütteln mit Äther wird die neue  Base mit alkoholischer Salzsäure neutralisiert und  mit absolutem Äther als Chlorhydrat des     Anissäure-          N-(ss-methylmercapto-äthyl)-nor-t;;-tropinesters    aus  gefällt. Durch     Umkristallisieren    aus Alkohol-Äther  erhält man es rein. Ausbeute: 2,2 g, Schmelzpunkt  245 .  



  c) 10,4 g     N-(fl-Methylmercapto-äthyl)-nor-@,-          tropin    werden mit 22,8 g     Benzylsäureäthylester    und  0,15g Natrium 22 Stunden im Vakuum bei 130  er  hitzt, wonach die Alkoholabspaltung praktisch be  endet ist. Die abgekühlte     Schmelze    wird mit 5     o/oiger     Salzsäure durchgeschüttelt, wobei ein Kristallbrei  eines     schwerlöslichen    Chlorhydrats entsteht. Man  saugt ab, wäscht mit Äther und etwas Wasser nach  und erhält nach dem Trocknen 17,5 g rohes Chlor  hydrat. Aus dem Filtrat lassen sich durch alkalisches  Ausschütteln mit Chloroform noch 1,6 g unverän  dertes     N-(ss-Methylmercapto-äthyl)-nor-zi"-tropin    zu  rückgewinnen.  



  Die 17,5 g rohes Reaktionsprodukt löst man in  siedendem Methanol, wobei eine geringe Menge eines  bei 218  schmelzenden Nebenproduktes ungelöst  bleibt, filtriert, engt wieder etwas ein und bringt das  jetzt reine Chlorhydrat des     Benzylsäure-N-(ss-methyl-          mercapto-äthyl)-nor-z9)-tropinesters    durch Zugabe      von Aceton und Äther     zum    Kristallisieren. Ausbeute:  12,1 g,     Schmelzpunkt    147 .  



  Das in Wasser leicht lösliche     Äthansulfonat    des       Benzylsäure-N        (ss-methyhmercapto-äthyl)-nor-yp-tropin-          esters    schmilzt bei 195-196 .  



  d) 10g     N-(ss-Methylmercapto-äthyl)-nor--y)-tropin     werden mit 30 g     Benzylsäure    geschmolzen. Bei 100   leitet man unter Rühren 30 Stunden einen langsamen  Strom von trockenem Chlorwasserstoff ein. Die  Schmelze nimmt man in Wasser auf und schüttelt  zur Entfernung des     Benzylsäureüberschusses    mit  Äther aus. Dann macht man alkalisch und schüttelt  mit Chloroform aus. Als     Abdampfrückstand    verblei  ben 17,4 g ölige Base,     die    in alkoholischer Lösung  mit ätherischer Salzsäure unter Kühlung in das Chlor  hydrat     überführt    werden.

   Mit heissem Aceton lassen  sich daraus 3,9 g     Benzylsäure-N-(ss-methylmercapto-          äthyl)-nor-V)-tropinester    vom Schmelzpunkt 147  aus  ziehen, die mit dem unter e) erhaltenen Produkt  identisch sind, während das nicht umgesetzte Aus  gangsmaterial als Chlorhydrat vom Schmelzpunkt  <B>25l</B>  ungelöst bleibt. Es kann bei weiteren Ansätzen  wieder     eingesetzt    werden.  



  e) Wenn man wie unter c) angegeben arbeitet  und anstelle der     tp-Verbindung        N-(ss-Methylmercapto-          äthyl)-nortropin    verwendet, so erhält man das leichter  lösliche Chlorhydrat des     Benzylsäure-N-(ss-methyl-          mercapto-äthyl)-nortropinesters,    das nach     Umkristal-          lisieren    aus Alkohol-Äther bei 201      schmilzt.     



       f)    5,7 g     (ss-Methylmercapto-äthyl)-nortropin    wer  den mit 11,4 g     9-Oxyfluorencarbonsäuremethylester     und 0,1g Natrium 22 Stunden im Vakuum auf 120  bis 130  erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in  absolutem Äther aufgenommen und filtriert. Aus der  Ätherlösung lässt sich die neue Base mit ätherischer  Salzsäure als Chlorhydrat ausfällen. Nach     Umkristal-          lisieren    aus Alkohol erhält man das Chlorhydrat  des 9-Oxy-fluorencarbonsäure-N-(ss-methylmercapto-         äthyl)-nor-tropinesters    vom Schmelzpunkt 185  in  einer Ausbeute von 6,0 g.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-(8-Methyl- mercapto-äthyl)-nor- und -nor-tu-tropinestern, da durch gekennzeichnet, dass man Acetondicarbonsäure, Succindialdehyd und ss-Methylmercapto-äthylamin kondensiert, das erhaltene Tropinon-Derivat zum Tropin-Derivat reduziert und dieses mit organischen Säuren verestert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit aromatischen Säuren verestert. 2.

   Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man mit aromatisch substituier ten Fettsäuren verestert. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart von schwefelfesten Katalysatoren ver wendet wird. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Lithium- aluminiumhydrid verwendet wird. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass mit Benzoesäure verestert wird". 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass mit Anissäure verestert wird. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass mit Benzylsäure verestert wird.

   B. Verfahren, nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass mit 9-Oxy-fluorencarbonsäure-(9) verestert wird. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass der erhaltene Ester mit einer Säure in ein wasserlösliches Salz überführt wird.