AT270662B

AT270662B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten und deren Salzen

Info

Publication number: AT270662B
Application number: AT480068A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-04-27
Filing date: 1967-04-26
Publication date: 1969-05-12

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   2-Sulfonamidopyrimidinderivaten   und deren Salzen 
Aus der belg. Patentschrift Nr. 609,270 ist bekannt, dass u. a. 2-Benzolsulfonamido-5-nieder-alkoxyäthoxypyrimidine, die im Phenylrest durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen. 



   Es wurde nun gefunden, dass Sulfonamide der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine direkte C-C-Bindung,   R und R'ein   Wasserstoffatom oder einen niederen oder mittleren Alkylrest oder   R und R'zusammen   mit dem Stickstoffatom einen Piperidinorest bedeuten und   Ru four   einen unver- 
 EMI1.2 
 stoffatome unterbrochenen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, und deren Salze,   hervorragende blutzuckersenkende Eigenschaften   haben. 



   Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde an Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzentration) gemessen und anschliessend die wässerige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert. 



   Die guten blutzuckersenkenden Eigenschaften der neuen Verbindungen werden durch die folgende Tabelle veranschaulicht : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Höhe <SEP> des <SEP> Blutzuckergehaltes
<tb> 0/0 <SEP> der <SEP> Initialkonzentration <SEP> nach
<tb> Dosis
<tb> 'Verbindung <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> 2h <SEP> : <SEP> 4h <SEP> : <SEP> 6h <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 4 <SEP> (5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-essigsäure- <SEP> 16 <SEP> 90 <SEP> 83 <SEP> 83
<tb> - <SEP> diethylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 94 <SEP> 89 <SEP> 85
<tb> 4 <SEP> (5-n-Propoxypyrimidinyl-2) <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-essigsäure- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 74 <SEP> 75
<tb> diäthylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 83 <SEP> 85 <SEP> 86
<tb> 4 <SEP> (5-Isopropoxypyrimidyl-2) <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> sulfonamido-phenyl-thioessigsäure- <SEP> 16 <SEP> 79 <SEP> 79 <SEP> 82
<tb> - <SEP> diethylamid <SEP> (Natriumsalz) <SEP> 8 <SEP> 84 <SEP> 81 <SEP> 87
<tb> 
 
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen selbst in so geringen Mengen wie 8 bzw. 16 mg/kg eine beachtliche Wirkung zeigen. 



   Zum therapeutischen Gebrauch können die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonamide als freie Verbindungen, als Salze mitphysiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen, wie z. B. 



  Natrium-, Lithium-, Kalzium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen, wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u. a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat verabreicht werden. 



   Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen,   u. zw.   beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. Die Substanzen sollen in einer Menge von 0, 01 bis 0, 6 g/kg Körpergewicht verabfolgt werden. Die Sulfonamide sollen normalerweise oral und zu Testzwecken auch intravenös appliziert werden. 



   Die Herstellung der neuen Sulfonamide der allgemeinen Formel I erfolgt erfindungsgemäss, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel : 
 EMI2.2 
 worin X, Y, Z und   R"die   oben genannte Bedeutung haben, oder reaktionsfähige Derivate davon, mit Aminen der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin   R und R'die   oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 
 EMI2.4 
 : 35 g4- (5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyl-essigsäure (hergestellt durchChloroformund überschüssiges Thionylchlorid werden abdestilliert, das rückbleibende Säurechlorid wird wieder in Chloroform gelöst und mit einer Lösung von 10 ml Diäthylamin in Chloroform versetzt.

   Anschliessend wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert.   Man erhält   so 26 g 4-(5-n-Butoxuypyrimidinyl-2)-sulfonamidophenyl-essigsäure-diäthylamid mit dem F.   1570C.   



   Ausserdem wurden die in der folgenden Tabelle angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 hergestellt. 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  E <SEP> D <SEP> F. <SEP> in <SEP>  C
<tb> (C2H5)2N-CO-CH2- <SEP> -O#C2H4#O#CH3 <SEP> 145
<tb> #N-CO#CH2- <SEP> -O#CH3 <SEP> 210
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH3 <SEP> 215
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7(iso) <SEP> 205
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 186
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C4H9 <SEP> (n) <SEP> 194
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -CH3 <SEP> 232
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH3 <SEP> 188
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7(n) <SEP> 161
<tb> (CH,) <SEP> 2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 <SEP> (iso) <SEP> 174
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 155
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C4H9 <SEP> (n) <SEP> 143
<tb> (C2HN-CO-CH2-0--o-C-O-CHs <SEP> 135
<tb> #N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7 <SEP> (n) <SEP> 218
<tb> #N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 183
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-S- <SEP> -O-CH3 <SEP> 190
<tb> (CHg) <SEP> 2N-CO-CH2-S- <SEP> -O-C3H7(iso)

   <SEP> 153
<tb>

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfonamidopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel : EMI3.3 in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine direkte C-C-Bindung, Rund R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen oder mittleren Alkylrest oder R und R'zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinorest bedeuten und R" für einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere <Desc/Clms Page number 4> Sauerstoffatome unterbrochenen zweiwertigen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel :

EMI4.1 worin X, Y, Z und Ru dite oben angegebene Bedeutung haben, oder reaktionsfähige Derivate davon mit Aminen der allgemeinen Formel : EMI4.2 worinRundR'dieobenangegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltenen Produkte mit physiologisch verwendbaren anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.