CH494230A

CH494230A - Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten

Info

Publication number: CH494230A
Application number: CH599167A
Authority: CH
Inventors: Klaus Dr Gutsche; Hans Dr Priewe; Alois Dr Harwart
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-04-27
Filing date: 1967-04-27
Publication date: 1970-07-31
Also published as: NL6705874A; GB1188818A; BE697661A; DK116876B; DE1620461A1

Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten sowie deren Salzen. Die neuen Verbindungen, falls sie eine Hydroxy]gruppe enthalten, können auch durch Umsetzung mit niederen oder mittleren aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren in die entsprechenden Ester überführt werden.



   Die neuen Verbindungen werden durch die folgende Formel dargestellt:
EMI1.1     
 in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine direkte C-C-Bindung, R und R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen oder mittleren Alkylrest oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen 2wertigen Kohlenwasserstoffrest und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht.



   Aus der belgischen Patentschrift Nr. 609 270 ist bekannt, dass u.a. 2-Benzolsulfonamido-5-nieder-alkoxy äthoxypyrimidine, die im Phenylrest durch niedere Alkyloder Alkoxygruppen und/oder Halogen substituiert sein können, blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen ebenfalls hervorragende blutzuckersenkende Eigenschaften auf. Die Senkung des Blutzuckerspiegels wurde an Kaninchen bestimmt. Nach 24stündiger Nüchternheit wurde der Blutzuckerspiegel der Versuchstiere (Initialkonzentration) gemessen und anschliessend die wässrige Lösung des Natriumsalzes der Testsubstanz per os appliziert.



   Die guten blutzuckersenkenden Eigenschaften der neuen Verbindungen werden   bei spiel smässig    durch die folgende Tabelle gezeigt.



  Verbindung Höhe des Blutzuckergehaltes
Dosis % der Initialkonzentration nach mg/kg 2 Stunden 4 Stunden 6 Stunden 4(5-n-propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl- 16 90 83 83 -essigsäure-dimethylamid (Natriumsalz) 8 94 89 85   4(5-n-propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenyl-    16 79 74 75 -essigsäure-diäthylamid (Natriumsalz) 8 83 85 86   4(5-Isopropoxypyrimidyl-2)-sulfonamido-phenyl-    16 79 79   82    -thio-essigsäure-dimethylamid (Natriumsalz) 8 84 81   87     
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen selbst in so geringen Mengen wie 8 bzw. 16 mg/kg eine beachtliche Wirkung zeigen.



   Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen Sulfonamide verabreicht werden als freie Verbindungen, als Salze mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen, wie z.B. Natrium-, Lithium-, Calcium-, Ammoniumhydroxyd, Aminen wie Methylglukamin, Morpholin, Piperazin, Äthanolamin u.a., oder auch in Form von Mischungen der freien Sulfonamide mit einem geeigneten Alkalicarbonat bzw. -hydrogencarbonat.



   Die Konfektionierung der Substanzen kann ohne oder mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigenzien erfolgen, und zwar beispielsweise in Pulverform, als Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, in Form von Suspensionen oder Lösungen. Die Substanzen sollen gewöhnlich in einer Menge von   0,01 - 0,6    g/kg Körpergewicht verabfolgt werden. Die Sulfonamide sollen normalerweise oral und zu Testzwecken auch intravenös appliziert werden.



   Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man
Guanidine der Formel
EMI2.1     
 worin R, X und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Dialdehyden der Formel
EMI2.2     
 worin R", Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren funktionellen Derivaten ringschliessend kondensiert.



   Die substituierten Malondialdehyde, die man vorzugsweise als Ausgangsprodukte verwendet, lassen sich z.T. gewinnen, indem man z.B. Acetale der Formel
EMI2.3     
 oder 2-Alkoxy- bzw. 2-Halogen-1,4-dioxa-cycloalkane der Formel
EMI2.4     
 oder 1,4-Dioxa-cycloalkene-(2) der Formel
EMI2.5     
 worin R" einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest, der auch durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, A einen Alkylrest und B einen niederen oder mittleren Alkoxyrest oder ein Halogenatom bedeuten, nach der Methode von Vilsmeier oder, im Falle der 1,4-Dioxa-cycloalkene-(2), auch durch Addition von Orthoameisensäureestern an die Doppelbindung in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie   BF,    oder anderen Lewissäuren, formyliert.



   Die so erhaltenen Produkte können ohne Isolierung mit den entsprechenden Guanidinderivaten erfindungsgemäss kondensiert werden.



   Die neuen Produkte können mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt werden
Beispiel 1
2,5 g Natrium werden in 250 ml Methanol gelöst.



  Dann werden 16 g   a-n-Propoxy-p-dimethylaminoacrolein    und 40 g   4-Dimethylaminocarbonylmethylenbenzolsul    guanidin zugegeben. Das Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss gekocht, anschliessend das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Niederschlag von überschüssigem Sulfoguanidin wird abfiltriert und das Filtrat mit Salzsäure angesäuert. Zur Reinigung wird das ausgefällte Produkt nochmals in verdünntem Ammoniak gelöst, mit Kohle filtriert und mit Salzsäure wieder ausgefällt. Es werden so 30 g 4-(5-n-Propoxy   pyrimidinyl -2) -sulf onamidophenylessigsäuredimethylamid    vom Schmelzpunkt 1370C erhalten.



   Ausserdem wurden nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt: Allgemeine Formel:
EMI2.6     
  
EMI3.1     


<tb>  <SEP> C <SEP> D <SEP> Fp <SEP> in
<tb>  <SEP> OC
<tb> (C2HS)2N-CO-CH2- <SEP> -o <SEP> C4H9(n) <SEP> 157
<tb> (C2H5)2N-CO-CH2- <SEP> -O <SEP> C2H4 <SEP> O <SEP> . <SEP> CH3 <SEP> 145
<tb> ON-CO.CH2- <SEP> O.CH3 <SEP> 210
<tb> \- <SEP> -OCH3 <SEP> 210
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH3 <SEP> 215
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -IO-C,H,(iso) <SEP> 205
<tb> H2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C2H.S-O-CH <SEP> 186
<tb> H.N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C4H9(n) <SEP> 194
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -CH3 <SEP> 232
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-CH, <SEP> 188
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C3H7(n) <SEP> 161
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -IO-CsH,(iso) <SEP> 174
<tb> (CH3)3N-CO-CH3-O- <SEP> -O-C2H,-O-CH,

   <SEP> 155
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C,H,(n) <SEP> 143
<tb> (C2HS)2N-CO-CH2WO- <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 135
<tb> M/N-CO-CH2-O- <SEP> -O-C,H7(n) <SEP> 218
<tb> ON <SEP> CO <SEP> CH2 <SEP> O <SEP> -O-C2H4-O-CH3 <SEP> 183
<tb> (CH3 > 2N-CO-CH3-S- <SEP> -O-CH3 <SEP> 190
<tb> (CH3)2N-CO-CH2-S- <SEP> -O-C3HT(iSO) <SEP> 153
<tb> 
Beispiel 2
1 kg 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäuredimethylamid, 50 g Polyvinylpyrrolidon, 50 g Kartoffelstärke und 5 g Magnesiumstearat werden homogen gemischt und zu Tabletten mit Bruchrille von 551 mg gepresst.



   Die Tabletten enthalten 500 mg Wirkstoff.



   Beispiel 3
1 kg 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäurediäthylamid werden auf einer   Strahlmühle    zu Partikelchen von maximal 4   ,u    Grösse vermahlen.



  Nach Zumischen, zwecks besserer Fliesseigenschaft, von 1% kolloidaler Kieselsäure   (AEROSIL'µ')    wird in Hartgelatinekapseln (Grösse 1) gefüllt, dass in jeder Kapsel 100 mg Wirkstoff enthalten sind.



   Beispiel 4
1 kg leicht wasserlösliches Natriumsalz von 4-(5-n -Propoxypyrimidinyl - 2)-sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid wird mit 450 ml Äthylalkohol verknetet, granuliert und über ein Wirbelstromtrockner bis zur Alkoholfreiheit geschickt. Dem Granulat mischt man 150 g Maisstärke, 26 g Talkum und 4 g Magnesiumstearat hinzu. Dann wird in stabförmige Tabletten (5,5 X 17,5 X 6,5 mm) gepresst. Gewicht der Tabletten 590 mg (500 mg Wirkstoff). Die Stabtabletten werden mit einer Lösung von 30 g Polyglykol  6000  in 70 ml Aceton in einem Dragierkessel überzogen und getrocknet.



   Beispiel 5
Zur Herstellung von Injektionslösungen zur intravenösen Applikation des Natriumsalzes (Beispiel 4) werden 1 kg Salz in 19,339 Ltr. Ampullenwasser, welches 1 g äthylendiamintetraessigsaures Natrium enthält, gelöst.

 

     D20    = 1,017, pH-Wert: 8,5 - 8,7. Nach Filtration über Seitz Filterschicht EKS II wird in Ampullen von 20 ml abgefüllt und 20 Minuten bei 1200C sterilisiert.



   Beispiel 6
1 kg 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid wird mit 450 g pressfähigem Calciumcarbonat, 45 g Maisstärke und 5 g Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten, wie üblich von 150 mg Gewicht entsprechend 100 mg Wirkstoff, verpresst.



   Beispiel 7
4 kg   4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-    -phenoxyessigsäurediäthylamid werden auf einer Strahlmühle bis auf Teilchengrösse von ca. 6    >     vermahlen. Anschliessend wird jeweils eine Menge von 400 mg in Hartgelatinekapseln (Grösse 0) abgefüllt.

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfonamidopyrimidin-derivaten der Formel EMI3.2 und deren Salzen, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte C-C-Bindung, Y ein Sauerstoffatom oder eine direkte C-C-Bindung, R und R' ein Wasserstoffatom oder einen niederen oder mittleren Alkylrest oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten und R" für einen unverzweigten oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenen 2wertigen Kohlenwasserstoffrest und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Guanidine der Formel EMI3.3 mit Dialdehyden der Formel EMI3.4 oder deren funktionellen Derivaten ringschliessend kondensiert.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit physiologisch vertretbaren anorganischen und/ oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, bei denen Z eine Hydroxylgruppe bedeutet, durch Umsetzung mit niederen oder mittleren aliphatischen Mono oder Dicarbonsäuren, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäuren in die entsprechenden Ester überführt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet dass man 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfon- amido-phenyl-thioessigsäure-dimethylamid herstellt 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäure-dimethylamid herstellt 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt.

6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-n-Propoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt.

7. Verfahren nach, Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon amido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt 8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Hydroxyäthoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2)sul- fonamido-phenylessigsäurediäthylamid herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenylessigsäurepiperidid herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäureamid herstellt.

13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)sulfon- amido-phenoxyessigsäureamid herstellt.

14. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2) -sulfonamido-phenoxyessigsäureamid herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfoni amido-phenoxyessigsäureamid herstellt.

16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Methylpyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt 17. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt.

18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (5-n-Propoxypyrimidinyl-2) -sulfon- amido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt.

19. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Isopropoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt, 20. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2) -sulfonamido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt.

21. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man 4-(5-n-Butoxypyrimidinyl-2)-sulfonamido-phenoxyessigsäuredimethylamid herstellt 22. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2) -sulfonamido-phenoxyessigsäurediäthylamid herstellt.

23. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- (5-n-Propoxypyrimidinyl-2) -sulfon- amido-phenoxyessigsäurepiperidid herstellt.

24. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man 4-(5-Methoxyäthoxypyrimidinyl-2) -sulfonamido-phenoxyessigsäurepiperidid herstellt 25. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet dass man 4-(5-Methoxypyrimidinyl-2)-sulfon amido-thioessigsäure-dimethylamid herstellt.