AT272519B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillins und seiner Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillins und seiner Salze Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillins der Formel 
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   Ausserdem kann die freie Säure selbst mit   6-Aminopenicillansäure   gekuppelt werden, nachdem zunächst diese freie Säure mit N,   N'-Dimethylchloroformiminiumchlorid   (vgl. brit. Patentschrift Nr. 1, 008,170 und Novak und Weichet, Experientia,   XXI/6,   360 [1965]) umgesetzt wurde, oder durch die Verwendung von Enzymen oder eines N,   NI-Carbonyldiimidazo1s   oder eines N,   NI-Carbony1triazoIs   (vgL südafrikanische Patentschrift Nr. 63/2684) oder durch die Verwendung eines Carbodiimid-Reaktionsmittels (insbesondere N, NI-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclo-   hexyI-N'- (2-morphoIinäthyl) carbodiimid (vgL   Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77,1067 [1955]). Es kann auch ein Alkynylamin-Reaktionsmittel (vgl. R. Buijle und H. G.

   Viehe, Angewandte Chemie, International Edition 3, 582 [1964]), ein Ketenimin-Reaktionsmittel (vgL C.   L.   Stevens und   M.   E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80,4065 [1958]) oder ein Isoxazoliumsalz-Reaktionsmittel (vgL 
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 werden. 



   Ein anderes Äquivalent für die   p-Nitrophenyl- und   2, 4-Dinitrophenylester ist ein entsprechendes Azolid, d. h. ein Amid der entsprechenden Säure, wobei der Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünf-gliedrigen Ringes mit wenigstens zwei Stickstoffatomen ist, d. h. Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und ihre substituierten Derivate. 



   Als Beispiel für die allgemeine Arbeitsweise zur Herstellung eines Azolids wird N,   N'-Carbonyldi-   imidazol mit einer Carbonsäure in äquimolaren Anteilen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel zur Bildung des Carbonsäureimidazolids in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und einem Mol Imidazol umgesetzt. Dicarbonsäuren ergeben Diimidazolide. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, jedoch ist das nicht wesentlich. Die Arbeitsweisen zur Durchführung dieser Reaktionen zur Erzeugung eines Penicillins und die zur Isolierung der so hergestellten Penicilline angewendeten Arbeitsweisen sind in der Technik allgemein bekannt. 



   Die Acylierungsreaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung eines derartigen Lösungsmittels und Wasser durchgeführt werden. Geeignete inerte organische Lösungsmittel umfassen Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe   (z. B. Methy1enchlorid). DimethyIsulfoxyd, Methylisobuty1keton   und Dialkyläther von Äthylenglykol oder   Diäthy1englykol  
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, eine Lösung des Acylierungsmittels in einem Lösungsmittel wie Benzol zu einer Lösung eines Salzes von   6-Aminopenicillansäure   in einem wässerigen organischen Lösungsmittel (z. B. Aceton-Wasser) zuzugeben.

   In einem solchen Fall kann das Reaktionsmedium entweder eine Phase oder zwei Phasen aufweisen, was von der relativen Menge Wasser und Aceton abhängt. Bei Verwendung eines Zweiphasen-Reaktionsmediums wird natürlich vorzugsweise kräftig gerührt. 



   Obgleich die Acylierungsreaktion über einen weiten Bereich von   etwa -50   bis +500C durchgeführt werden kann, liegt die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen   etwa -10   und   150C.   

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  Ausgangsmaterialien : Das Ringsystem der Struktur 
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Eine Mischung von 50 g (0, 39 Mol) 3-Methyl-4-furazancarbonsäure, 150 ml Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid (DMF) wurde 4 h bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Produkt destillierte bei 700C/0, 25 mm Hg unter Bildung von 57 g (100%) 3-Methyl-4-furazancarbonylchlorid. 



   III. 3-Methyl-4-furazanessigsäure
Zu einer gerührten und gekühlten Lösung von etwa 0, 25 bis 0, 3 Mol Diazomethan in 500 ml Äther wurden tropfenweise 14,65 g   (0. 1   Mol) 3-Methyl-4-furazancarbonylchlorid in 100 ml trockenem Äther über einen Zeitraum von 10 min zugegeben. Anschliessend wurde das Eisbad entfernt und eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde der Äther unter einem Vakuum entfernt, wobei ein Öl zurückblieb, das nicht weiter gereinigt wurde. 



   Anschliessend wurde das Öl in 70 ml Benzylalkohol und 70 ml N, N-Dimethylanilin 1 h lang auf 1820C erhitzt, zu welchem Zeitpunkt die Stickstoffentwicklung aufhörte. Dann wurde die Mischung auf   200C   gekühlt und mit 500 ml Äther verdünnt. Anschliessend wurden drei 300 ml-6n-HCl-Extrakte entnommen und verworfen. Nach einer Waschung mit 300 ml Wasser wurde die Ätherlösung bei   220C   unter verringertem Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde anschliessend 16 h in 80 ml konz. Salzsäure und 80 ml Eisessig auf dem Wasserbad erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und der pH-Wert mit 20%iger wässeriger NaOH auf 8 eingestellt. Es wurden drei 600 ml-Ätherextrakte entnommen und verworfen. Die wässerige Phase wurde gekühlt und mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und danach mit Salz gesättigt.

   Drei 300 ml-Ätherextrakte wurden danach entnommen, vereinigt und zu einem Öl eingedampft Das Öl wurde durch Zugabe mehrerer Anteile Benzol und Entfernung derselben unter verringertem Druck getrocknet. Danach kristallisierte das Öl beim Kühlen und wurde unter Bildung von 6,6 g   3-Methyl-4-furazanessigsäure,   F = 83 bis 84 C aus Toluol umkristallisiert. 
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  Analyse <SEP> (CgHN <SEP> Og) <SEP> : <SEP> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 25%; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 23%: <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 98%
<tb> gef. <SEP> : <SEP> 42, <SEP> 81% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 38li <SEP> ; <SEP> N <SEP> 19, <SEP> 79%. <SEP> 
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   IV. Kanlium-6-(3-methyl-4-furazanacetamid) penicillanat
Zu 0,590 g (0, 00415 Mol)   3-Methyl-4-furazanessigsäure   wurden 3 ml Thionylchlorid gegeben und die Mischung 20 min auf dem Wasserbad erhitzt. Das überschüssige   SOCL   wurde danach unter verringertem Druck entfernt und das rohe Säurechlorid in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise zu einer zuvor hergestellten, kräftig gerührten Lösung von   1,   08G (0,005 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 1,68G (0, 020 Mol) Natriumbicarbonat in 10 ml Wasser und 5 ml Aceton bei -5oC gegeben. Die Mischung wurde unter Entfernung des Eis-Salzbades 1 h gerührt und anschliessend mit 10 ml Wasser verdünnt ; das Aceton wurde unter verringertem Druck bei   220C   entfernt.

   Die erhaltene wässerige Lösung wurde mit einem 30 ml-Anteil Äther extrahiert und anschliessend mit 20 ml Äther beschichtet, gekühlt und   mit 40%igem H PO4   auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Der Ätherextrakt wurde danach mit drei 20 ml-Anteilen Wasser gewaschen und 10 min über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Ätherlösung wurde anschliessend filtriert und das   MgSO   mit drei 5   ml-Anteilen   Äther gewaschen. Das mit den Ablaugen vereinigte Filtrat wurde mit 2,5ml 50%igenm KEH (Kalium-2-äthylhexanoat in   n-Butanol)   behandelt und und gekratzt. Es wurden 500 mg von mit Aceton gewaschenem und unter einem Vakuum getrocknetem   Kalium-6- (3-methyl-4-furazanacetamid) penicillanat   erhalten, das sich bei 202 bis 2030C zersetzte. 



  Die   Infrarot- und kernmagnetischen   Resonanzanalysen stimmten mit der gewünschten Struktur überein. 
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  Analyse <SEP> (CHOgS. <SEP> K) <SEP> : <SEP> 
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 270/0 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 00%; <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 81%
<tb> +gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 27% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 3, <SEP> 91% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 54%
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 +(Korrigiert für 2,   95%   HO, bestimmt durch Karl-Fischer-Methode). 

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   Diese Verbindung zeigte M. I. C-Werte von etwa 3, 1 mcg/ml gegenüber S. typhosa und Kl. pneumoniae und von etwa 0,8 mcg/ml gegenüber S. enteritidis. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Penicillins der Formel 
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 und der pharmazeutisch brauchbaren Salze hievon, dadurch gekennzeichnet, dass man 6Aminopenicillansäure oder ein neutrales Salz hievon mit etwa einer äquimolaren Menge eines Acylierungsderivats einer Säure der Formel 
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 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von   etwa -50   bis etwa   50 C   acyliert.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Acylierungsmittel in Form eines Säurehalogenids verwendet.