DE1966850B2

DE1966850B2 - Penicilline mit einer Sulfogruppe in a-Stellung de Acylrestes und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1966850B2
Application number: DE1966850A
Authority: DE
Inventors: Takeshi Kawanishi Fugono; Toshihiro Suita Osaka Ishiguro; Kihachiro Itami Maeda; Shiro Kobe Morimoto; Hiroaki Minoo Osaka Nomura
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1968-09-28
Filing date: 1969-09-27
Publication date: 1978-08-03
Also published as: NO140823C; AT290728B; NL6914718A; NO140823B; GB1289358A; DE1948943C2; DE1966850A1; BE739441A; FI54127C; PL80267B1; CS155217B2; FR2035808A1; CA1025438A; SE395006B; CH531003A; DE1966850C3; US3660379A; DE1948943A1; CY746A; ES371709A1

Description

worin R einen durch ein Fluoratom substituierten Phenylrest oder einen Thienylrest bedeutet, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen.

2. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäure oder ihre silylierten Derivate mit einem Acylierungsmittel umsetzt, das sich von einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R—CH-COOH

SO₃H

ableitet, worin R die in Anspruch 1 genannte jo Bedeutung hat.

durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure ode: einem silylierten Derivat von 6-Aminopenicillansäun mit einem Acylierungsmittel, das von einer «-Sulfocar bonsäure der allgemeinen Formel II

R—CH-COOH
SO₃H

10

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand.

Zahlreiche Penicilline erwiesen sich als wirksam bei der Therapie von Infektionen, die durch Bakterien verursacht werden, aber diese Verbindungen haben wenigstens einen der folgenden Nachteile:

1. Instabilität in wäßriger Säure,

2. Mangelnde Fähigkeit, Pseudomonas-Infektionen wirksam zu bekämpfen,

3. Unwirksamkeit gegen sog. Penicillin-G-resistente Stämme von Bakterien (z. B. viele Stämme von Staphylococcus aureus),

4. Instabilität gegenüber Penicillinase, die durch verschiedene Mikroorganismen gebildet wird.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben nicht nur eine starke Wirksamkeit gegen grampositive Bakterien, sondern auch hohe Beständigkeit gegenüber Zersetzung durch Säure oder durch Penicillinase. Insbesondere haben sie eine starke Wirkung gegen gramnegative Mikroorganismen beispielsweise der Gattung Pseudomonas.

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze eignen sich Salze mit ungiftigen Metallen (z. B. Natrium, Kalium, t,o Calcium, Aluminium und Magnesium) und Salze mit Aminen (z. B. Ammoniak, Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin und anderen Aminen, die für verschiedene bekannte Penicilline verwendet werden).

Die Penicilline gemäß der Erfindung können nach bs beliebigen an sich bekannten Verfahren zur Synthetisierung von Penicillinen aus 6-Aminopenicillansäure hergestellt werden. Die Herstellung erfolgt zweckmäßig in der R die obengenannte Bedeutung hat, abgeleitet ist Als Acylierungsmittel eignen sich Säurehalogenidf (z. B. die Chloride und Bromide), die der Carbonsäun der allgemeinen Formel II entsprechen, entsprechend! Carbonsäureanhydride, insbesondere gemischte Anhy dride, die aus der Carbonsäure der allgemeinen Forme (II) und einer stärkeren Säure, z. B. einem niederer Alkyl- oder Aralkylmonoester von Kohlensäure (ζ. Β Benzyloxykohlensäure, Äthoxykohlensäure) hergestell sind, mit einer oder mehreren elektronenentziehender Gruppen substituierte Essigsäure (z. B. Dichloressigsäu re und Trichloressigsäure) oder Alkan- oder Arensulfonsäuren (ζ. B. Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure). Als Acylierungsmittel eignen sich ferner die entsprechenden Säureazide oder die entsprechender aktiven Ester oder Thioester, z. B. Ester der Carbonsäure mit einem Phenol oder Thiophenol (z. B. p-Nitrophenol, 2,4-Dinitrophenol, Pentachlorphenol und Thiophenol). Weitere geeignete Acylierungsmittel sind di« Carbonsäuren, die mit Ν,Ν-Dimethylchloroformiminiumchlorid gekuppelt sind,

N₁N '-Carbonylditriazol,
Carbodimidoreagentien

[z. B. Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid,

Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder

N-Cyc!ohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-

carbodiimid],

Keteniminreagentien oder
Isoxazoliumsalzreagentien.

Weitere geeignete Acylierungsmittel, die von der Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) abgeleitel sind, sind die entsprechenden Azolide, d. h. die entsprechenden Säureamide, deren Amidstickstoff zu einem aromatischen Fünfring gehört, der wenigstens zwei Stickstoffatome enthält (z. B. Imidazol, Pyrazol und Benzimidazol). Von diesen Acylierungsmitteln werden Säurehalogenide, insbesondere die Säurechloride, angesichts ihrer Verfügbarkeit und niedrigen Herstellungskosten bevorzugt.

Das Acylierungsmittel wird nach an sich bekannter Verfahren hergestellt. Beispielsweise läßt sich das entsprechende Säurehalogenid leicht herstellen, indem man zuerst die Carbonsäure der allgemeinen Formel

R-CH₂-COOH

in der R die obengenannte Bedeutung hat, mil Schwefeltrioxyd oder dessen Dioxankomplex in Dichloräthan bei 10 bis 6O⁰C umsetzt und dann die hierbei gebildete Carbonsäure (II) mit einem Halogenierungsmittel (z. B. Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phos phoroxybromid) bei O bis 10O⁰C, vorzugsweise bei 10 bis 40°C, in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Dimethylformamid) behandelt.

Es ist zu bemerken, daß die 6-Aminopenicillansäuri selbst oder ihre Salze verwendet werden können. Inallgemeinen ist die Verwendung dieser Säure in Form

eines Salzes (ζ. B. als Natriumsalz, Kaliumsalz oder Triäthylaminsajz) vorzuziehen.

Bekanntlich umfassen die silylierten Derivate von 6-Aminopenicillansäure Monosilylderivate und Disilylderivate. Beide können für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendet werden, obwohl die letzteren im allgemeinen bessere Resultate ergeben als die ersteren. Bevorzugt als Silylgruppen in den silylierten Derivaten werden beispielsweise solche der allgemeinen Formel

-Si-R₂

¹⁵

in der Ri, R2 und R₃ niedere Aikylreste mit 1 bis 5 C-Atomen, Benzylreste, Phenyläthylreste, Cyclohexylreste, Phenylreste oder Tolylreste sind.

Die Acylierung gemäß der Erfindung wird vorzugsweise durchgeführt, indem die 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umgesetzt wird. Die Acylierung kann bei Raumtemperatur, unterhalb von Raumtemperatur und auch oberhalb von Raumtemperatur durchgeführt werden. Da jedoch 6-Aminopenicillansäure und ihre Acylierungsprodukte bei erhöhter Temperatur zersetzt werden, wird die Reaktion zweckmäßig bei einer Temperatur unter 50⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa -20° C bis 40° C, durchgeführt, soweit das Reaktionsgemisch im flüssigen Zustand bleibt.

Als Basen eignen sich für die Zwecke der Erfindung organische Basen (z. B. Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Piperidin und Morpholin) und anorganische Basen (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat). Die Base wird im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 3 Mol pro Mol des Acylierungsmittels verwendet. Beliebige Lösungsmittel, die die Reaktion nicht stören, können für die Acylierungsreaktion verwendet werden. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, Dioxan, Aceton, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Chloroform, Äthylendichlorid, Toluol, Benzol oder Gemische dieser Lösungsmittel. Bei Verwendung der silylierten Derivate ist jedoch die Verwendung eines inerten Lösungsmittels, z. B. Äther, Dioxan, Benzol, Tetrahydrofuran und Chloroform, erforderlich.

Es ist zu bemerken, daß die Hydrolyse oder Alkoholyse eines Acylierungsprodukts, das durch Umsetzung eines Acylierungsmittels und eines silylierten Derivats von 6-Aminopenicillansäure gebildet wird, durchgeführt wird, indem lediglich das Acylierungsprodukt mit Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkohol (z. B. Methanol und Äthanol) behandelt wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten wird. Nach der Reaktion wird die gewünschte bo Verbindung gemäß der Erfindung aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Methoden abgetrennt. Gegebenenfalls können diese Produkte in bekannter Weise, z. B. durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden. Demgemäß wird die gewünschte Verbindung normalerweise vom Reaktionsgemisch, in dem es vorhanden ist, entweder als freie Säure oder als Salz dieser Säure gewonnen. Gegebenenfalls können die Salze durch eine übliche metathetische Reaktion in andere Salze umgewandelt werden.

Es ist zu bemerken, daß die Penicilline der allgemeinen Formel (I) durch zwei saure funktioneile Gruppen gekennzeichnet sind, nämlich durch die Carboxyl- und Sulfogruppen. Aufgrund des Unterschiedes im relativen Aciditätsgrad dieser Säuregruppen ist es möglich, entweder ein saures Salz oder ein normaler Salz herzustellen.

Bei den Penicillinen (I) gemäß der Erfindung ist das «-Kohlenstoffatom des Acylrestes ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, so daß zwei optische Isomere vorhanden sind. Diese einzelnen Isomeren sowie ihre Gemische fallen in den Rahmen der Erfindung. Wenn die Acylierungsprodukte als Isomerengemisch erhalten werden, kann dieses in die einzelnen Isomeren nach an sich bekannten Verfahren aufgespalten werden. Es ist auch möglich, die optisch aktiven Penicilline durch Verwendung eines optisch aktiven Acylierungsmittels, das von einer aufgespaltenen Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) abgeleitet ist, herzustellen. Die optische Trennung der Carbonsäure wird nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt, z. B. durch Umkristallisation eines Salzes einer optisch aktiven Base (z. B. des Brucin- oder Chininsalzes) der Carbonsäure.

Wie bereits erwähnt, haben die neuen Penicilline gemäß der Erfindung eine starke antibak-ierielle Wirkung gegen gramnegative Bakterien oder Penicillin-G-resistente Stämme sowie gegen gewöhnliche grampositive Bakterien.

Aus dem folgenden Vergleichsversuch geht die überlegene Hemmwirkung beanspruchter Verbindungen bei Pseudomonas aeruginosa IFO 3448 hervor:

Vergleichsversuc.hs-Bericht

Mikroorganismus:

Pseudomonas aeruginosa IFO 3448

Geprüfte Verbindungen
Verbindungen der Erfindung:

CH₃

R — CHCONH—,—

1 I

SO₃Na

CH₃ (DL-Form) COONa

Verbindung A: R =

Verbindung B: R = V—

Verbindung C: R= (I Ij

Bekannte Verbindungen:

Verbindung D: Carbenicillin (DL-Form)
Verbindung E: Ampicillin (DL-Form)

Testmethode:

Agar-Verdünnungs-Methode

Ergebnisse

Verbindungen

Mindesthemm-

konzentration

(y/ir.l)

A
B
C
D
E

10
20
10
50
>100

Die Penicilline gemäß der Erfindung haben eine sehr geringe Toxizität gegenüber Säugetieren und werden selbst in großen Dosen gut vertragen. Sie können oral in Kapseln oder Tabletten sowie parenteral in Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Beispielsweise werden die Penicilline bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen von Säugetieren wie Mäusen und Menschen in üblicher Weise in einjr Menge von 2« etwa 5 bis 50 mg/kg/Tag, jedoch gewöhnlich in Mengen von etwa 10 bis 30 mg/kg/Tag, in geteilten Dosen, z. B. in zwei bis vier Dosen pro Tag, verabreicht.

Im folgenden Beispiel verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter. Die Werte 2■> des Infrarotspektrums (IR) sind als γ £.','; cm-' und die Werte des kernmagnetischen Resonanzspektrums als <5 (in D2O, 60 MHz) ausgedrückt. Die Abkürzungen S., D., T„ Q. und M. bedeuten, daß die Banden als Singlett, Dublett, Triplett, Quartett und Multiplen auftreten. jo

Die erfindungsgemäßen Penicilline werden aus 6-Aminopenicillansäure mit dem entsprechenden Säurehalogenid entweder nach den nachstehend beschriebenen Verfahren A und/oder B hergestellt:

Verfahren A

Zu einer Suspension von 1,08 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 8 Raumteilen Wasser werden 1,48 Gew.-Teile Natriumbicarbonat gegeben. Nach Auflösung des Gemisches wird eine Lösung von 1,18 w Gew.-Teilen des entsprechenden Säurehalogenids in 10 Raumteilen Diäthyläther allmählich zugesetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei einer Temperatur in der Nähe von 0⁰C gerührt. Die wäßrige Schicht wird zweimal mit je 10 Raumteilen Äther gewaschen und mit Kationenaustauschharz vom Polystyrolsulfonsäuretyp unter ständigem Kühlen auf pH 1,2 eingestellt. Die Lösung wird dann zweimal mit je 15 Raumteilen Äthylacetat gewaschen und anschließend zweimal mit je 15 Raumteilen n-Butanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und zweimal mit je 15 Raumteilen Wasser gewaschen und dann mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt wird auf pH 6,5 eingestellt, mit Äther gewaschen und lyophylisiert, wobei das jeweililige Natriumsalz erhalten wird, das aus Wasser-Aceton umkristallisiert wird.

Verfahren B

Zu einer Suspension von 3,01 Gew.-Teilen 6-Aminopenicillansäure in 25 Raumteilen trockenem Chloroform werden 2,24 Gew.-Teile Hexamethyldisilazan gegeben. Nachdem 1,5 Stunden auf dem Wasserbad von 78° C am Rückfluß erhitzt worden ist, wird das Lösungsmittel vom klären Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 40° C abdestilliert, wobei Trimethylsilyl-n-trimethylsilyl-6-aminopenicillanat erhalten wird.

Der Rückstand wird in 50 Gew.-Teilen Chloroform gelöst, das durch Destillation in Gegenwart von Phosphorpentoxyd destilliert worden ist, worauf 1,2 Gew.-Teile Triäthylamin bei -3° C zugesetzt werden. Der Lösung werden 2,6 Gew.-Teile des jeweiligen Säurehalogenids unter Rühren bei -3° C innerhalb von etwa 20 Minuten zugetropft. Anschließend wird noch 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem Wasser gewaschen und die organische Schicht mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung (pH 6,5) extrahiert. Der Extrakt wird mit Äther gewaschen und lyophilisiert, wobei das jeweilige Natriumsalz erhalten wird, das mit dem nach Verfahren A erhaltenen Produkt identisch ist.

Beispiel
«-Sulfo-p-fluorbenzylpenicillin,

R = F

Verfahren A

3400 (OH), 2960 (- CH -), 1765 (0-Lactum),
1670(-CONH-), 1609(COO-),
1225(-SO₂-), 1045(SO₃-)
NMR: 1,53,1,57,1,65 (6 H,T.),4,28,
4,31 (IH, D.), 5,16(1 H₁S.),
5,57,5,62 (2 H, D.), 6,95-7,85 (4 H, M.).

Claims

Patentansprüche:

1. Penicilline mit einer Sulfogruppe in «-Stellung des Acylrestes der allgemeinen Formel

CH₃

R-CHCONH

SO₃H