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Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolderivaten der allgemeinen Formel
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worin R und Ri unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, niedere Alkylreste oder niedere Alkoxyreste, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R2 und Rg unabhängig voneinander Wasserstoffatome, niedere Alkylreste oder Aralkylreste bedeuten, wobei die Gruppe -NR2R3 auch einen 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 1-Phenyl-4-piperazinylrest und die Gruppe-CnHsn-NRRg auch einen (1-Niederalkylpyrrolidinyl)-niederalkyl- oder (1-Benzylpyrrolidinyl)-niederalkyl-Rest bedeuten kann, und ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R, R1, R2'Rs und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem carbonylierenden Cyclisierungsmittel behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ihre therapeutisch verwendbaren Salze überführt.
Die freien Basen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im allgemeinen bei Zimmertemperatur entweder Flüssigkeiten oder Feststoffe. Sie sind im allgemeinen in Wasser verhältnismässig unlöslich, jedoch löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, z. B. niederen Alkanolen und Estern, Aceton oder Chloroform. Diese Verbindungen bilden mit starken Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, Säureaddittionssalze. Sie bilden ferner Salze mit organischen Säuren, z. B. Fumarsäure und Maleinsäure. Solche Salze sind im allgemeinen in Wasser, Methanol und Äthanol löslich, jedoch verhältnismässig unlöslich in Benzol, Äther oder Petroläther.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weisen Zentralnervensystem- (ZNS)-Aktivität bei nicht-toxischen Dosen auf und sind als hochaktive Tranquilizer geeignet. Die Verbindungen wurden pharmakologisch geprüft. Dabei wurde gefunden, dass sie Tranquilizereigenschaften aufweisen, die einen wünschenswerten grossen Abstand zwischen Dosen, die sedative Wirkungen erzeugen, und toxischen Symptomen, z. B. Paralyse und Letalwirkung, zeigen.
Eine geeignete Prüfung auf Tranquilizeraktivität besteht darin, dass man die Verminderung der spontanen motorischen Aktivität bei Tieren mit Hilfe eines Aktophotometers (eine photoeleknische Vorrichtung zur quantitativen Messung der lokomotorischen Aktivität) misst. Abgestufte Dosen der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen aktiven Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, und es wird der wirksame Dosierungsbereich für eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (ein Mass für Tranquilizerwirkung) im Vergleich zu Kontrollgruppen festgestellt.
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Als Cyclisierungsmittel werden gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens Phosgen, Chlorameisensäureäthylester, Diäthylcarbonat oder N, N'-Carbonyldiimidazol eingesetzt.
Die beim erfindungsgemässen Verfahren ablaufende Reaktion lässt sich durch folgendes Schema darstellen :
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Rg undBeispiel 4 : 8-Chlor-2- [2- (1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1 5-a]-chinolin-1- (2H)- on.
Wenn N. N'-Carbonyldiimidazol und 7-Chlor-2-[N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl]-1,2,3,4tetrahydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, wird die obige Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 214-216 C.
Beispiel 5 : 7-Brom-2- [2- (l-pyrroIidinyl)-äthyl]-3, 3a 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a]-chinolin-l- (2H)- on.
Diese Verbindung wird erhalten, wenn 6-Brom-2[N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl}-1,2,3,4tetrahydrochinolin und N,N'-Carbonyldiimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei 249-251 C.
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Das fumarsaure Salz schmilzt bei 147-149 C.
Beispiel7 :2-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-3,3a,4,5-tetrahydroimidazo-[1,5-a]-chinolin-1- (2H)-on.
Die obige Verbindung wird erhalten, wenn 2-{-N-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-aminomethyl]- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin und N,N'-Carbonyldiimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei 251-252 C.
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hydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, erhält man die obige Verbindung. Das Hydrochlorid schmilzt bei 198-200 C.
Beispiel 9 : 7-Chlor-2- [2- (l-pyrrolidinyl)-äthyl]-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.
Die obige Verbindung wird erhalten, wenn 6-Chlor-2-{N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl]- 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin und N,N'-Carbonyldiimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei 237-239 C.
Beispiel 10 : 7-Methoxy-2- [2- (l-pyrroIidinyl)-äthyl]-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.
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{N- [2- (l-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl}-(2H)-on.
Wenn N,N'-Carbonyldiimidazol und 7-Methyl-2-[N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl}-1,2,3,4tetrahydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, so erhält man die oben angegebene Verbindung. Das fumarsaure Salz schmilzt bei 175-1770 C.
Beispiel 12 : 7, 9-Dichlor-2- [2- (1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.
Wenn 6,8-Dichlor-2-[N-[2-(1-pyrroldinyl)-äthyl]-aminomethyl}-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und N,NCarbonyldiimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, wird die oben angegebene Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 266-268 C.
Beispiel 13 : 7-Chlor-8-methyl-2- [2- (1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a]-chino- lin-1- (2H)-on.
Diese Verbindung wird erhalten, wenn 6-Chlor-7-methyl-2-{N-[2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin und N,N'-Carbonyldimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei 268-270 C.
Beispiel 14 : 7-Brom-8-methyl-2- [2- (1-pyrrolidinyl)-äthyl]-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a]-chino- lin-1- (2H)-on.
Wenn N,N'-Carbonyldiimidazol und 6-Brom-7-methyl-2- {N- [2- (1-pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl}- 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, wird die obige Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 276-278 C.
Beispiel 15 : 8-Chlor-2- (2-äthylmethyIaminoäthyl)-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.
Die obige Verbindung wird erhalten, wenn N, M-Larbonyldinudazol und 7-Chlor-2[N-(2-äthylmethylaminäthyl)-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels 1
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C.diimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, wird die obige Verbindung erhalten.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 181-183 C.
Beispiel 17 : 2- (2-Äthylmethylaminoäthyl)-8-methyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.
Wenn N, N'-Carbonyldiimidazol und 2-[N-(2-Äthylmethylaminoäthyl)-aminomethyl]-7-methyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, so erhält man die oben angegebene Verbindung. Das Hydrochlorid schmilzt bei 175-177 C.
Beispiel 18 : 2- (2-Äthylmethylaminoäthyl)-7-methoxy-3, 3a, 4) 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a]-chinoIin-l- (2H)-on.
Diese Verbindung wird erhalten, wenn 2-[N-(2-Äthylmethylaminoäthyl)-aminomethyl]-6-methoxy- 1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin und N, N'-Carbonyldiimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei 187-189 C.
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19 : 8-Chlor-2- (2-diäthylaminoäthyl)-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.yldiimidazol nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden, wird die oben genannte Verbindung erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 157-159 C.
B eispiel 20 : 2- (2-Benzylmethylaminoäthyl)-7-chlor-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo [l, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.
Die oben genannte Verbindung wird erhalten, wenn N,N'-Carbonyldiimidazol und 2- [N- (2-Benzylmethylaminoäthyl)-aminomethyl]-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 umgesetzt werden. Das Hydrochlorid schmilzt bei 218-220 C.
Beispiel 21 : 2- (2-Benzylmethylaminoäthyl)-8-methyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a]-chinolin-l- (2H)-on.
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Wenn N,N'-Carbonyldiimidazol und 2-[N-(2-Benzylmethylaminoäthyl)-aminomethyl]-6-methyl-1,2,3,4tetrahydrochinolin nach der Verfahrensweise des Beispiels l umgesetzt werden, wird die obige Verbindung
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Ein 25 Teile Toluol enthaltender Kolben wird auf 0 bis 50 C gekühlt und vorsichtig mit 6, 3 Teilen Phosgen und anschliessend mit 1, 6 Vol.-Teilen Triäthylamin versetzt. Zur Reaktionsmischung setzt man bei einer Temperatur von 0 bis 5 C 5,2 Teile 2-{N-[2(1-Pyrrolidinyl)-äthyl]-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin und 4 Vol. - Teile Triäthylamin in 50 Teilen Toluol zu. Zur Kühlung wird ein Alkohol-Eis-
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tionsbedingungen cyclisiert wird. Die Mischung wird in eine Verdampfungsschale gegossen und über Nacht eindampfen gelassen.
Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und dann mit 5n-Natronlauge alkalisch gestellt. Das gewünschte Produkt wird mit Benzol extrahiert und die benzolische Lösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Ver-
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Kolonne1, 2, 3, 4-tetrahydrochinolin, 200 Teilen Toluol und 35, 5 Teilen Diäthylcarbonat wird 24 h auf Rückfluss- temperatur erhitzt und dann abgekühlt. 2-[N-Carbäthoxy-N- (2-dimethylaminoäthyl) -aminomethyl]-1, 2, 3, 4- tetrahydrochinolin kann als Zwischenprodukt angesehen werden, das sich in situ bildet und unter den Reaktionsbedingungen cyclisiert. Die Toluolschicht wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert, um die basischen Bestandteile aufzulösen ; die Toluolschicht wird dann verworfen.
Die wässerige Schicht wird durch Zugabe von 5n-Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird
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Eine Lösung von 23, 4 Teilen 2-[N-(2-Dimethylaminoäthyl)-aminomethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinolin in 200 Teilen Toluol wird abgekühlt und mit 10, 8 Teilen Chlorameisensäureäthylester versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt, mit 5, 5 Teilen Natriumäthylat versetzt und das Gemisch 24 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf abgekühlt wird. Die wässerige Schicht wird durch Zusatz von 5n-Natronlauge stark basisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird durch Verteilungschromatographie in einer SiO2-Kolonne weiter gereinigt. Das gewünschte Produkt wird in das fumarsaure Salz umgewandelt, das bei 151-152 C schmilzt.
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Process for the production of new imidazole derivatives and their salts
The invention relates to a process for the preparation of new imidazole derivatives of the general formula
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where R and Ri independently of one another are hydrogen atoms, halogen atoms, lower alkyl radicals or lower alkoxy radicals, n is an integer from 1 to 3 and R2 and Rg are independently hydrogen atoms, lower alkyl radicals or aralkyl radicals, the group -NR2R3 also being a 1-pyrrolidinyl-, Piperidino, morpholino or 1-phenyl-4-piperazinyl radical and the group-CnHsn-NRRg can also mean a (1-lower alkylpyrrolidinyl) lower alkyl or (1-benzylpyrrolidinyl) lower alkyl radical, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
The essence of the process according to the invention consists in that a compound of the general formula
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in which R, R1, R2'Rs and n have the meaning given above, treated with a carbonylating cyclizing agent and, if desired, converted the compound obtained into its therapeutically useful salts.
The free bases of the compounds obtainable according to the invention are generally either liquids or solids at room temperature. They are generally relatively insoluble in water, but soluble in most organic solvents, e.g. B. lower alkanols and esters, acetone or chloroform. These compounds form with strong acids, e.g. B. hydrochloric acid, sulfuric acid or perchloric acid, acid addition salts. They also form salts with organic acids, e.g. B. fumaric acid and maleic acid. Such salts are generally soluble in water, methanol and ethanol, but relatively insoluble in benzene, ether or petroleum ether.
The compounds obtainable according to the invention have central nervous system (CNS) activity at non-toxic doses and are suitable as highly active tranquilizers. The compounds have been pharmacologically tested. It was found that they have tranquillizer properties that leave a desirable large margin between doses that produce sedative effects and toxic symptoms, e.g. B. paralysis and lethal effects show.
A suitable test for tranquilizer activity is to measure the reduction in spontaneous motor activity in animals with the aid of an actophotometer (a photo-electronic device for the quantitative measurement of locomotor activity). Graduated doses of the active compounds obtainable by the process according to the invention are administered to groups of mice, and the effective dosage range for a significant reduction in motor activity (a measure of tranquilizer effect) compared to control groups is determined.
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According to a preferred embodiment of the process according to the invention, phosgene, ethyl chloroformate, diethyl carbonate or N, N'-carbonyldiimidazole are used as cyclizing agents.
The reaction taking place in the process according to the invention can be represented by the following scheme:
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Rg and Example 4: 8-chloro-2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo [1 5-a] -quinolin-1- (2H) - one.
If N. N'-carbonyldiimidazole and 7-chloro-2- [N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl] -1,2,3,4 tetrahydroquinoline are reacted according to the procedure of Example 1, the received the above connection. The hydrochloride melts at 214-216 C.
Example 5: 7-Bromo-2- [2- (1-pyrrolidinyl) -ethyl] -3, 3a 5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] -quinolin-1- (2H) - one.
This compound is obtained when 6-bromo-2 [N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl} -1,2,3,4 tetrahydroquinoline and N, N'-carbonyldiimidazole are reacted according to the procedure of Example 1 will. The hydrochloride melts at 249-251 C.
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The fumaric acid salt melts at 147-149 C.
Example 7: 2- [2- (4-Phenyl-1-piperazinyl) -ethyl] -3,3a, 4,5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] -quinolin-1- (2H) -one.
The above compound is obtained when 2 - {- N- [2- (4-phenyl-1-piperazinyl) ethyl] aminomethyl] - 1,2,3,4-tetrahydroquinoline and N, N'-carbonyldiimidazole after the Procedure of Example 1 are implemented. The hydrochloride melts at 251-252 C.
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hydroquinoline are reacted according to the procedure of Example 1, the above compound is obtained. The hydrochloride melts at 198-200 C.
Example 9: 7-Chloro-2- [2- (l-pyrrolidinyl) -ethyl] -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a] -quinolin-1- (2H) -one.
The above compound is obtained when 6-chloro-2- {N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline and N, N'-carbonyldiimidazole by the procedure of Example 1 are implemented. The hydrochloride melts at 237-239 C.
Example 10: 7-Methoxy-2- [2- (l-pyrrolidinyl) -ethyl] -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a] -quinolin-1- (2H) -one.
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{N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl} - (2H) -one.
If N, N'-carbonyldiimidazole and 7-methyl-2- [N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl} -1,2,3,4 tetrahydroquinoline are reacted according to the procedure of Example 1, the result is one the above compound. The fumaric acid salt melts at 175-1770 C.
Example 12: 7, 9-Dichloro-2- [2- (1-pyrrolidinyl) -ethyl] -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a] -quinolin-1- (2H) -one .
If 6,8-dichloro-2- [N- [2- (1-pyrroldinyl) ethyl] aminomethyl} -1,2,3,4-tetrahydroquinoline and N, NCarbonyldiimidazole are reacted according to the procedure of Example 1, will get the connection given above. The hydrochloride melts at 266-268 C.
Example 13: 7-chloro-8-methyl-2- [2- (1-pyrrolidinyl) -ethyl] -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a] -quinoline-1- ( 2H) -one.
This compound is obtained when 6-chloro-7-methyl-2- {N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline and N, N'-carbonyldimidazole be implemented according to the procedure of Example 1. The hydrochloride melts at 268-270 C.
Example 14: 7-Bromo-8-methyl-2- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a] -quinoline-1- ( 2H) -one.
When N, N'-carbonyldiimidazole and 6-bromo-7-methyl-2- {N- [2- (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl} - 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline according to the procedure of the example 1 are implemented, the above compound is obtained. The hydrochloride melts at 276-278 C.
Example 15: 8-Chloro-2- (2-äthylmethyIaminoäthyl) -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1,5-a] -quinolin-1- (2H) -one.
The above compound is obtained when N, M-larbonyldinudazole and 7-chloro-2 [N- (2-ethylmethylaminoethyl) aminomethyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline according to the procedure of Example 1
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C.diimidazole are reacted according to the procedure of Example 1, the above compound is obtained.
The hydrochloride melts at 181-183 C.
Example 17: 2- (2-Ethylmethylaminoethyl) -8-methyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a] -quinolin-1- (2H) -one.
If N, N'-carbonyldiimidazole and 2- [N- (2-ethylmethylaminoethyl) aminomethyl] -7-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline are reacted according to the procedure of Example 1, the compound given above is obtained. The hydrochloride melts at 175-177 C.
Example 18: 2- (2-Ethylmethylaminoethyl) -7-methoxy-3, 3a, 4) 5-tetrahydroimidazo [l, 5-a] -quin-1- (2H) -one.
This compound is obtained when 2- [N- (2-Äthylmethylaminoäthyl) -aminomethyl] -6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline and N, N'-carbonyldiimidazole are reacted according to the procedure of Example 1. The hydrochloride melts at 187-189 C.
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19: 8-chloro-2- (2-diethylaminoethyl) -3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [l, 5-a] -quinoline-1- (2H) -on.yldiimidazole according to the procedure of Example 1 implemented the above connection is obtained. The hydrochloride melts at 157-159 C.
Example 20: 2- (2-Benzylmethylaminoethyl) -7-chloro-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo [l, 5-a] -quinolin-1- (2H) -one.
The above compound is obtained when N, N'-carbonyldiimidazole and 2- [N- (2-benzylmethylaminoethyl) aminomethyl] -6-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline are reacted according to the procedure of Example 1 . The hydrochloride melts at 218-220 C.
Example 21: 2- (2-Benzylmethylaminoethyl) -8-methyl-3, 3a, 4, 5-tetrahydroimidazo- [1, 5-a] -quinolin-1- (2H) -one.
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When N, N'-carbonyldiimidazole and 2- [N- (2-benzylmethylaminoethyl) aminomethyl] -6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline are reacted according to the procedure of Example 1, the above compound becomes
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A flask containing 25 parts of toluene is cooled to 0 to 50 ° C. and 6, 3 parts of phosgene and then 1, 6 parts by volume of triethylamine are carefully added. 5.2 parts of 2- {N- [2 (1-pyrrolidinyl) ethyl] aminomethyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline and 4 parts by volume are added to the reaction mixture at a temperature of 0 ° to 5 ° C. Triethylamine in 50 parts of toluene. An alcohol-ice cream is used for cooling
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tion conditions is cyclized. The mixture is poured into an evaporating dish and allowed to evaporate overnight.
The residue is diluted with water and then made alkaline with 5N sodium hydroxide solution. The desired product is extracted with benzene and the benzene solution is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is
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Column 1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline, 200 parts of toluene and 35.5 parts of diethyl carbonate are heated to reflux temperature for 24 h and then cooled. 2- [N-Carbethoxy-N- (2-dimethylaminoethyl) aminomethyl] -1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline can be viewed as an intermediate which forms in situ and cyclizes under the reaction conditions. The toluene layer is extracted with dilute hydrochloric acid to dissolve the basic components; the toluene layer is then discarded.
The aqueous layer is made strongly alkaline by adding 5N sodium hydroxide solution and extracted with toluene. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue will
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A solution of 23.4 parts of 2- [N- (2-dimethylaminoethyl) aminomethyl] -1,2,3,4-tetrahydroquinoline in 200 parts of toluene is cooled and mixed with 10.8 parts of ethyl chloroformate. The reaction mixture is stirred for 3 hours at room temperature, 5.5 parts of sodium ethylate are added and the mixture is heated to reflux temperature for 24 hours, after which it is cooled. The aqueous layer is made strongly basic by adding 5N sodium hydroxide solution and extracted with benzene. The benzene layer is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated.
The residue is further purified by partition chromatography in an SiO2 column. The desired product is converted into the fumaric acid salt, which melts at 151-152 ° C.