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Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung mit einem 3-oder 4-Pyridylrest substi- tuierten, 3, 3-disubstituierten 3, 4-Dihydroisochinolinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3, 3-disubstituierten 3, 4-Dihydroisochinolinen, die in l-Stellung einen 3- oder 4-Pyridylrest aufweisen.
Bei den 3, 3-disubstituierten 3, 4-Dihydroisochinolinen handelt es sich um bisher nur schwer zugängliche Verbindungen, die deshalb auch nur in vereinzelten Fällen beschrieben wurden. So gelang es z. B.
Buu-Hoi, C. T. Long und N. D. Xuong [J. Org. Chem. Bd. 23, Seite 42-45 (1958)] nur in Spuren 3, 3-disubstituierte 3, 4-Dihydroisochinoline, die in 1-Stellung durch einen Phenylrest substituiert sind, herzustellen.
Es wurde nun gefunden, dass sich neue 3, 3-disubstituierte 3, 4-Dihydroisochinoline, die in 1-Stellung einen 3- oder 4-Pyridylrest tragen, der allgemeinen Formeln :
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bzw.
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worin R. und R3 voneinander verschiedene niedere Alkylreste darstellen, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und Rs ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sehr einfach und in guten Ausbeuten erhalten lassen.
Gemäss der Erfindung werden diese neuen Verbindungen in der Weise hergestellt, dass ein Cyclopropan der allgemeinen Formel :
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in der R1, R2 und R3 obgenannte Bedeutung haben, mit einem 3-oder 4-Cyanpyridin der allgemeinen Formel :
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in der Rg obgenannte Bedeutung hat, mit dessen Metallhalogenidkomplex oder mit dessen mineralsauren Salzen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln umgesetzt wird.
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Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 180 C und vorteilhafterweise in einem inerten höher siedenden organischen Lösungsmittel durchgeführt.
Als saure Kondensationsmittel werden starke Säuren wie z. B. konz. Schwefelsäure verwendet.
Andere geeignete saure Kondensationsmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Bortrifluoridätherat in Gegenwart katalytischer Mengen Wasser, aromatische oder aliphatische Sulfonsäuren, Zinkchlorid in Gegenwart von Eisessig und komplexe Halogenosäuren, die aus Metallhalogeniden und wasserfreien Halogenwasser- stoffen in situ erzeugt werden. Als Metallhalogenide kommen z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Zinkchlorid in Betracht.
Als Lösungs-oder Verdünnungsmittel dienen z. B. Xylol, Chlorbenzol-, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen, Diphenyläther, Essigsäure od. dgl. Die Reaktion lässt sich aber auch ohne Lösungs-oder Verdünnungsmittel durchführen.
Man kann entweder ein Cyanpyridin der Formel II oder sein Salz, z. B. sein Hydrogensulfat, zunächst mit dem sauren Kondensationsmittel versetzen und dann eine Verbindung der Formel I eintragen oder ein Gemisch von Verbindungen der Formeln I und II vorlegen und nachträglich das saure Kondensationsmittel hinzufügen oder in das vorgelegte, gegebenenfalls auf die erforderliche Umsetzungstemperatur vorgewärmte saure Kondensationsmittel ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II eintragen.
Bei Verwendung einer komplexen Halogenosäuxe als saures Kondensationsmittel wird zweckmässig zunächst aus einem Cyanpyridin der Formel II und einem geeigneten Metallhalogenid der entsprechende Nitrilmetallhalogenidkomplex hergestellt und dieser ohne weitere Reinigung mit einem Cyclopropan der allgemeinen Formel I bei Temperaturen zwischen 50 und 1800 C, vorzugsweise 100 und 1700 C, unter Einleiten von Halogenwasserstoff zu einem Dihydroisochinolin der Formeln III bzw. IV umgesetzt.
Hiebei erfolgt die Umsetzung des Cyanpyridins der Formel II mit der äquimolaren Menge eines Metallhalogenids nach an sich üblichen Methoden, beispielsweise nach der von Klages und Grill, Liebigs Ann. Chem. Band 594,29 (1955), beschriebenen Methode. Es ist dabei von Vorteil, wenn in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Tetrachloräthan, Äthylenchlorid, o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol und bei Temperaturen von 0 bis 700 C gearbeitet wird.
Die bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der Ri und R3 voneinander verschiedene Alkylreste sind, entstehenden Gemische, die sich aus Verbindungen der Formeln III und IV zusammensetzen, lassen sich nach an sich bekannten Methoden, so z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Basen oder ihrer Salze, beispielsweise ihrer Hydrochloride, Oxalate oder Maleinate oder durch präparative Gaschromatographie auftrennen.
Die zur Umsetzung benötigten Cyclopropane der Formel I können, soweit sie noch nicht bekannt sind, nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Geeignet ist beispielsweise die Pyrolyse entsprechend substituierter 5-Aryl-2-pyrazoline [Yu. S. Shabarov et al, J. Gen. Chem. USSR Bd. 34,2861 bis 2864 (1964) bzw. G. Lardelli und O. Jeger, Helv. Chim. Acta Bd. 32, 1817-1835 (1949)] oder die
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D. Woodyard und Danny L. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., Bd. 86, 4080-4085 (1964), synthetisieren.
Die Verbindungen der Formeln III bzw. IV besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie zeigen insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische, ferner analgetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit.
Die nachfolgenden Beispiele mögen die Erfindung näher erläutern :
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Zu einer Lösung von 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 15 ml o-Dichlorbenzol tropft man unter Eiskühlung 25 ml konz. Schwefelsäure so rasch zu, dass die Mischung sich nicht über 5 C erwärmt. Nach Fortnahme der Kühlung lässt man unter Rühren 8, 0 g 1-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-cyclopropan (Gemisch von vier
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dass die Temperatur rasch auf 80 C ansteigt und auf dieser Höhe bleibt. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei 70-80 C weiter, lässt erkalten und schüttet den Ansatz auf 150 g Eis. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther, verwirft die Ätherlösung, macht die wässerige Phase natronalkalisch und extrahiert sie viermal mit je 50 ml Chloroform.
Die Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Hauptkomponente wird durch fraktionierte Kristallisation der Basen aus Petroläther rein erhalten und als 3, 4-Dihydro-3-methyl-3-n-propyl-1- (4- pyridyl)-isochinolin identifiziert. Ausbeute 10, 5 g vom Schmelzpunkt 68-70 C. Das Dihydrobromid schmilzt bei 250-2520 C.
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Aus den Mutterlaugen isoliert man durch präparative Gaschromatographie (bei 1900 C) das 3, 3-Di- äthyl-3, 4-dihydro-1- (4-pyridyl) -isochinolin. Ausbeute 1, 5 g vom Kp 0, 01 135 C. Nach Umkristallisieren aus Petroläther schmelzen die farblosen Kristalle bei 60-61 C. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 221 bis 223 C.
Beis p ie 12 : 3- Äthyl-3-n-butyl-3, 4-dihydro-1- ( 4-pyridy1) -isochinolin und 3, 4-Dihydro-3, 3-di-n-propyl- 1- (4-pyridyl) -isochinolin.
10, 4 g 4-Cyan-pyridin und 18, 8 g 1-Äthyl-2-phenyl-3-n-propyl-cyclopropan (Gemisch von zwei
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von 30 ml o-Dichlorbenzol und 50 ml konz. Schwefelsäure wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Das bei der Aufarbeitung in einer Menge von 16, 0 g anfallende farblose Öl vom Kp 0, 3173-1740 C besteht nach der gaschromatographischen Untersuchung aus zwei Komponenten im ungefähren Mengenverhältnis 15 : 85. Die Hauptkomponente wird durch fraktionierte Kristallisation der Dihydrochloride aus Gemischen von Isopropanol mit Essigsäureäthylester oder Aceton rein erhalten und als 3-Äthyl- 3-n-nbutyl-3,4-dihydro-1- (4-pyridyl)-isochinolinidentifiziert.
Ausbeute : 12, 8 g an Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 195 C. Das durch Gaschromatographie (bei 2000 C) isolierte Nebenprodukt, 3,4-Dihydro-3,3-di-n-propyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin, schmilzt bei 65-70 C und siedet bei Kp 0, 08 1460 C ; sein Dihydrochlorid schmilzt bei 230 C unter Zersetzung.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung mit einem 3- oder 4-Pyridylrest substituierten, 3,3-disubstituierten 3,4-Dihydroisochinolinen der allgemeinen Formel :
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bzw.
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worin R. und Ra voneinander verschiedene niedere Alkylreste darstellen, R2 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und Rg ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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in der R1, R2 und Rg obgenannte Bedeutung haben, mit einem 3-oder 4-Cyanpyridin der allgemeinen Formel :
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in der R, obgenannte Bedeutung hat, mit dessen Metallhalogenidkomplex oder mit dessen mineralsauren Salzen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln umgesetzt und das entstandene Gemisch, bestehend aus Verbindungen der Formeln III und IV, durch physikalische Trennmethoden in die Einzelkomponenten aufgetrennt wird.
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Process for the preparation of new 3, 3-disubstituted 3, 4-dihydroisoquinolines which are substituted in the 1-position with a 3- or 4-pyridyl radical
The present invention relates to a new process for the preparation of 3,3-disubstituted 3,4-dihydroisoquinolines which have a 3- or 4-pyridyl radical in the l-position.
The 3,3-disubstituted 3, 4-dihydroisoquinolines are compounds that have hitherto been difficult to access and have therefore only been described in isolated cases. So it succeeded z. B.
Buu-Hoi, C. T. Long, and N.D. Xuong [J. Org. Chem. Vol. 23, pp. 42-45 (1958)] only in traces 3, 3-disubstituted 3, 4-dihydroisoquinolines which are substituted in the 1-position by a phenyl radical.
It has now been found that new 3, 3-disubstituted 3, 4-dihydroisoquinolines, which have a 3- or 4-pyridyl radical in the 1-position, of the general formulas:
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or.
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wherein R. and R3 represent different lower alkyl radicals, R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy group or a halogen atom, and Rs represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, can be obtained very easily and in good yields.
According to the invention, these new compounds are prepared in such a way that a cyclopropane of the general formula:
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in which R1, R2 and R3 have the above meaning, with a 3- or 4-cyanopyridine of the general formula:
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in the Rg has the above meaning, is reacted with its metal halide complex or with its mineral acid salts in the presence of acidic condensing agents.
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The reaction is preferably carried out at temperatures between 50 and 180 ° C. and advantageously in an inert, higher-boiling organic solvent.
As acidic condensing agents, strong acids such as. B. conc. Sulfuric acid used.
Other suitable acidic condensing agents for the purposes of the present invention are, for example, phosphoric acid, polyphosphoric acid, polyphosphoric acid esters, boron trifluoride etherate in the presence of catalytic amounts of water, aromatic or aliphatic sulfonic acids, zinc chloride in the presence of glacial acetic acid and complex halo acids, which are generated in situ from metal halides and anhydrous hydrogen halides . As metal halides, for. B. anhydrous aluminum chloride, tin tetrachloride, antimony trichloride, antimony pentachloride, titanium tetrachloride, ferric chloride or zinc chloride into consideration.
The solvents or diluents used are, for. B. xylene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene, tetrachloroethane, tetrachlorethylene, diphenyl ether, acetic acid or the like. The reaction can, however, also be carried out without a solvent or diluent.
Either a cyanopyridine of the formula II or its salt, e.g. B. his hydrogen sulfate, first add the acidic condensation agent and then enter a compound of the formula I or submit a mixture of compounds of the formulas I and II and then add the acidic condensation agent or in the submitted, optionally preheated acidic condensation agent to the required reaction temperature Enter the mixture of the compounds of the general formulas I and II.
When using a complex halogen acid as an acidic condensing agent, it is advisable to first prepare the corresponding nitrile metal halide complex from a cyanopyridine of the formula II and a suitable metal halide, and to do this without further purification with a cyclopropane of the general formula I at temperatures between 50 and 1800 C, preferably 100 and 1700 C. , reacted with introduction of hydrogen halide to a dihydroisoquinoline of the formulas III and IV.
The reaction of the cyanopyridine of the formula II with the equimolar amount of a metal halide is carried out according to conventional methods, for example according to that of Klages and Grill, Liebigs Ann. Chem. Vol. 594, 29 (1955), described method. It is advantageous to work in the presence of an inert solvent such as tetrachloroethane, ethylene chloride, o-dichlorobenzene or nitrobenzene and at temperatures from 0 to 700.degree.
The mixtures formed in the reaction of compounds of the formula I in which R 1 and R 3 are different alkyl radicals, which are composed of compounds of the formulas III and IV, can be prepared by methods known per se, such as, for. B. by fractional crystallization of their bases or their salts, for example their hydrochlorides, oxalates or maleate or by preparative gas chromatography.
The cyclopropanes of the formula I required for the reaction can, if they are not yet known, be prepared by methods known from the literature. For example, the pyrolysis of appropriately substituted 5-aryl-2-pyrazolines [Yu. S. Shabarov et al, J. Gen. Chem. USSR Vol. 34, 2861 to 2864 (1964) and G. Lardelli and O. Jeger, Helv. Chim. Acta Vol. 32, 1817-1835 (1949)] or the
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D. Woodyard and Danny L. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., Vol. 86, 4080-4085 (1964).
The compounds of the formulas III and IV have valuable pharmacological properties; in particular, they show good anti-inflammatory and antipyretic, and also analgesic, spasmolytic and sedative activity.
The following examples illustrate the invention in more detail:
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To a solution of 5.2 g of 4-cyanopyridine in 15 ml of o-dichlorobenzene is added dropwise with ice cooling 25 ml of conc. Sulfuric acid so quickly that the mixture does not heat up above 5 C. After cooling has ceased, 8.0 g of 1-ethyl-2-methyl-3-phenyl-cyclopropane (mixture of four
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that the temperature rises rapidly to 80 C and remains at this level. After the addition has ended, stirring is continued for one hour at 70-80 ° C., allowed to cool and the batch is poured onto 150 g of ice. It is extracted three times with 50 ml of ether each time, the ether solution is discarded, the aqueous phase is made alkaline-soda and extracted four times with 50 ml of chloroform each time.
The chloroform extracts are dried over sodium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The main component is obtained in pure form by fractional crystallization of the bases from petroleum ether and identified as 3,4-dihydro-3-methyl-3-n-propyl-1- (4-pyridyl) -isoquinoline. Yield 10, 5 g with a melting point of 68-70 C. The dihydrobromide melts at 250-2520 C.
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The 3,3-diethyl-3,4-dihydro-1- (4-pyridyl) -isoquinoline is isolated from the mother liquors by preparative gas chromatography (at 1900 ° C.). Yield 1.5 g with a boiling point of 0.01 135 C. After recrystallization from petroleum ether, the colorless crystals melt at 60-61 C. The dihydrochloride melts at 221 to 223 C.
Example 12: 3- ethyl-3-n-butyl-3, 4-dihydro-1- (4-pyridy1) -isoquinoline and 3, 4-dihydro-3, 3-di-n-propyl- 1- ( 4-pyridyl) isoquinoline.
10.4 g of 4-cyano-pyridine and 18.8 g of 1-ethyl-2-phenyl-3-n-propyl-cyclopropane (mixture of two
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of 30 ml of o-dichlorobenzene and 50 ml of conc. Sulfuric acid reacted as in Example 1. The colorless oil with a boiling point of 0.3173-1740 C obtained during work-up consists of two components in an approximate ratio of 15:85 according to gas chromatography. The main component is obtained by fractional crystallization of the dihydrochloride from mixtures of isopropanol obtained pure with ethyl acetate or acetone and identified as 3-ethyl-3-n-n-butyl-3,4-dihydro-1- (4-pyridyl) -isoquinoline.
Yield: 12.8 g of dihydrochloride with a melting point of 195 C. The by-product isolated by gas chromatography (at 2000 ° C.), 3,4-dihydro-3,3-di-n-propyl-1- (4-pyridyl) -isoquinoline, melts at 65-70 C and boils at bp 0.08 1460 C; its dihydrochloride melts at 230 ° C. with decomposition.
PATENT CLAIMS:
1. Process for the preparation of new 3,3-disubstituted 3,4-dihydroisoquinolines, substituted in the 1-position by a 3- or 4-pyridyl radical, of the general formula:
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or.
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where R. and Ra represent lower alkyl radicals that are different from one another, R2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy group or a halogen atom, and Rg represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical, characterized in that a compound of the general formula:
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in which R1, R2 and Rg have the above meaning, with a 3- or 4-cyanopyridine of the general formula:
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in which R has the above meaning, reacted with its metal halide complex or with its mineral acid salts in the presence of acidic condensing agents and the resulting mixture, consisting of compounds of the formulas III and IV, is separated into the individual components by physical separation methods.