AT274814B - Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung mit einem 3- oder 4-Pyridylrest substituierten, 3,3-disubstituierten 3,4-Dihydroisochinolinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung mit einem 3-oder 4-Pyridylrest substi- tuierten,   3, 3-disubstituierten 3, 4-Dihydroisochinolinen   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3, 3-disubstituierten   3, 4-Dihydroisochinolinen,   die in l-Stellung einen 3- oder 4-Pyridylrest aufweisen. 



   Bei den   3, 3-disubstituierten 3, 4-Dihydroisochinolinen   handelt es sich um bisher nur schwer zugängliche Verbindungen, die deshalb auch nur in vereinzelten Fällen beschrieben wurden. So gelang es z. B. 



  Buu-Hoi, C. T. Long und N. D. Xuong [J. Org. Chem. Bd. 23, Seite 42-45 (1958)] nur in Spuren   3, 3-disubstituierte 3, 4-Dihydroisochinoline,   die in 1-Stellung durch einen Phenylrest substituiert sind, herzustellen. 



   Es wurde nun gefunden, dass sich neue   3, 3-disubstituierte 3, 4-Dihydroisochinoline,   die in 1-Stellung einen 3- oder 4-Pyridylrest tragen, der allgemeinen Formeln : 
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 bzw. 
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 worin   R.   und R3 voneinander verschiedene niedere Alkylreste darstellen,   R2   ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und Rs ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sehr einfach und in guten Ausbeuten erhalten lassen. 



   Gemäss der Erfindung werden diese neuen Verbindungen in der Weise hergestellt, dass ein Cyclopropan der allgemeinen Formel : 
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 in der   R1, R2   und   R3   obgenannte Bedeutung haben, mit einem 3-oder 4-Cyanpyridin der allgemeinen Formel : 
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 in der   Rg   obgenannte Bedeutung hat, mit dessen Metallhalogenidkomplex oder mit dessen mineralsauren Salzen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln umgesetzt wird. 

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   Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 50   und 180   C   und vorteilhafterweise in einem inerten höher siedenden organischen Lösungsmittel   durchgeführt.   



   Als saure Kondensationsmittel werden starke Säuren wie z. B. konz. Schwefelsäure verwendet. 



  Andere geeignete saure Kondensationsmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester, Bortrifluoridätherat in Gegenwart katalytischer Mengen Wasser, aromatische oder aliphatische Sulfonsäuren, Zinkchlorid in Gegenwart von Eisessig und komplexe Halogenosäuren, die aus Metallhalogeniden und wasserfreien Halogenwasser- stoffen in situ erzeugt werden. Als Metallhalogenide kommen z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid, Antimontrichlorid, Antimonpentachlorid, Titantetrachlorid, Eisen-III-chlorid oder Zinkchlorid in Betracht. 



   Als   Lösungs-oder Verdünnungsmittel   dienen z. B. Xylol, Chlorbenzol-, o-Dichlorbenzol, Nitrobenzol, Tetrachloräthan, Tetrachloräthylen, Diphenyläther, Essigsäure od. dgl. Die Reaktion lässt sich aber auch ohne   Lösungs-oder Verdünnungsmittel   durchführen. 



   Man kann entweder ein Cyanpyridin der Formel II oder sein Salz, z. B. sein Hydrogensulfat, zunächst mit dem sauren Kondensationsmittel versetzen und dann eine Verbindung der Formel I eintragen oder ein Gemisch von Verbindungen der Formeln I und II vorlegen und nachträglich das saure Kondensationsmittel hinzufügen oder in das vorgelegte, gegebenenfalls auf die erforderliche Umsetzungstemperatur vorgewärmte saure Kondensationsmittel ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II eintragen. 



   Bei Verwendung einer komplexen   Halogenosäuxe   als saures Kondensationsmittel wird zweckmässig zunächst aus einem Cyanpyridin der Formel II und einem geeigneten Metallhalogenid der entsprechende   Nitrilmetallhalogenidkomplex   hergestellt und dieser ohne weitere Reinigung mit einem Cyclopropan der allgemeinen Formel I bei Temperaturen zwischen 50 und   1800 C,   vorzugsweise 100 und   1700 C,   unter Einleiten von Halogenwasserstoff zu einem Dihydroisochinolin der Formeln III bzw. IV umgesetzt. 



   Hiebei erfolgt die Umsetzung des Cyanpyridins der Formel   II   mit der äquimolaren Menge eines Metallhalogenids nach an sich üblichen Methoden, beispielsweise nach der von Klages und Grill, Liebigs Ann. Chem. Band 594,29 (1955), beschriebenen Methode. Es ist dabei von Vorteil, wenn in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels wie Tetrachloräthan, Äthylenchlorid, o-Dichlorbenzol oder Nitrobenzol und bei Temperaturen von 0 bis   700 C   gearbeitet wird. 



   Die bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel I, in der Ri und R3 voneinander verschiedene Alkylreste sind, entstehenden Gemische, die sich aus Verbindungen der Formeln III und   IV   zusammensetzen, lassen sich nach an sich bekannten Methoden, so z. B. durch fraktionierte Kristallisation ihrer Basen oder ihrer Salze, beispielsweise ihrer Hydrochloride, Oxalate oder Maleinate oder durch präparative Gaschromatographie auftrennen. 



   Die zur Umsetzung benötigten Cyclopropane der Formel I können, soweit sie noch nicht bekannt sind, nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden. Geeignet ist beispielsweise die Pyrolyse entsprechend substituierter 5-Aryl-2-pyrazoline [Yu. S. Shabarov et al, J. Gen. Chem. USSR Bd. 34,2861 bis 2864 (1964) bzw. G. Lardelli und   O.     Jeger,   Helv. Chim. Acta Bd. 32, 1817-1835   (1949)]   oder die 
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 D. Woodyard und Danny L. Stephenson, J. Am. Chem. Soc., Bd. 86, 4080-4085 (1964), synthetisieren. 



   Die Verbindungen der Formeln III bzw. IV besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie zeigen insbesondere eine gute antiphlogistische und antipyretische, ferner analgetische, spasmolytische und sedative Wirksamkeit. 



   Die nachfolgenden Beispiele mögen die Erfindung näher erläutern : 
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Zu einer Lösung von 5, 2 g 4-Cyanpyridin in 15 ml o-Dichlorbenzol tropft man unter Eiskühlung 25 ml konz. Schwefelsäure so rasch zu, dass die Mischung sich nicht über 5   C erwärmt. Nach Fortnahme der Kühlung lässt man unter Rühren 8, 0 g   1-Äthyl-2-methyl-3-phenyl-cyclopropan   (Gemisch von vier 
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 dass die Temperatur rasch auf 80   C ansteigt und auf dieser Höhe bleibt. Nach beendeter Zugabe rührt man eine Stunde bei   70-80   C   weiter, lässt erkalten und schüttet den Ansatz auf 150 g Eis. Man extrahiert dreimal mit je 50 ml Äther, verwirft die Ätherlösung, macht die wässerige Phase natronalkalisch und extrahiert sie viermal mit je 50 ml Chloroform.

   Die Chloroformauszüge werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Hauptkomponente wird durch fraktionierte Kristallisation der Basen aus Petroläther rein erhalten und als 3, 4-Dihydro-3-methyl-3-n-propyl-1- (4-   pyridyl)-isochinolin   identifiziert. Ausbeute 10, 5 g vom Schmelzpunkt   68-70   C.   Das Dihydrobromid schmilzt bei 250-2520 C. 

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   Aus den Mutterlaugen isoliert man durch präparative Gaschromatographie (bei   1900 C)   das 3, 3-Di-   äthyl-3, 4-dihydro-1- (4-pyridyl) -isochinolin.   Ausbeute 1, 5 g vom Kp 0, 01 135   C. Nach Umkristallisieren aus Petroläther schmelzen die farblosen Kristalle bei   60-61   C.   Das Dihydrochlorid schmilzt bei 221 bis   223  C.   



     Beis p ie 12 : 3- Äthyl-3-n-butyl-3, 4-dihydro-1- ( 4-pyridy1) -isochinolin   und   3, 4-Dihydro-3, 3-di-n-propyl-     1- (4-pyridyl) -isochinolin.    



     10, 4   g 4-Cyan-pyridin und 18, 8 g 1-Äthyl-2-phenyl-3-n-propyl-cyclopropan (Gemisch von zwei 
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 von 30 ml o-Dichlorbenzol und 50 ml konz. Schwefelsäure wie in Beispiel 1 zur Reaktion gebracht. Das bei der Aufarbeitung in einer Menge von 16, 0 g anfallende farblose Öl vom Kp   0, 3173-1740 C   besteht nach der gaschromatographischen Untersuchung aus zwei Komponenten im ungefähren Mengenverhältnis 15 : 85. Die Hauptkomponente wird durch fraktionierte Kristallisation der Dihydrochloride aus Gemischen von Isopropanol mit Essigsäureäthylester oder Aceton rein erhalten und als 3-Äthyl- 3-n-nbutyl-3,4-dihydro-1- (4-pyridyl)-isochinolinidentifiziert. 



   Ausbeute : 12, 8 g an Dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 195  C. Das durch Gaschromatographie (bei   2000 C)   isolierte Nebenprodukt, 3,4-Dihydro-3,3-di-n-propyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin, schmilzt bei   65-70  C   und siedet bei Kp   0, 08 1460 C ;   sein Dihydrochlorid schmilzt bei 230  C unter Zersetzung. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stellung mit einem 3- oder 4-Pyridylrest substituierten, 3,3-disubstituierten 3,4-Dihydroisochinolinen der allgemeinen Formel : 
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 bzw. 
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 worin   R.   und Ra voneinander verschiedene niedere Alkylreste darstellen,   R2   ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine niedere Alkoxygruppe oder ein Halogenatom, und   Rg   ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in der   R1, R2   und   Rg   obgenannte Bedeutung haben, mit einem 3-oder 4-Cyanpyridin der allgemeinen Formel :

   
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 in der R, obgenannte Bedeutung hat, mit dessen Metallhalogenidkomplex oder mit dessen mineralsauren Salzen in Gegenwart von sauren Kondensationsmitteln umgesetzt und das entstandene Gemisch, bestehend aus Verbindungen der Formeln III und IV, durch physikalische Trennmethoden in die Einzelkomponenten aufgetrennt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als saures Kondensationsmittel konz. Schwefelsäure verwendet wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Metallhalogenidkomplex einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel I unter Einleiten von Halogenwasserstoff umgesetzt wird.