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Verfahren zur Herstellung von Steroid-ketoaldehyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Steroidaldehyden, die neben der Aldehydgruppe noch wenigstens eine Ketogruppe im Molekül enthalten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine entsprechende Steroidcarbonsäure in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels mit Carbonyldiimidazol umsetzt und die dabei entstandene Carbonsäureimidazolidgruppe mittels LiAl (CO), H, wobei X einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, selektiv zur Aldehydgruppe reduziert.
Gemäss einer besonderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 1 und 1\ Wasserstoff oder einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl- oder Acylrest oder gemeinsam auch eine Alkylengruppe bedeuten und sowohl das 5-ständige Wasserstoffatom als auch die 20-ständige Aldehydgruppe a- oder ss -konfiguriert sein kann, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mittels LiAl(XO) H, wobei X einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, selektiv zur Aldehydgruppe reduziert.
Im Ergebnis bietet das erfindungsgemässe Verfahren eine selektive Reduktionsmethode von Steroid- - ketocarbonsäure : Steroid-aldehyd-ketonen, die im Hinblick auf die Reaktionsfähigkeit der Aldehydgruppe wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung hochwirksamer Steroidhormone darstellen.
Der glatte Verlauf des erfindungsgemässen Verfahrens war überraschend und nicht vorhersehbar, nachdem bekannt ist, dass durch das üblicherweise angewendete Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid Ketogruppen ebenfalls reduziert sowie Estergruppen gespalten werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Steroid-ketocarbonsäure in einem inerten Lösungsmittel gelöst und mittels Carbonyldiimidazol in üblicher Weise in das entsprechende Carbonsäureimidazolid überführt. Das zweckmässigerweise ebenfalls in dem inerten Lösungsmittel gelöste Reduktionsmittel wird dann dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung in Abwesenheit von Luftsauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart eines Schutzgases, wie Argon oder Stickstoff, aus. Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt etwa 200 C (Zimmertemperatur), was jedoch nicht ausschliesst, dass man gegebenenfalls auch bei höherer oder auch niederer Reaktionstemperatur arbeiten kann.
Als Lösungsmittel kommen solche in Frage, die gegen die erfindungsgemäss benutzten Reaktionspartner inert sind, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylen- oder Äthylenchlorid, Dioxan, Benzol u. ähnl.
Enthält die als Ausgangsprodukt eingesetzte Steroid-ketocarbonsäure noch zusätzlich eine oder mehrere freie Hydroxylgruppen, so werden diese vor der Umsetzung mit Carbonyldiimidazol zweckmässigerweise geschützt. Als Schutzgruppe kommen insbesondere Ester-, Äther- und Alkylenoxygruppen in Frage.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verfahrensprodukte besitzen zum Teil selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften oder dienen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Wirkstoffen verschiedenartigster Hormonaktivität. Besonders gut geeignet sind die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukt zur Herstellung hochaktiver Insektenmetamorphosehormone, wie z. B. Ecdyson.
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abs. Tetrahydrofuran mit 10 g Carbonyldiimidazol 20 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Natriumchlorid gesättigt. Das ausgefallene Imidazolid wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute : 2,012 g. b) 2 g des so erhaltenen Imidazolids werden in 40 ml Tetrahydrofuran mit 2 g Lithiumaluminium- - tri-tert. -butoxyhydrid 1 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure angesäuert und nach Abpuffern mit Natriumacetat mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels, Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus Aceton/Hexan werden 1, 02 g 20-Formyl-A-58-pregnen-2ss, Sss-diol-6-on-diacetat erhalten. F. = 200 bis 2020 C.
Die Herstellung der bevorzugten, bisher nicht beschriebenen Ausgangsprodukte erfolgt nach an sich bekannten Arbeitsmethoden, z. B. in folgender Weise :
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und 166 g Natriumsulfat, unter Eiskühlung 275 ml 400/oigne Peressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 220 C gerührt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die abgetrennte Methylenchloridphase wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene Epoxydgemisch wird in 2500 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 960 ml 3n-Perchlorsäure versetzt und 3, 5 h unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird in 30 1 Eiswasser eingerührt, neutralisiert und das ausgefallene Dion abgesaugt, gewaschen und getrocknet.
Der 5 a-Pregnan-3, 6-dion-20-earbonsäuremethylester wird aus Essigester umkristalli- siert und schmilzt bei 212 bis 2140 C.
Zu 37, 45 g 5ai-Pregnan-3, 6-dion-20-earbonsäuremethylester in 800 ml Tetrahydrofuran wird unter Eiskühlung eine Lösung von 5, 33 ml Brom und 4, 9 g Kaliumacetat in 50 ml Eisessig zugetropft. Die Reaktionslösung wird in natriumacetathaltiges Eiswasser eingegossen, der ausgefallene 2 a- Brom - - 5a-pregnan-3, 6-dion-20-carbonsäuremethylester abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. F. = 161 bis 1620 C (Zers.).
28 g 2α-Brom-5α-pregnan-3,6-dion-20-carbonsäuremethylester werden in 240 ml Tetrahydrofuran bei 0 bis 50 C mit einer Lösung von 33, 8 g Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid in 160 ml Tetra-
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