AT261131B - Verfahren zur Herstellung von neuen Ketosteroiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Ketosteroiden 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen a,   ss-Methylenketosteroiden   der allgemeinen Formel 
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 worin X ein Wasserstoff-, ein Fluor- oder Chloratom oder die Methylgruppe, R den Rest einer Alkancarbonsäure mit   1 - 11   Kohlenstoffatomen bedeuten. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen in der 1,2-Methylenierung ungesättigter 3-Ketosteroide der allgemeinen Formel 
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 worin X und R die obige Bedeutung haben. Als Methylenierungsreagenzien dienen beim erfindungsgemässen Verfahren Trimethylsulfoxoniumsalze, die in Gegenwart von Basen in dipolaren protonenfreien Lösungsmitteln mit den genannten Steroiden umgesetzt werden. 



   Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind insbesondere Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid. Als Basen werden vorzugsweise Alkalihydride, -amide, -hydroxyde und -alkoholate, insbeson- 

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 äquivalenten Trimethylsulfoxoniumjodid) erheblich steigern,
Der erfindungsgemässe Reaktionsverlauf ist   überraschend. Zwar ist das oben beschriebene Methylenie-   rungsverfahren an sich bekannt ; es zeigte sich jedoch, dass bei   17-Acyloxy-20-ketosteroiden   unter den alkalischen Reaktionsbedingungen Cyclisierungen zu y-Laktonen auftreten.

   So werden nach einem nicht zum Stande der Technik gehörenden Verfahren Verbindungen unter anderem mit der Steroid-Teilformel 
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 unter alkalischen Bedingungen, wie sie auch beim   erfindungsgemässen Verfahren angewendet werden, bei   Zimmertemperatur in y-Laktone der Teilformel 
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    unterErhaltungBeispiel 3: 480mg   Trimethylsulfoxoniumjodid werden in 5 ml Dimethylsulfoxyd gelöst, mit 60 mg Natriumhydrid   (50%ig)   versetzt und unter Stickstoff 1 h lang gerührt. Dann gibt man 203 mg   6-Fluor-16&alpha;-methyl-#1,4,6-pregnatrien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-acetat zu und rührt   18 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur. Darauf rührt man das Reaktionsgemisch in Eiswasser ein, säuert mit verdünnter Salzsäure an und extrahiert mit Methylenchlorid.

   Nach Auswaschen, Trocknen und Einengen wird das Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie (Benzol-Essigester ; 60 : 40) ge- 
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    ausisopropyläther umkristallisiert. Man erhält 6-Fluor-1, 2a-methylen-16a-methyl-Apregnadien-17 a-ol-3,   20-dion-17-acetat. 



   Beispiel 4 : Man löst 500 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 6ml Dimethylsulfoxyd, gibt 65 mg Natriumhydrid   (50%ig)   zu und rührt 5 h unter Stickstoff. Dann trägt man 200 mg 6, 16a-Dime-   thyl-A ' -pregnatrien-17a-ol-3, 20-dion-17-acetat   ein und rührt 40 h bei Zimmertemperaturun- ter Stickstoff. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die organische Phase mit Wasser neutral, trocknet über
Natriumsulfat und engtim Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an Si02 (präparative Dünnschichtchromato- 
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 stoff 20 h. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht, trocknet und dampft ein.

   Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie   (SiC,     Benzol-Essigester ; 60 :-40)   gereinigt und   aus Isopropyläther   umkristallisiert.   Man erhält 1,2&alpha;-Methylen-16&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-ca-   pronat. 



    Analog wird das 1,2&alpha;-Methylen-16&alpha;-methyl-#4,6-pregnadien-17&alpha;-ol-3,20-dion-17-önanthat er-   halten. 



   UV :   e =   21000 (Capronat). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : l. Verfahren zur Herstellung von neuen IX, ss - MethylenketC8teroiden der allgemeinen Formel EMI3.3 worin X ein Wasserstoff-, ein Fluor- oder Chloratom oder die Methylgruppe, R den Rest einer Alkancarbonsäure mit 1-11 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ungesättigte 3-Ketosteroide der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin X und R die obige Bedeutung haben, in einem dipolaren protonenfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd oder Dimethylformamid, mit Trimethylsulfoxoniumsalzen in Gegenwart von Basen, z. B. Alkalihydriden,-amiden,-hydroxyden und-alkoholaten, insbesondere der betreffenden Natriumverbindungen, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trimethylsulfoxoniumsalze im Überschuss, insbesondere in einem Molverhältnis von 3-Ketosteroid zu Trimethylsulfoxoniumsalz von 1 : - 2 bis 1 : - 10, einsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 70 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchführt.