AT275556B

AT275556B - Verfahren zur Herstellung von neuem N-Methylglucosammoniumpolygalakturonat

Info

Publication number: AT275556B
Application number: AT198567A
Authority: AT
Original assignee: Mundipharma Ag
Priority date: 1967-03-01
Filing date: 1967-03-01
Publication date: 1969-10-27

Description

Verfahren zur Herstellung von neuem N-Methylglucosammoniumpolygalakturonat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methylglucosammonium-poly- galakturonat. Es wurde gefunden, dass diese Verbindung bei der Behandlung von Darmerkrankungen und
Hautentzündungen ausserordentlich wirkungsvoll ist.

In der täglichen Arztpraxis sind häufig Patienten mit Durchfall zu behandeln. Durchfall tritt in
Verbindung mit vielen organischen Erkrankungen des Verdauungssystems und in Verbindung mit durch
Störungen anorganischer Natur hervorgerufenen Krankheiten auf. Obgleich vorübergehende Verdauungs- störungen für den Patienten nicht lebensgefährlich sind, sind diese Zustände der Leistungsfähigkeit des
Patienten abträglich und oft sehr schwächend. Chronische Darmstörungen, die ihren Grund in schwerwiegenderen pathologischen Zuständen haben, erfordern eine sofortige Behandlung, wobei die Therapie auf die Störungsherde gerichtet werden muss. Bei Kleinkindern und älteren Personen führen fortwährende Verdauungsstörungen zu Entwässerung und Schwächung und können nachweislich auch den Tod von
Kleinkindern hervorrufen.

Die bei der Behandlung von Verdauungsstörungen, insbesondere Durchfall, am häufigsten verwendeten Arzneimittel sind Schlafmittel, hydrophile Gummi, unlösliche chemische Verbindungen, wie Wismutsalze und Kaolin und den Cholinspiegel erniedrigende Substanzen. Während die pharmakologischen Gründe zur Anwendung dieser Mittel überzeugen, haben sich bei der klinischen Anwendung schwerwiegende, für den Patienten schädliche Nebenwirkungen herausgestellt. Beispiele wurden Opium und Opiumderivate jahrhundertelang zur Behandlung von Darmerkrankungen eingesetzt. Jedoch kann wegen der Gefahr des Süchtigwerdens und des auf die Anwendung vonhypnotischen Mitteln folgenden depressiven Zustands des Patienten diese Art von Mitteln nur beschränkt verwendet werden.

Die Verwendung von hydrophilen Pflanzengummis beruht auf der Fähigkeit dieser Stoffe. Flüssigkeiten zu absorbieren und zurückhalten, wodurch eine verstopfende Wirkung hervorgerufen wird, und ferner auf ihrer Eigenschaft, die Darmtätigkeit zu vermindern und die Anzahl der Stuhlentleerungen auf ein Minimum zu beschränken. Zusätzlich zu denflüssigkeitsaufsaugenden Eigenschaften des Gummis wurde die Frage nach absorptiven Entgiftungsvorgängen im Zusammenhang mit diesen Substanzen aufgeworfen. Die Anwendungsgrenzen des hydrophilen Gummis werden jedoch offenbar, wenn man sich vergegenwärtigt, dass diese Substanzen in Lösung angewendet werden.

Auf diese Weise kommt es zu einer allmählichen Sättigung der wasseraufsaugenden Eigenschaften dieser Mittel und weitere Flüssigkeit wird, anstatt die Absorptionsfähigkeit dieser Mittel zu erhöhen, nur dazu dienen, die Lösung zu verdünnen und den hydrophilen Charakter dieser Mittel zu vermindern. Dies steht im Gegensatz zu der gewünschten pharmakologischen Wirkung.

Stopfend wirkende metallsalzhaltige Mittel, wie unlösliche Wismutsalze und Kaolin, erzielen ihre Wirkung durch Bildung unlöslicher Pulver im flüssigen Stuhl und bilden dadurch eine feste, absorptiv wirksame Masse. Obgleich diese Stoffe durch ihre kolloidal-absorptiven Eigenschaften eine gewisse therapeutische Wirkung zeigen, ist ihre Wirksamkeit begrenzt, und ihre Dosierung muss bei der Behandlung auf Grund von Ablagerung-un Ausfällungserscheinungen in weiten Grenzen geändert werden. Die

absorptiven Eigenschaften sind ferner durch Inberührungkommen mit den im Darmtrakt vorhandenen enzymatischen Substraten begrenzt, so dass diese Stoffe, wenn sie den angegriffenen, zu bekämpfenden Herd erreichen, oft bereits absorptiv gesättigt sind.

Den Cholinspiegel erniedrigende Substanzen sind von nichtselektiver Natur und erstrecken ihre Wirkung auf den gesamten Körper. Um die normale peristaltische Darmbewegung zu hemmen, muss daher notwendigerweise eine allgemeine Erniedrigung des Cholinspiegels erreicht werden. Dies führt zwangsläufig zu Erscheinungen, wie einem trockenen Mund, Pupillenreaktionen und einer Beschleunigung der Herztätigkeit als Folge der pharmakologischen Wirkung dieser Mittel. Ferner sind Substanzen, die den Cholinspiegel erniedrigen, für ältere, an Glaucoma leidende Patienten ungeeignet, da diese Stoffe eine Glaucoma auslösende Wirkung haben.

Die Behandlung von Darmerkrankungen wurde im Laufe der Jahrhunderte mit therapeutischen Mitteln, beispielsweise Schlafmitteln und den Cholinspiegel erniedrigenden Mitteln, durchgeführt, die in erster Linie dazu dienten, die vegetativperistaltische Darmaktivität zu vermindern. Derartige Mittel oder Mittel, die auf den Wassergehalt des Darminhaltes einwirken, sind beispielsweise hydrophile Gummiarten und unlösliche Metallverbindungen. Diese Therapien haben sich jedoch als unzureichend herausgestellt, so dass die Kontrolle von Darmerkrankungen ein schwerwiegendes Problem der gegenwärtigen Alltagsmedizin darstellt.

Im Gegensatz zu den begrenzten herkömmlichen Therapien, die für die Behandlung von Darmerkrankungen und bei der Hautbehandlung angewendet wurden, gestattet das erfindungsgemäss herstellbare N-Methylglucosammonium-Polygalakturonat eine neue und fortschrittliche Lösung bei der Behandlung dieser Erkrankungen auftretenden Probleme ohne unerwünschte pharmakologische Nebenwirkungen, wozu noch kommt, dass N-Methylglucos-ammonium-polygalakturonat ungiftig und nicht reizend ist und darüber hinaus ein stabiles kolloidales Sol mit guten filmbildenden Eigenschaften bildet.

Polygalakturonsäure ist ein Derivat von Pektin mit Eigenschaften, die chemisch und physikalisch von der Muttersubstanz verschieden sind. Polygalakturonsäure ist eine desmethoxylierte Verbindung, die aus einem Polymeren aus Galakturonsäureanhydrid-Einheiten besteht, und in Wasser unlöslich ist.

Das Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methylglucos-ammoniumpolygalakturonat ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass N-Methylglucosamin oder ein saures Salz davon mit Polygalakturonsäure oder deren Salzen in Wasser oder wässerigem Alkohol zur Reaktion gebracht wird.

Zur Durchführung dieser Reaktion ist es zunächst erforderlich, den bei der Reaktion zur Verfügung stehenden Carboxylgruppen-Gehalt der Polygalakturonsäure zu bestimmen. Dies geschieht durch Titration mit Alkali. Die auf diese Weise bestimmte Anzahl der freien Carboxylgruppen wird als Grundlage zur Berechnung der Menge von N-Methylglucosamin, die für eine vollständige Reaktion erforderlich ist, verwendet.

N-Methylglucosammonium-polygalakturonat, Molekulargewicht 371, 2, ist löslich in Wasser, jedoch unlöslich in Äther, Äthanol und Aceton. Schmelzpunkte 208 bis 211 C. Der pH-Wert einer l'%) eigen wässerigen Lösung beträgt 7, 1.

Analyse :
EMI2.1

<tb>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 42, <SEP> 048%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 738%, <SEP> N3, <SEP> 773% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C41, <SEP> 79%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 94%, <SEP> N3, <SEP> 50% <SEP>
<tb>

EMI2.2

EMI3.1
wässerigen Dispersion der Polygalakturonsäure zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist, wobei die Mischung auf 60 bis 800C erwärmt wird. Darauf wird zu dieser Lösung 80 g Aktivkohle zugegeben und das Rühren weitere 20 min fortgesetzt und die Mischung durch ein vorbereitetes Filter aus Kaolin filtriert. Das Filtrat wird über Nacht abgekühlt. Am nächsten Morgen wird das Filtrat zur Bildung eines Niederschlages in ein Gefäss gegossen, das 5 1 Methanol enthält.

Es wird ein amorpher Niederschlag erhalten, der abgetrennt, zunächst trockengepresst und darauf in einem Vakuumofen getrocknet wird. Das getrocknete Pulver wird durch ein Sieb, 37 Maschen/cm2, gesiebt.

Das Pulver wird in heissem, destillierten Wasser aufgelöst, wobei je 3 Gew.-Teile Lösungsmittel für jedes Teilfestes Pulver verwendet werden. Darauf wird aus dieser Lösung durch Zugabe von2 Vol. -Teilen Methanol ein Niederschlag ausgefällt. Der Niederschlag wird gekühlt, getrocknet und zu einem Pulver durch ein Sieb mit 525 Maschen/cm* gesiebt. Dieses Produkt ist das gewünschte N-Methylglucosammonium-polygalakturonat, Schmelzpunkt 208 bis 211 C. Es ist löslich in Wasser, jedoch unlöslich in Äther, Äthanol und Aceton. Der pH-Wert einer Innigen wässerigen Lösung beträgt 7, 1.

Analyse :
EMI3.2

<tb>
<tb> Berechnete <SEP> 42, <SEP> 048%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 738%, <SEP> N3, <SEP> 773% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 41, <SEP> 79%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 94%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 50%
<tb>
Beispiel 2 : Zu einer Dispersion von 180 g Polygalakturonsäure in 2 1 destilliertem Wasser werden 40 g Natriumhydroxyd, gelöst in 11 destilliertem Wasser, zugegeben und die Mischung solange gerührt, bis vollständige Auflösung erreicht ist. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 231 g N-Methyl- glucosamin-Hydrochlorid, gelöst in 1 l destilliertem Wasser, gegeben. Die Mischung wird gerührt, während die Temperatur auf 600C erhöht wird. Diese Behandlung wird 4 h lang fortgesetzt.

Darauf wird die Lösung in das gleiche Volumen von kaltem Methanol gegossen und der gebildete Niederschlag abgetrennt. Der Niederschlag wird darauf in 1 1 destillierten Wassers gelöst, das zur Erzielung einer vollständigen Auflösung erwärmt wurde. Durch Zugabe von 3 Vol. -Teilen Methanol wird erneut ausgefällt.

Der Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und hat die im Beispiel 1 angegeben Daten.

Beispiel 3 : Statt des in den Beispielen 1 und 2 verwendeten Methanols kann in gleichen Volumenverhältnissen jeder flüssige Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden.

Beispiel 4 : An Stelle des gemäss Beispiel 2 verwendeten N-Methylglucosamin-Hydrochlorids kann in gleichen Mol-Verhältnissen N-Methylglucosamin-Chlorid,-Bromid,-Hydrobromid,-Jodid, - Sulfat,-Nitrat,-Acetat,-Succinat oder-Tartrat verwendet werden, wobei in der oben beschriebenen Weise weitergearbeitet wird und analoge Reaktionsprodukte erhalten werden.

Beispiel 5 : An Stelle des im Beispiel 2 verwendeten Natriumhydroxyds können in äquimolaren
EMI3.3
: Natriumcarbonat,-bicarbonat, Kaliumhydroxyd,-car-carbonat, Aluminiumhydroxyd,-carbonat, Bleicarbonat,-oxyd, Silbernitrat und-oxyd. Die nachfol- genden Verfahrensschritte werden wie beschrieben durchgeführt, und es wird das gleiche Produkt er- halten.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuem N-Methylglucos-ammoniumpolygalakturonat, dadurch gekennzeichnet, dass N-Methylglucosamin oder ein saures Salz davon mit Polygalakturonsäure oder deren Salzen in Wasser oder wässerigem Alkohol zur Reaktion gebracht wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch dadurch gekennzeichnet, dass der wässerige Alkohol nicht mehr als 10% Äthanol enthält.

3. Verfahren nachden Ausprüchen 1 und 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass als saures Salz das Salz des N-Methylglucosamins und einer der folgenden Säuren : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure verwendet wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz der Polygalakturonsäure deren Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalzium-, Aluminium-, Blei- oder Silbersalz verwendet wird.