CH473840A - Verfahren zur Herstellung von N-Methylglucosammonium-polygalakturonat - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Methylglucosammonium-polygalakturonat

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CH473840A
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Jackson Sasmor Ernest
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Mundipharma Ag
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    • C08ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08BPOLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0045Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Galacturonans, e.g. methyl ester of (alpha-1,4)-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectin, or hydrolysis product of methyl ester of alpha-1,4-linked D-galacturonic acid units, i.e. pectinic acid; Derivatives thereof

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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von N-Methylglucosammonium-polygalakturonat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   N-Methylglucos ammonium-polygalakturonat.   



  Es wurde gefunden, dass diese Verbindung bei der BRhandlung von Darmerkrankungen und Hautentzündungen ausserordentlich wirkungsvoll ist.



   In der täglichen Arztpraxis sind häufig Patienten mit Durchfall zu   b > handeln.    Durchfall tritt in Verbindung mit vielen organischen Erkrankungen des Verdauungssystems und in Verbindung mit durch Störungen anorganischer Natur hervorgerufenen Krankheiten auf. Obgleich vorübergehende Verdauungsstörungen für den Patienten nicht lebensgefährlich sind, sind diese Zustände der Leistungsfähigkeit des Patienten abträglich und oft sehr schwächend. Chronische Darmstörungen, die ihren Grund in schwerwiegenderen pathologischen Zuständen haben, erfordern eine sofortige Behandlung, wobei die Therapie auf die   Störungshefde    gerichtet werden muss. Bei Kleinkindern und älteren Personen führen fortwährende Verdauungsstörungen zu Entwässerung und Schwächung und können nachweislich auch den Tod von Kleinkindern hervorrufen.



   Die bei der Behandlung von Verdauungsstörungen, insbesondere Durchfall, am häufigsten verwendeten Arzneimittel sind Schlafmittel, hydrophile Gummi, unlösliche chemische Verbindungen, wie Wismutsalze und Kaolin und den Cholinspiegel erniedrigende Substanzen.



  Während die pharmakologischen Gründe zur Anwendung dieser Mittel überzeugen, haben sich bei der klinischen Anwendung schwerwiegende, für den Patienten schädliche Nebenwirkungen herausgestellt. Beispielsweise wurden Opium und Opiumderivate jahrhundertelang zur Behandlung von Darmerkrankungen eingesetzt.



  Jedoch kann wegen der Gefahr des Süchtigwerdens und des auf die Anwendung von hypnotischen Mitteln folgenden   depressiven    Zustands des Patienten diese Art von Mitteln nur beschränkt verwendet werden.



   Die Verwendung von hydrophilen Pflanzengummis beruht auf der Fähigkeit dieser Stoffe, Flüssigkeiten zu absorbieren und zurückzuhalten, wodurch eine verstopfende Wirkung hervorgerufen wird, und ferner auf ihrer Eigenschaft, die Darmtätigkeit zu vermindern und die Anzahl der Stuhlentleerungen auf ein Minimum zu beschränken. Zusätzlich zu den flüssigkeitsaufsaugenden Eigenschaften des Gummis wurde die Frage nach absorptiven Entgiftungsvorgängen im Zusammenhang mit diesen Substanzen aufgeworfen. Die Anwendungsgrenzen des hydrophilen Gummis werden jedoch offenbar, wRnn man sich vergegenwärtigt, dass diese Substanzen in Lösung angewendet werden.

   Auf diese Weise kommt es zu einer allmählichen Sättigung der wasseraufsaugen  den Eigenschaften dieser Mittel und weitere e Flüssigkeit    wird, anstatt die Absorptionsfähigkeit dieser Mittel zu erhöhen, nur dazu dienen, die Lösung zu verdünnen und den hydrophilen Charakter dieser Mittel zu vermindern. Dies steht im Gegensatz zu der gewünschten pharmakologischen Wirkung.



   Stopfend wirkende metallsalzhaltige Mittel, wie unlösliche Wismutsalze und Kaolin, erzielen ihre Wirkung durch Bildung unlöslicher Pulver im flüssigen Stuhl und bilden dadurch eine feste, absorptiv wirksame Masse, Obgleich diese Stoffe durch ihre kolloidalabsorptiven Eigenschaften eine gewisse therapeutische Wirkung zeigen, ist ihre Wirksamkeit begrenzt, und ihre Dosierung muss bei der Behandlung auf Grund von Ablagerungsund Ausfällungserscheinungen in weiten Grenzen geändert werden. Die absorptiven Eigenschaften sind ferner durch Inberührungkommen mit den im Darmtrakt vorhandenen enzymatischen Substraten begrenzt, so dass diese Stoffe, wenn sie den   angagriffenen,    zu bekämpfenden Herd erreichen, oft bereits absorptiv gesättigt sind.



   Den Cholinspiegel erniedrigende Substanzen sind von nichtselektiver Natur und erstrecken ihre Wirkung auf den gesamten Körper. Um die normale peristaltische Darmbewegung zu hemmen, muss daher notwendigerweise eine allgemeine Erniedrigung des Cholinspiegels erreicht werden. Dies führt zwangläufig zu Erscheinungen, wie einem trockenen Mund, Pupillenreaktionen und einer Beschleunigung der Herztätigkeit als Folge der pharmakologischen Wirkung dieser Mittel. Ferner sind  Substanzen, die den Cholinspiegel erniedrigen, für ältere, an Glaucoma leidende Patienten ungeeignet, da diese Stoffe eine Glaucoma auslösende Wirkung haben.



   Die Behandlung von Darmerkrankungen wurde im Laufe der Jahrhunderte mit therapeutischen Mitteln, beispielsweise Schlafmitteln und den Cholinspiegel erniedrigenden Mitteln, durchgeführt, die in erster Linie dazu dienten, die   vegetativ-peristaltische    Darmaktivität zu vermindern. Derartige Mittel oder Mittel, die auf den Wassergehalt des Darminhalts einwirken, sind beispielsweise hydrophile Gummiarten und   unlösliche    Metallverbindungen. Diese Therapien haben sich jedoch als unzureichend herausgestellt, so dass die Kontrolle von Darmerkrankungen ein schwerwiegendes Problem der gegenwärtigen Alltagsmedizin darstellt.



   Im Gegensatz zu den begrenzten herkömmlichen Therapien, die für die Behandlung von Darmerkrankungen und bei der Hautbehandlung angewandt wurden, gestattet das erfindungsgemässe Produkt eine neue und fortschrittliche Lösung der bei der Behandlung dieser Erkrankungen auftretenden Probleme ohne unerwünschte pharmakologische Nebenwirkungen. Das erfindungsgemäss hergestellte N-Methylglucosammoniumpolygalakturonat ist ungiftig, nichtreizend und bildet darüber hinaus ein stabiles kolloidales Sol mit guten filmbildenden Eigenschaften.



   N-Methylglucosammonium-polygalakturonat ist ein neues Salz, das durch Reaktion von N-Methylglucosamin mit   Polygalakturons äure    entsteht. Polygalakturonsäure ist ein Derivat von Pektin mit Eigenschaften, die chemisch und physikalisch von der Muttersubstanz verschieden sind. Polygalakturonsäure ist eine desmethoxylierte Verbindung, die aus einem Polymeren aus Galak  turonsäureanhydrid-Einheiten    besteht, und in Wasser unlöslich ist. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methylglucosamin oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit Polygalakturonsäure oder einem Metallsalz dieser Säure in Wasser oder wässrigem Alkohol umsetzt und das gebildete N-Methylglucosammonium-polygalakturonat abtrennt.



   Zur Durchführung dieser Reaktion ist es zunächst erforderlich, den bei der Reaktion zur Verfügung stehenden Carboxylgruppen-Gehalt der Polygalakturonsäure zu bestimmen. Dies geschieht durch Alkali-Titration. Die auf diese Weise bestimmte Anzahl der freien Carboxylgruppen wird als Grundlage zur Berechnung der Menge von N-Methylglucosamin, die für eine vollständige Reaktion erforderlich ist, verwendet.



   N-Methylglucosammonium-polygalaktronat, Molekulargewicht   371,2,    ist löslich in Wasser, jedoch unlöslich in Äther, Äthanol und Aceton. Schmelzpunkt   208-2110 C.    Der pH-Wert einer einprozentigen wässrigen Lösung beträgt 7,1.



   Analyse:
Ber.: C   42,048 %,    H   6,738 %,    N   3,773 %       Ges. :    C 41,79 %, H 6,94 %, N 3,50 %
Wenn   N-Methylglucosammonium-polygalakturonat    in Wasser dispergiert wird, bildet es eine stabile kolloidale Lösung, die bei oraler Anwendung eine schützende, reizmindernde Wirkung auf den Darmtrakt und bei örtlicher Anwendung eine beruhigende Wirkung auf die Haut ausübt.



   Im   folgenden    wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert:
Ausführungsbeispiel I
Das genaue Reaktionsäquivalentgewicht der polymeren Galakturonsäure wird durch Titration mit   n-10    Natriumhydroxydlösung bestimmt. Diese Titration bestimmt den Galakturonsäureanhydridgehalt des Galakturonsäurepolymeren, der für chemische Reaktionen zur Verfügung steht. Da Polygalakturonsäure aus Pflanzen gewonnen wird, kann der Galakturonsäureanhydrid-Gehalt zwischen 85 und 100 variieren. Der Faktor, der zur Bestimmung des Galakturonsäureanhydrid-Gehalts verwendet wird, ist 176. Nach Bestimmung des Galakturonsäureanhydrid-Gehalts des verwendeten Polymeren können alle anderen Reaktionsgewichte auf diesen Wert bezogen werden.



   In einem Reaktionsgefäss werden 1660 g Polygalakturonsäure mit einem Galakturonsäureanhydrid-Gehalt von mindestens 85 % mit 11,6 Liter destilliertem Wasser gemischt, worauf die Temperatur auf 500 C erhöht wird.   



   In einem weiteren en Reaktionsgefäss werden 1593 g    N-Methylglucosamin in 8 Liter heissem, destilliertem Wasser gelöst. Nach erfolgter Auflösung werden 80 g Aktivkohle zugefügt. Die erhaltene Mischung wird 20 Minuten lang bei etwa 500 C gerührt. Darauf wird die Mischung filtriert und das klare Filtrat auf Zimmertemperatur abgekühlt. Unter ständigem Rühren wird die N-Methylglucosamin-Lösung langsam zu der wässrigen Dispersion der Polygalakturonsäure zugegeben.



  Das Rühren wird fortgesetzt, bis vollständige Lösung eingetreten ist, wobei die Mischung auf 60 bis 800 C erwärmt wird. Darauf wird zu dieser Lösung 80g Aktivkohle zugegeben und das Rühren weitere 20 Minuten fortgesetzt und die Mischung durch ein vorbereitetes Filter aus Kaolin filtriert. Das Filtrat wird über Nacht abgekühlt. Am nächsten Morgen wird das Filtrat zur Bildung eines Niederschlages in ein Gefäss gegossen, das 5 Liter Methanol enthält. Es wird ein amorpher Niederschlag erhalten, der abgetrennt, zunächst trocken gepresst und darauf in einem Vakuumofen getrocknet wird. Das getrocknete Pulver wird durch ein Sieb, 37 Maschen je cm2, gesiebt. Das Pulver wird in hei ssem, destilliertem Wasser aufgelöst, wobei je drei Gewichtsteile Lösungsmittel für jedes Teil festes Pulver verwendet werden.

   Darauf wird aus dieser Lösung durch Zugabe von zwei Volumenteilen Methanol ein Niederschlag ausgefällt. Der Niederschlag wird gekühlt, getrocknet und zu einem Pulver durch ein Sieb mit 525 Maschen je cm2 gesiebt. Dieses Produkt ist das gewünschte   N-Methylglucosammonium-polygalaktu-    ronat, Schmelzpunkt 208 bis 2110 C. Es ist löslich in Wasser, jedoch unlöslich in Äther, Äthanol und Aceton.



  Der pH-Wert einer einprozentigen wässrigen Lösung beträgt 7,1.



   Analyse:    Be. :    C 42,048 %, H   738%,    N   3,773 %   
Gef.: C 41,79 %, H 6,94   So,    N 3,50 %
Ausführungsbeispiel II
Zu einer Dispersion von 180 g Polygalakturonsäure in 2 Liter destilliertem Wasser werden 40 g Natriumhydroxyd, gelöst in einem Liter destilliertem Wasser, zugegeben und die Mischung so lange gerührt, bis vollständige Auflösung erreicht ist. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 231 g N-Methylglucosaminhydrochlorid, gelöst in einem Liter destilliertem Wasser, gegeben. Die Mischung wird gerührt, während die Tem peratur auf   60     C erhöht wird. Diese Behandlung wird 4 Stunden lang fortgesetzt. Darauf wird die Lösung in das gleiche Volumen von kaltem Methanol gegossen und der gebildete Niederschlag abgetrennt.

   Der Niederschlag wird darauf in einem Liter destillierten Wassers gelöst, das zur Erzielung einer vollständigen Auflösung erwärmt ist. Durch Zugabe von 3 Volumenteilen Methanol wird erneut ausgefällt. Der Niederschlag wird abgetrennt, getrocknet und hat die gleichen Daten wie im Beispiel I angegeben.



   Ausführungsbeispiel III
Statt der in den Beispielen I und II angegebenen Verwendung von Methanol kann in gleichen Volumen  verhältnissein    jeder flüssige Alkohol mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet werden.



   Ausführungsbeispiel   IV   
Anstelle von N-Methylglucosaminhydrochlorid, das im Beispiel II verwendet wird, kann in gleichen Molverhältnissen   N-Methylglucosaminchlorid, -bromid,      -hydrobromid, -hydrojodid, -sulfat, -nitrat, -acetat, -suc-    cinat oder -tartrat verwendet werden, wobei die weiteren Reaktionsschritte und das Reaktionsprodukt wie oben beschrieben sind.



   Ausführungsbeispiel V
Anstelle des im Ausführungsbeispiel II verwendeten Natriumhydroxyds können in äquimolaren Mengen folgende Substanzen verwendet werden: Natriumcarbonat, -bicarbonat,   Kaliumhydroxyd, -carbonat, -dicarbonat,      Calciumhydroxyd, -carbonat, -dicarbonat, Magnes-ium-      hydroxyd, -carbonat, -bicarbonat,    Aluminiumhydroxyd, -carbonat, Bleicarbonat, -oxyd, Silbernitrat und -oxyd.



  Die nachfolgenden Verfahrensschritte werden, wie be  schrieben,    durchgeführt, und es wird das gleiche Produkt erhalten.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Methylglucosammonium-polygalakturonat, dadurch gekennzeichnet, dass man N-Methylglucosamin oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung mit Polygalakturonsäure oder einem Metallsalz dieser Säure in Wasser oder wässrigem Alkohol umsetzt und das gebildete N-Methylglucosammonium-polygalakturonat abtrennt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass d. er wässrige Alkohol nicht mehr als 10% Äthanol enthält.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz des N-Methylglucosamsins das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Nitrat, Azetat, Succinat oder Tartrat verwendet wird.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Salz der Polygalakturonsäure das Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, Blei- oder Silbersalz verwendet wird.
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