AT278802B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,3-bis-<6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolyl-(1)>-2-arylpropan - derivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen 
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 worin Ri eine niedere Alkylgruppe oder einwasserstoffatom und R2 und/oder Rs je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie deren optischen Isomeren und den Salzen mit physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren. 



   Die neuen substituierten   3, 4-Dihydroisochinolin-Derivate   und deren Salze, welche gemäss der Erfindung erhalten werden, sind als racemische wie auch als optisch aktive Verbindungen therapeutisch wirksame Stoffe. Sie hemmen insbesondere mehrere Thrombozytenfunktionen, wie Adhäsion, Agglomeration, Retraktion und die Freisetzung von biogenen Aminen aus aminspeichernden Zellen. In den letzten Jahren ist die physiologische und pathogenetische Funktion der Blutplättchen (Thrombozyten) bei   Hämostase- und   Thrombosevorgängen geklärt worden.

   Sie beruht auf den Fähigkeiten der Thrombozyten, am Gefässendothel zu haften, sich untereinander zu Aggregaten zusammenzuballen und ihre Struktur zu verändern sowie Gerinnungsfaktoren und andere biologisch aktive Stoffe freizusetzen (Markwardt,   F.     :"Über   die Beeinflussung der Thrombogenese durch medikamentöse Blockade der Thrombozytenfunktion", Dtsch. Ges. Wesen Bd. 22   [1967],   S. 923). 



   Durch diese Vorgänge wird sowohl die Bildung des hämostatischen Pfropfens als auch desintravasalen weissen Thrombus eingeleitet. Die Wirkung der bisher zur Thromboseprophylaxe benutzten Antikoagulantien beruht auf einem Eingriff in die nachfolgenden Gerinnungsvorgänge, welche die Fibrin- 

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 bildung bewirken. Sie sind nicht in der Lage, die Initialphase der Thrombusbildung, welche durch die Thrombozyten ausgelöst wird, zu verhindern. 



   Markwardt fand bei Untersuchungen über die medikamentöse Beeinflussung der Plättchenfunktion, dass das als Spasmolytikum seit langem. bekannte Opiumalkaloid Papaverin mehrere Plättchenfunktionen zu hemmen vermag (Markwardt, F., Barthel, W., Glusa, E. und Hoffmann, A. :"Untersuchungen über den Einfluss von Papaverin auf Reaktionen der Blutplättchen", Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path. Pharmak. Bd. 257   [1967],   S. 420 ; Markwardt, F., Barthel. W.,   Glusa.,   E. und Hoffmann, A.   :"Der   Einfluss von Papaverin auf Funktionen der Blutplättchen", Experientia (Basel)   Bd. 22 [1966],   S. 578).

   Zur Anwendung als Antithrombotikum ist dieses Pharmakon jedoch nicht geeignet, da die zur'Hemmung der Thrombozytenfunktionen notwendigen   hohen Papaverih-Dosen und an-   dere   pharmakodynamischeEigenschaften des Papaverins   (wie spasmolytische, vasodilatatorische Effekte, die zur Hypotonie führen) die therapeutische Anwendung zur Thromboseprophylaxe verbieten. 



   Im Gegensatz dazu besitzen die gemäss dieser Erfindung erhältlichen Verbindungen thrombozytenfunktionshemmende Wirkungen, welche die des Papaverins um ein Mehrfaches übertreffen und die störenden pharmakodynamischen Wirkungen, welche dem Papaverin und andern Papaverinderivaten zu eigen sind, verloren haben. 



   Es gelingt mit diesen Substanzen den angestrebten Zustand einer medikamentösen, reversiblen Thrombasthenie in vitro und in vivo zu erzeugen. Damit sind die Verbindungen, die entsprechend dieser Erfindung erhältlich sind, besonders zur Anwendung bei der Thromboseprophylaxe geeignet, weil sie bereits die Initialphase der Thrombusbildung unterbinden. 



   Entsprechend der Erfindung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Reaktion von   I-Methyl-3, 4-dihydro-isochinolin-Derivaten   der allgemeinen Formel 
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 wobei   R   die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit aromatischen Aldehyden der allgemeinen Formel 
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 worin Rz und   R3   die oben angegebene Bedeutung besitzen, in inerten organischen Lösungsmitteln, wie Benzol, Toluol oder Xylol oder andern Kohlenwasserstoffen, erhalten. 



   Die Reaktionen verlaufen, je nach dem eingesetzten Aldehyd, mit unterschiedlicher Geschwindigkeit. Durch Zugabe von Katalysatoren, wie Piperidinacetat oder ändern Salzen von Basen, können die Kondensationsreaktionen jedoch wesentlich beschleunigt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umkristallisation aus   geeigneten Lösungs-   mitteln, wie Aceton oder Alkoholen, oder Lösungsmittelgemischen, wie Alkohol-Wasser, gereinigt werden. Die nach Entfernung der Lösungsmittel aus den Reaktionsgemischen erhaltenen Rückstände können auch direkt zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt werden. 



  In diesen Fällen nimmt man zweckmässig die Reinigung auf der Stufe der Salze vor. 



   Die Umwandlung des Basen der allgemeinen Formel I in ihre Salze erfolgt in an sich bekannter Weise durch Lösen der Base in organischen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Äther, Kohlenwasserstoffen, und Zugabe der jeweiligen Säure. Als Säuren eignen sich alle physiologisch unbedenklichen anorganischen und organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure usw. 



   Wenn   Rj.   eine niedere Alkylgruppe bedeutet, stellen sowohl die Ausgangsverbindungen der all- 

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 gemeinen Formel   II   als auch die Endprodukte der allgemeinen Formel I optisch aktive Verbindungen dar. In diesen Fällen können sowohl die racemischen Gemische als auch die optischen Isomeren der Formel II in die erfindungsgemässe Reaktion eingesetzt werden.. 



   Es ist aber auch möglich, racemische Gemische von Verbindungen der Formel I in ihre optischen Isomeren zu trennen. 



   Der Erfolg des erfindungsgemässen Verfahrens war nicht vorauszusehen, da es bekannt ist, dass Verbindungen, die eine reaktionsfähige Methylgruppe enthalten, mit aromatischen Aldehyden zu StyrylDerivaten kondensieren. Umso überraschender ist, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel II dies auch dann nicht tun, wenn man äquimolare Mengen von Verbindungen der Formel II und III aufein- 
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 aldehyd werden in 50 ml Benzol 6 h am Wasserabscheider gekocht. Danach wird das Benzol im Vakuum abdestilliert und der zähe, dunkelgrüne Rückstand mit Äther digeriert, wobei eine kristalline Abscheidung (9 g, =   69%   der Theorie) vom Fp. 150 bis 1530C erhalten wird. Das Produkt kann aus Aceton, Essigester öder   Äthanol-Wasser-Gemisch (1 : 1)   umkristallisiert werden.

   Aus Essigester werden schwach gelbliche Kristalle des   l,   4-Bis-[6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolyl-(1)]-2-(4-chlorphenyl)-propans vom Fp. 157 bis 158 C erhalten. 



   Analyse für   C, i HC1N  
Berechnet : C = 69,   84%   Gefunden : C = 69,   65%     H = 6, 24% H = 6, 45%      N =   5,   26%   N = 5,   33%   
Die in Äthanol gelöste Base wird mit alkoholischer Salzsäure und anschliessend mit Essigester versetzt. Die beim Abkühlen und Animpfen erhaltenen Kristalle werden in Äthanol in der   Wärme gelöst   und mit dem gleichen Volumen Essigester versetzt. Die Lösung wird heiss filtriert.

   Beim Abkühlen erhält man schwach grün-gelb gefärbte Kristalle, die bei 181 bis   1830C   unter Zersetzung schmelzen. 
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5CBerechnet : C =   57, 770/0   Gefunden : C   = 57, 42%     H = 6, 32% H = 6, 43%   
Cl=15,51%Cl=15,66%   N =   4, 08% N = 4, 08% 
Beispiel2 :10g1-Methyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin,4gVeratrumaldehydund 50 ml Benzol werden 8 h unter Zusatz einer Spatelspitze Piperidinacetat am Wasserabscheider gekocht. Das Benzol wird im Vakuum abdestilliert. Der zunächst zähe, beim Stehen erstarrende Rückstand wird in Essigester unter Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von Salzsäure in organischen Lösungsmitteln wie Alkohol bis zur sauren Reaktion versetzt. Auch nach Umkristallisation schmilzt das 
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   Analyse für   C3sHssNzOs. 2HCI. 2HzO  
Berechnet : C = 59, 36% Gefunden : C = 59, 30%   H= 6, 64% H= 6, 87%   
N = 4,   20%   N = 4, 08%   Be isp iel 3 : 11, 5 g D, L-l, 3-Dimethyl-3, 4-dihydro-6, 7-dimethoxyisochinolin, 4, 4 g Veratrum-    aldehyd, 50 ml Benzol und eine Spatelspitze Piperidinacetat werden 8 h am Wasserabscheider gekocht. 



  Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 500 ml Äther aufgenommen. Nach Filtration von unlöslichen Anteilen wird mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid des Reaktionsproduktes ausgefällt, abgesaugt und mit Äther gewaschen. Ausbeute : 13, 4 g= 77% der Theorie, Fp. 130 bis 140 C. Zur Reinigung wird dieses Rohprodukt zweimal aus Isopropanol umkristal- 
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Claims (1)

1. [3- methyl-3, 4- dihydro-6, 7- dimethoxy-isochinolyl- (l) ] -2-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Bis-[6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolyl- <Desc/Clms Page number 4> - (1) ] -2-arylpropan-Derivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin Rl eine niedere Alkylgruppe oder ein Wasserstoffatom und Rz und/oder R3 je ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, sowie deren optischen Isomeren und EMI4.2 EMI4.3 worin R, die oben genannte Bedeutung besitzt, mit aromatischen Aldehyden der allgemeinen Formel EMI4.4 worin Rz und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder andern Kohlenwasserstoffen,

   unter Erhitzen umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) a), wenn in ihnen R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet und es sich um Racemate handelt, in ihre optischen Isomeren auftrennt, und/oder b) mit physiologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, in ihre Salze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung EMI4.5 in Gegenwart von Katalysatoren wie Piperidinacetat oder andern Salzen von Basen durchgeführt wird. EMI4.6 gangsstoffe optisch aktive Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) einsetzt, worin R1 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, wodurch man entsprechende optisch aktive Isomere von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält.