DD295851A5

DD295851A5 - Verfahren zur herstellung von thienopyridinphenylsaeurederivaten und intermediaerer alpha-bromphenylazetylsaeuren

Info

Publication number: DD295851A5
Application number: DD90342102A
Authority: DD
Inventors: Michel Bouisset; Joel Radisson
Original assignee: K
Priority date: 1989-09-29
Filing date: 1990-06-26
Publication date: 1991-11-14
Also published as: PT94486B; ES2078956T3; PL285788A1; FR2652575B1; NZ234160A; CA2019301A1; ZA904830B; YU124590A; EP0420706A2; IL94801A0; JP3176612B2; DK0420706T3; HUT55338A; OA09453A; EP0420706B1; LV11683A; MA21878A1; FR2652575A1; EP0420706A3; NO902714L

Abstract

Das Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel I (siehe Formelblatt), in dem R1 und R2 identisch oder unterschiedlich sind und jeweils Wasserstoff oder ein Halogen darstellen, wird erfindungsgemaesz dadurch gekennzeichnet, dasz ein Aldehyd der Formel IV (siehe Formelblatt), in der R1 und R2 die gleichen Signifikanzen wie in Formel I haben, in einer Mischung aus einem reaktionstraegen Loesungsmittel und Wasser mit CHBr3 und KOH zur Reaktion gebracht wird. Die gewonnenen Erzeugnisse sind Synthesezwischenprodukte insbesondere fuer die Verbindung der Formel III (siehe Formelblatt), die durch die Reaktion eines Esters der * auf * bei Vorhandensein von mindestens einem Basenaequivalent in einem polaren Loesungsmittel zubereitet wird. Formeln I bis IV{Verfahren; Herstellung; Verbindungen; Thienpyrinderivate; a-Brom-phenylessigsaeuren; Aldehyd; Loesungsmittel; Synthese; Zwischenprodukte; Ester}

Description

IV

in der R₁ und R₂ die vorgenannte Bedeutung haben, mit CHBr₃ und KOH in einer Mischung aus einem reaktionsträgen Lösungsmittel und Wasser zur Reaktion gebracht wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ = H und R₂ = CI-2 ist.

3. Verfahrennach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einerTemperatur zwischen -5°C und 10°C durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel nicht mit Wasser mischbar ist und daß die Reaktion mit einem Phasentransferkatalysator durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Toluen oder Isopropyletherist.

6. Verfahrennach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein mit Wasser mischbarer Ether ist.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II!

CCCCH,

¹ Y\

III

Ci

dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der a-Bromo(chloro-2)-phenylessigsäure auf Tetrahydro-4,5,6,7-thieno-[3,2-c]-pyridin bei Vorhandensein von mindestens einem Basenäquivalent in einem polaren Lösungsmittel zur Reaktion gebracht wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Base K₂COa oder NaHCO₃ oder Na₂CO₃ ist.

9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die vorwendete a-bromo-(chloro-2)-phenylessigsäure nach dem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zubereitet wird.

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Zubereitungsverfahren für Thieno-[3,2-c]-pyridinderivate, darunter das Clopidogrel, und ihre Synthesezwischenprodukte, die a-Bromo-phenylessigsäuren der Formel I (siehe Formelblatt), in der R_t und R₂, identisch oder unterschiedlich, ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellen. Diese Säuren sind bekannte Erzeugnisse, die, eventuell nach Veresterung, als Zwischenprodukte in der Synthese verschiedener Verbindungen, vor allem in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie, verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

So wird die a-Bromo-phenylessigsäure zum Beispiel verwendet bei der Herstellung halbsynthetischer Penicilline, die im Patent DE-A-2624064 beschrieben werden, bei der Herstellung von antiulzerösen Thiazoliumsalzon, beschrieben in US-A-4289697, bei der Herstellung von Metastasenbildung hemmenden Thiazolo-[2,3-b)-thlazoliumsalzen, beschrieben in US-A-4-327 221, oder aber bei Herstellung von Thieno-[3,2-c]-pyridinderivaten der Formel Il (siehe Formelblatt), boschrieben in EP-A-99802, in der Y das Hydroxyl OH oder die OR-Gruppo darstellen kann, in der R oin geradliniges oder verzweigtes niederes Alcoylrad'ikal ist, oder in der Y eine NR,R₂-Gruppe darstellt, in der R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte niedere Alcoylgruppe sind oder in der R₁ und R₂ zusammen und mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, eine Pyrrolidino-, Morpholino-, Piperidino- oder Benzyl-4-piperazinogruppe bilden und X Wasserstoff, ein Halogen oder ein niederes Alcoylradikal darstellt.

Bisher wurden die Verbindungen der Formel I entweder ausgehend von den entsprechenden Phenylessigsäuren durch Reaktion mit N-Bromosuccinimid odei 3rom oder aber ausgehend von Mandelsäure durch Reaktion mit einer mit Bromwasserstoffsäure konzentrierten wässerigen Lösung zubereitet. Die Phenylessigsäuren selbst werden, ausgehend von Toluen, in mehreren Etappen über das Zwischenprodukt Phenylacetonitril zubereitet, während die Mandelsäuren auf der Grundlage von Benzaldehyden zubereitet werden können, auf denen entweder ein alkalisches Öyanid in einer Strecker-Reaktion zur Reaktion gebrachtwird, um Mandelonitrilzu erhalten, das dann in wässerigem Medium hydrolysiert wird oder auf denen Bromoform bei Vorhandensein von Kaliumcarbonat zur Reaktion gebracht wird.

Die Ausbeute dieser Zubereitungsverfahren, die die Verwendung teurer oder gefährlicher Reagenzien implizieren, ist gering, und es war wünschenswert, ein neues Verfahren zu finden, mit dem insbesondere die antiaggregierende plättchenförmige Verbindung der Formel III (siehe Formelblatt) unter ökonomisch vertretbaren Bedingungen hergestellt werden kann, deren Zubereitung bisher durch die Wirkung von Alpha-chloro-(chloro-2)-methylphenylacetat auf Tetrahydrothieno-|3,2-c]-pyridin, die einen mittleren Ertrag erbringt, bekannt ist; bei Vorversuchen hatte sich in der Tat gezeigt, daß durch den Ersatz des alphachlorierten Derivats durch ein reines alpha-bromiertes Derivat der Ertrag der Substitution des heterocyclischen Stickstoffs, die zur Verbindung Il führt, erhöht werden könnte.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung ermöglicht die Herstellung von Verbindungen der Formel I mit gutem Ertrag und in einer einzigen Etappe.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und III zur Verfügung zu stellen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin R, und R₂ identisch oder unterschiedlich, jeweils Wasserstoff oder ein Halogen darstellen, wobei es von den entsprechenden Benzaldehyden ausgeht und handelsübliche Reagenzien einsetzt, die ohne besondere Vorkehrungen verwendet werden können.

Ein erster Aspekt der Erfindung betrifft in der Tat ein Zubereitungsverfahren für a-Bromo-phenylessigsäuren (I), das darin besteht, ein Benzaldehyd der Formel IV (siehe Formelblatt), in der Ri und R₂ die gleiche Signifikanz wie in Formel I haben, mit Tribromomethan und Kaliumhydroxid in Wasser und bei Vorhandensein eines dritten, reaktionsträgen Lösungsmittels zur Reaktion zu bringen.

Das Lösungsmittel kann ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel sein, insbesondere ein Ether wie zum Beispiel Dioxan, Dimethoxy- 1,2-ethan oder Dimethoxymethan; das Reaktionsmedium wird aus einer Mischung zu etwa 50 Volumenanteilen Lösungsmittel und Wasser gebildet, wobei im Laufe der Reaktion jedoch auch Wasser zugegeben werden kann, bis ein Medium erhalten wird, das 90% Wasser enthält.

Es kann auch ein nicht mit Wasser mischbares Lösungsmittel verwendet werden, zum Beispiel ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie insbesondere das Benzen, das Toluen oder ein Ether, zum Beispiel Isopropylether. Bei diesen Lösungsmitteln muß die Reaktion mit einem Phasentransferkatalysator durchgeführt werden, zum Beispiel mit einem quartären Ammoniumsalz, insbesondere einem Tetrabutylammoniumhalogenid oder einem Benzyltrimethylammoniumhalogenid, oder aber mit einem Phosphoniumsalz.

Vorzugsweise sollten das Aldehyd und das Bromoform in annähernd gleichen Mengen zur Reaktion gabracht werden, also mit 0,8 bis 1,2 Äquivalenten CHBr₃ bei Vorhandensein von 3 bis 4 Kaliumcarbonatäquivalenten. Die KOH-Konzentration beträgt im wässerigen Medium allgemein 10 bis 50g auf 100ml.

Um insbesondere die Säurenbildung einzuschränken, wird die Reaktion bei einer recht niedrigen Temperatur vorgenommen, allgemein zwischen -5⁰C und +10°C und vorzugsweise zwischen O⁰C und 5°C. Das Reaktionsmedium wird ständig gerührt, und zwar, je nach Temperatur, einige Stunden bis einigeTage lang.

Wenn die Reaktion in einem homogenen Medium durchgeführt wird, wird die wässerige Phase am Ende der Reaktion durch ein nicht mischbares Lösungsmittel wie zum Beispiel Isopropyiether oder Dichlormethan ausgewaschen, um Verunreinigungen zu entfernen, bevor das Endprodukt in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel nach einem klassischen Verfahren sauer gemacht und extrahiert wird. Mandelsäure, die sich bilden konnte, wird vom alpha-bromierten Derivat getrennt, indem zum Beispiel die Differenz zwischen ihren Verteilungskoeffizienten Toluen - Wasser verwendet wird.

Das Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung von Verbindungen der Formel l,inderR, = Hund R₂ = Cl, Br oder F; die Ausbeute an reinen Produkten beträgt aligemein über 50% und häufig über 70%. Es wurde dagegen festgestellt, daß nur sehr geringe Erträge entstehen, wenn der aromatische Kern durch Alkyl- oder Alkoxygruppen ersetzt wurde. Auch war es nicht möglich, Bromoform durch Chloroform zu ersetzen, um unter den gleichen Bedingungen die entsprechenden alpha-chlorierten Säuren zuzubereiten.

Ein anderer Gegenstand der Erfindung Ist das Zubereitungsverfahren der Verbindung der Formel III und Ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, das darin besteht, einen Ester der Alpha-bromo-(chloro-2)-phenylessigsäure mit Tetrahydro-4,5,6,7-thieno-[3,2-c]-pyridin bei Vorhandensein von mindestens einem Basenäquivalent in einem für diesen Substitutionstyp üblichen polaren Lösungsmittel zur Reaktion zu bringen, zum Beispiel einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol, einem Ceton wie Aceton oder Methylethylceton, einem Ester wie Ethylacetat, einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Isopropyiether, Acetonitril oder Dimethylformamid. Als Base ist vorzugsweise ein Alkalicarbonat wie zum Beispiel K₂CO₃, NaHCO₃ oder Na₂CO₃ zu verwenden.

Am Ende der Reaktion werden die festen Bestandteile filtriert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck vordampft.

Dann kann das Chlorhydrat des Endproduktes durch Wirkung einer mit Chlorwasserstoffsäure konzentrierten wässerigen Lösung auf das in Ethylacetat gelöste Amin zubereitet werden.

Die bromierte Säure kann auch auf dem stickstoffhaltigen Heterocyclus zur Reaktion gebracht werden, bevor das erhaltene Produkt verestert wird, es wird jedoch vorgezogen, vorher das alpha-bromierte Ester zuzubereiten, zum Beispiel durch Wirkung von Alkohol mit einer starken Säure auf die bromierte Säure.

Soll Clopidogrel (allgemeine internationale Bezeichnung), also das rechtsdrehende Stereoisomer der Verbindung der Formel III hergestellt werden, wird dann die Rekristallisation der Salze des racemischen Amins mit einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Camphosulfosäure, vorgenommen, wie dies in EP-A-0281459 angegeben wird.

Im folgenden werden Anwendungsbeispiele der Erfindung beschrieben. Die gewonnenen Produkte sind analytisch rein, und ihre chemisch-physikalischen Eigenschaften sind mit den in der Literatur genannten identisch.

Beispiel 1

a-Bromo-(chloro-2)-phenylessigsäure.

In einer Mischung aus 160g Eis, 160g Kaliumhydroxid und 100ml Dioxan werden unter starkem Rühren und bei einerTemperatur um O⁰C 100g Chloro-2-benzaldehyd und 198g Tribromomethan, beides gelöst in 60ml Dioxan, eingegeben.

Nach einer Stunde wird 1 Liter Wasser dazugegeben, und das Reaktionsmedium wird bei ständigem Rühren 18 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5⁰C gehalten. Es wird dann dreimal mit 400 ml kaltem Isopropyiether ausgewaschen.

Die wässerige Phase wird durch Zusatz einer mit Chlorwasserstoffsäure konzentrierten wässerigen Lösung sauer gemacht, bevor zwei Extraktionen mit 400ml Toluen vorgenommen werden. Das Endprodukt wird nach Trocknung und Verdampfung des Lösungsmittels von derToluenphase abgeschieden. Nach Rekristallisation im Toluen werden 111gSäure isoliert. Ertrag: 63% in bezug auf das Aldehyd,

Beispiele 2 bis 6

Durch gleiches Vorgehen wurden die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen zubereitet.

Tabelle I

Beispiel R₁ R₂ Ertrag

2	H	H	51%
3	H	CI-4	74%
4	H	Br-2	71%
5	H	F-2	65%

6 CI-2 CI-4 68%

Beispiel 7

a-Bromo-(chloro-2)-phenylessigsäure

Bei 6iner Temperatur unter O⁰C werden einer Lösung aus 135g KOH und 12,5g Benzyltrimethylammoniumchlorid in 400ml Wasser unter starkem Rühren 70,5g Chloro-2-benzaldehyd und 127 g Tribromomethan, beide gelöst in 150ml Isopropyiether, zugegeben.

Die Mischung wird unter ständigem Rühren 26 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen -5⁰C und O⁰C gehalten. Dann werden 400ml Wasser und 250ml Isopropyiether hinzugegeben, und die organische Phase wird abgeschieden. Nach dem Auswaschen der wässerigen Phase mit 300ml Isopropyiether wird diese durch Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure sauer gemacht, und das Endprodukt wird durch zwei mit 400ml Isopropyiether durchgeführten Extraktionen abgeschieden. Das organische Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand in 300ml Toluen gelöst; die Toluenphase wird zweimal mit 60 ml Wasser ausgewaschen und dann unter Vakuum auf 60 ml konzentriert. Das Endprodukt setzt sich in diesem Medium langsam ab.

Auf diese Weise werden 58,5g der gesuchten Säure isoliert- Ertrag 47%.

Beispiel 8

a-Bromo-(chloro-2)-phenylessigsäure

Zu einer Lösung von 270g Kaliumcarbonat und 34g Tetrabutylphosphonlumbromid in 800ml Wasser werden 141 g Chloro-2-benzaldehyd und 270g Tribromomethan, beide gelöst in 500ml Ethylether, zugegeben. Die Mischung wird bei ständigem

Rühren 24 Stunden lang bei einer Temperatur von O⁰C gehalten. ·

Nach Behandlung wie in Beispiel 2 werden 119g Säure gewonnen - Ertrag 48%.

Beispiel 9

a-Bromo-(chloro-2)-phenylessigsäure

In eine Mischung aus 131 ml Wasser, 114g Kaliumcarbonat (Titer 86%) und 50ml Dimethoxy-1,2-ethan wird unter starkem

Rühren und bei einer Temperatur von etwa -5°C eine Lösung aus 70,3g Chloro-2-benzaldehyd und 139g Tribromomethan in 50ml Dimethoxy-1,2-ethan eingegeben. Nach drei Stunden bei etwa -5⁰C werden dem Reaktionsmedium 500ml Wasser einer Temperatur unter oder gleich O⁰C zugegeben, dann wird die Temperatur auf+1O⁰C erhöht und 10 Stunden lang aufrechterhalten, Die Reaktionsmischung wird anschließend viermal durch 95ml Dichloromethan extrahiert. Die verbleibende wässerige Phase wird dann durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und darauf durch zweimal 100ml

Isopropylether extrahiert. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels und Rekristallisation in Toluen werden

84,6g der erwarteten reinen Säure gewonnen - Ertrag 67%.

Ausgehend von der toluenhaltigen Lösung, die noch 14,5g Säure enthält, kann eine zweite Menge isoliert werden.

Beispiel 10 a-lTetrahydro-^ej-thieno-lS^-cl-pyridyl-Bl-lchloro^-methylphenylacetat.

a) 55g a-Bromo-(chloro-2)-phenylessigsäure, gewonnen in Beispiel 1, werden in 200ml Methanol gelöst; danach werden 30g konzentrierter Schwefelsäure zugegeben, und das Medium wird auf seine Rückflußtemperatur gebracht, welche vier Stunden lang aufrechterhalten wird.

Anschließend wird unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt, und auf den Rückstand werden 100 ml Isopropylether und 100ml Wasser aufgegossen; nach Neutralisierung wird die etherhaltige Phase getrocknet und konzentriert, und der Methylester wird unter vermindertem Druck destilliert, um 53,5g Produkt zu ergeben, das als solches in der folgenden Etappe eingesetzt wird.

b) 7g reines (Tetrahydro-4,5,6,7-thieno-[3,2-c]-pyridin und 13,5g a-Bromo-chloro-2)methylphenylacetat werden mit 6g Natriumbicarbonat in 80 ml Methanol eingegeben. Das Medium wird 6 Stunden lang unter ständigerr. Rühren auf 8O⁰C gehalten, dann werden die festen Bestandteile durch Filtrieren abgeschieden, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft.

Auf den Rückstand werden anschließend 120ml Ethylacetat und 60ml Wasser aufgegossen. Die organische Phase wird dekantiert, mit Wasser ausgewaschen und dann auf etwa -10°C gekühlt. Ihr wird dann eine Mischung aus 20g Eis und 10ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und getrocknet, um 15,8g Chlorhydrat des gesuchten Produktes zu ergeben, das bei 13O⁰C schmilzt.

s-

FORMELBLATT

CH-COOH

R.

CH

II

COOCH.

Cl

CHO IV

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

/ \—CH-COOH

L I

R₁ und R₂ identisch oder unterschiedlich, jeweils Wasserstoff oder ein Halogen darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Aldehyd der allgemeinen Formel IV

CHO