AT305988B

AT305988B - Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen

Info

Publication number: AT305988B
Application number: AT1076771A
Authority: AT
Original assignee: Degussa
Priority date: 1969-12-18
Filing date: 1969-12-18
Publication date: 1973-03-26

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen der allgemeinen Formel
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worin Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, Alk eine gerade oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylen- gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen oder Acyloxygruppen substituiert ist, R eine Acyloxy-, Acyloxyalkoxy-, Acylamino- oder Acylalkylaminogruppe [- N (Alkyl) (Acyl)] und R4 Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten und R, Rs, Rs und Ru, dise gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro-, niedrigmolekulare Alkyl-, niedrigmolekulare Halogenalkyl-, wie z. B.

Trifluormethyl- und niedrigmolekulare Alkylthiogruppen bedeuten und wobei sich die Acylgruppen von gesättigten oder ungesättigten geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxygruppen, acylierte Hydroxygruppen, Oxogruppen, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder Phenylgruppen substituierten Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, von gegebenenfalls ein-oder mehrfach durchHalogen, Hydroxygruppen, acylierteHydroxygruppen, niedrigmolekulareAlkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituierten Benzoesäuren oder von niedrigmolekularen aliphatischen Halbestern der Kohlensäure ableiten, sowie von deren Salzen, deren optisch aktiven Isomeren bzw. Diastereomeren.

Die Alkylgruppen als solche sowie als Bestandteil anderer zusammengesetzter Gruppen (beispielsweise Alkoxygruppen) bestehen, falls nicht anders erwähnt ist, aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und können gerade oder verzweigt sein. Ebenso handelt es sich bei den aliphatischen Kohlensäurehalbester-Derivaten um solche, deren Alkylgruppe aus 1 bis 6 Kohlenstoffatomen besteht.

Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen sind pharmakologisch und pharmazeutisch wirksam. Das Wirkungsspektrum umfasst antiphlogistische, analgetische, antipyretische, broncholytische und HerzkreislaufWirkung.

Insbesondere wird neben der Herzkreislaufwirkung eine starke antiphlogistische Wirkung beobachtet, wie beispielsweise bei Verbindungen, bei denen Rl eine Acylaminogruppe ist. Ebenfalls sind Verbindungen, bei denen die Acylgruppe des Restes Rl sich von einer ungesättigten Säure ableitet, sowie Verbindungen, bei denen Alk durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stark antiphlogistisch wirksam.

Andere Verbindungen sind broncholytisch- und herzkreislaufwirksam und zeigen ausserdem eine, wenn auch meist schwache, antiphlogistische Wirkung. Beispiele hiefür sind unter anderem Verbindungen, bei denen Rl eine Acyloxygruppe ist.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man ein Keton der allgemeinen Formel
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bzw. die entsprechende Mannichbase der allgemeinen Formel
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worin die Symbole Ar und R bis R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R undR niedrigmolekulareAl- kylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Ring bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel

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Anionen für die Salze kommen die hiefür bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird im allgemeinen bei Verwendung eines ungesättigten Ketons bei Temperaturen zwischen 0 und 800C in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Äther, Aceton, Dioxan oder Chloroform, durchgeführt, während bei Verwendung der entsprechenden Mannichbase die Reaktionstemperatur zwischen 30 und 1200C liegt und als Lösungsmittel beispielsweise Wasser, Alkohol/Wasser oder ein Zweiphasensystem wie Wasser/Benzol oder Wasser/Toluol in Betracht kommt.

Die erhaltenen Verbindungen, die optisch aktive Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise, z. B. mittels einer optisch aktiven Säure, in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden.

Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive bzw. auch diastereomere Ausgangsstoffe einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende reine optisch aktive Form bzw. diastereomere Konfiguration erhalten wird.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff eine oder mehrere der neuen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit andern pharmakologisch bzw. pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Zuschläge erfolgen. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral, perlingual oder in Form von Sprays angewendet werden.

Die Verabreichung kann in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen z. B. in Frage : Ölige oder wässerige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässerige oder ölige Lösungen oder Suspensionen.

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde nach folgenden Methoden untersucht :
1. Antiphlogistische Wirkung :
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote in Anleh-
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stische Wirkung geprüft.

In dieser Versuchsanordnung waren die Verbindungen bei oraler Applikation im Dosenbereich von 1 bis 500 mg/kg stark antiphlogistisch wirksam
Zur Beurteilung der Wirkung kann das bekannte AntiphlogistikumSalicylamid herangezogen werden, das eine entsprechende Wirksamkeit im Vergleich mit den meisten neuen Verbindungen erst bei wesentlich höherer Dosierung entfaltet.

2. Herz-und Kreislaufwirkung :
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden am isolierten Meerschweinchenherzen in der Anordnung nach Langendorff (Pflügerts Arch. 61 [1895], S. 291) auf ihre Wirksamkeit hinsichtlich des Coronardendurchflusses, der inotropen Wirkung und der Herzfrequenz geprüft. Ausserdem wurden sie am narkotisierten thorakotomiertenhund untersucht. Hier wurden mittels elektromagnetischer Flussmessung und Druckmessung im Innern der Herzkammer wesentliche Parameter der Herz- und Kreislauftätigkeit erfasst.

Am Langendorff-Herzen bewirken die Verbindungen im Dosenbereich von 5 bis 500 y/Herz eine Coronarerweiterung bei gleichzeitiger Steigerung der Kontraktionskraft. Am narkotisierten Hund bewirken die Substanzen im Dosenbereich von 0,01 bis 5 mg/kg iv. bzw. von 0, 5 bis 50 mg/kg oral eine deutliche Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens, die in einer Zunahme des Herz-Zeitvolumens und des Quotienten dp/dt sichtbar wird. Gleichzeitig kommt es zu einer erheblichen und anhaltenden Mehrdurchblutung des Coronarsystems.

Die Verbindungen sind daher geeignet, sowohl die Leistung als auch dieDurchblutung des Herzens zu verbessern.

Zur Beurteilung der Wirkung kann Papaverin herangezogen werden, das im Vergleich zu den neuen Verbindungen jedoch eine geringere Inotropie und eine wesentlich kürzere Wirkungsdauer besitzt.

3. Broncholytische Wirkung :
Die Prüfung auf bronchospasmolytische Wirkung erfolgte am isolierten Trachealpräparat des Meerschweinchens nach derMethode vonCastillo und de Beer (J. Pharm. Therap. 90 [1947], S. 104). Das Prinzip der Methode besteht in der Abschwächung bzw. Aufhebung eines Histaminspasmus durch Zugabe der Testsubstanz. In dieser Versuchsanordnung zeigten die Verbindungen eine bronchosp asmolytische Wirkung im Dosenbereich von 2, 5. 10-6 bis 8. 10-S g/ml Testlösung.

Zur Beurteilung der Wirkung kann Papaverin herangezogen werden, das im Vergleich zu den neuen Verbindungen eine beträchtlich kürzere Wirkungsdauer besitzt.

4. Toxizität :
Die akute Toxizität wurde nach der Methode vonMiller undTainter (Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 57 [1944], S. 261) bestimmt. An der Ratte liegt sie, ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg, bei oraler Applikation zwischen 100 und 5000 mg/kg.

An der Maus liegt sie, ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg, bei oraler Applikation zwischen 100 und
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31 g (0, 1 Mol) 0-Dimethylamino-3- (0, 0-dimethylaeryloylamino)-propiophenon-hydrochlorid werden in 120 ml Wasser + 40 ml Äthanol unter Erwärmen gelöst, und 13,7 g p-Methoxybenzylamin, gelöst in 40 ml Äthanol, werden zugegeben. Nach 2 min scheidet sich aus der klaren, etwa 300C warmen Lösung ein Öl ab. Über Nacht kristallisiert das Öl und wird abgesaugt. Das Rohprodukt wird in wenig Äthanol heiss gelöst, mit derselben Menge Methanol verdünnt und gekühlt, wobei die Mannichbase kristallisiert. Diese Reinigung wird noch zweimal wiederholt, dann ist das Produkt sauber.

Fp. 136 C.

Beispiel2 :ss-(2-Phenyläthylamino)-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon
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31 g (0, 1 Mol) ss-Dimethylamino-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon-hydrochlorid + 12, 1 g Phenäthylamin werden wie in Beispiel 1 umgesetzt. Nach 5 h wird mit Wasser verdünnt und die ölige Abscheidung in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird dreimal mit Wasser gewaschen. Aus der Ätherlösung kristallisiert dann die Mannichbase aus und wird aus Methanol-Äther als Fumarat gefällt. Das Fumarat wird aus Isopropanol + Äthanol umkristallisiert.

Fp. 100 C.

Beispiel3 :ss-(2-Phenyl-1-methyläthylamino)-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon
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31 g ss-Dimethylamino-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon-hydrochlorid + 13, 5 g Amphetamin werden bei Raumtemperatur in 300 ml Wasser-Methanol-Gemisch (2 : 1) umgesetzt. Nach 15 bis 30 min setzt sich ein Öl ab. Das Öl wird in Äther aufgenommen, mit Methanol verdünnt und die Mannichbase als Fumarat
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31 g ss-Dimethylamino-3- (ss, ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon-hydrochlorid und 17 g 2- (4'-Chlor- phenyl)-2-hydroxyäthylamin werden in einem Wasser-Methanol-Gemisch (2 : 1, 300 ml) bei 500C 30 min gerührt. Das sich abscheidende sirupöse Öl wird dekantiert. Die Ätherlösung der Base wird zu 8 g Fumarsäure in 150 ml Äthanol gefügt.

Das Fumarat kristallisiert nach einiger Zeit rein aus.

Fp. 139 bis 140 C.

Beispiel5 :ss[2-(4'-Methylphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propio- phenon
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(ss, ss-dimethylacryloylarnino)-propiophenon-hydrochloridLösung von 8 g Fumarsäure in 150 ml Methanol gegeben. Das Fumarat kristallisiert nach einiger Zeit aus und wird aus Methanol umkristallisiert.

Fp. 164 bis 167 C.

Beispiel6 :ss[2-(4'-Methylphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propio- phenon
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24 g ss-Dimethylamino-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon-hydrochlorid und 11 g 2- (4' -Meth- oxyphenyl)-2-hydroxyäthylamin werden in 300 ml Wasser-Methanol-Gemisch (2 : 1) bei 500C 30 min lang gerührt. Das sich abscheidende Öl wird dekantiert und in Äther gelöst. Die Ätherlösung der Base wird zu einer Lösung von 8 g Fumarsäure in 150 ml Methanol gegeben. Das Fumarat kristallisiert nach einiger Zeit aus.

Fp. 141 bis 1430C.

Beispiel7 :ss-[2-(41-Fluorphenyl)-2-hydroxyäthylamino]-3-(ss,ss-dimthylacryloylamino)-propio- phenon

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31 g ss- Dimethylamino - 3 - (ss, ss- dimethylacryloylamino) - propiophenon-hydrochlorid und 16,5 g 2- (41Fluorphenyl)-2-hydroxyäthylamin werden in 300 ml Wasser-Methanol-Gemisch (2 : 1) bei 500C 30 min lang gerührt. Von dem sich abscheidenden Öl wird dekantiert und die Base in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zu einer Lösung von 8 g Fumarsäure in 150 ml Methanol gegeben. Das Fumarat kristallisiert nach einiger Zeit aus.

Fp. 1480C.

Beispiel 8 : ss-[2-(41-Hydroxyphenyl)-äthylamino]-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon
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35 g ss -Dimethylamino-3-(ss, ss - dimethylacryloylamino) - propiophenon-hydrochlorid und 15 g 2- (4 r -Hy- droxyphenyl) - äthylamin werden in 300 ml Wasser-Methanol-Gemisch (2 : 1) bei 500C 30 min lang gerührt. Danach wird vom Lösungsmittel abdekantiert und die zurückbleibende erstarrte Substanz in Methanol gelöst.

Aus dieser Lösung wird mit Fumarsäure das Fumarat ausgefällt und aus Methanol umkristallisiert.

Fp. 142 bis 143 C.

Beuspiel9 :l-ss-[1-Phenyl-1-hydroxypropyl-(2)-amino]-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propio- phenon
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31 g (0, 1 Mol) ss-Dimethylamino-3-(ss,ss-dimethylacryloylamino)-propiophenon-hydrochlorid und 15,2 g (0, 1 Mol), e-Norephedrin werden in 300 ml Wasser-Methanol-Gemisch (2 : 1) 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das sich abscheidende Öl wird abgetrennt, in Äther gelöst und mit isopropanolischer HCl neutralisiert.

Das ausgefallene HCI-Salz wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Fp. 164 C. Ausbeute 12 g.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 worin Ar eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ist, Alk eine gerade oder verzweigte Alkenylen- oderAlkylen- gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen oder Acyloxygruppen substituiert ist, R eine Acyloxy-, Acyloxyalkoxy-, Acylamino- oder Acylalkylaminogruppe [-N (Alkyl) (Acyl)] und R4 Wasserstoff oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten und R,R,Rs und R6, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Halogen, Hydroxy-, niedrigmolekulare Alkoxy-, Acyloxy-, Amino-, Alkylamin-, Dialkylamin-, Acylamino-, Nitro-, niedrigmolekulare Alkyl-,

niedrigmolekulare Halogenalkyl-, z. B. Trifluormethyl-, und niedrigmolekulare Alkylthiogruppen bedeuten und wobei sich die Acylgruppen von gesättigten oder ungesättigten geraden oder verzweigten, gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxygruppen, acylierte Hydroxygruppen, Oxogruppe, niedrigmolekulare Alkoxygruppen oder Phenylgruppen substituierten Fettsäuren mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, von gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Halogen, Hydroxygruppen, acylierte Hydroxygruppen, niedrigmolekulare Alkylgruppen oder niedrigmolekulare Alkoxygruppen substituierten Benzoesäuren oder von niedrigmolekularen aliphatischen Halbestern der Kohlensäure ableiten, sowie von deren Salzen, deren optisch aktiven Isomeren bzw.

Dia- EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 d u r c h g ek en n z ei ch n e t, dass man entweder ein Keton der allgemeinen Formelkylgruppen sind oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Ring bilden, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI6.7 in der Alk, Rs und R6 die obigen Bedeutungen haben, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Aminoketone in ihre Säureadditionssalze überführt und/oder, sofern sie als Racemate vorliegen, in die optisch aktiven Isomeren bzw. stereoisomeren Formen zerlegt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive bzw. reine stereoisomere Ausgangsverbindungen einsetzt.