CH616929A5 - - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Derivaten des 4-Hydroxy-benzimidazols der Formel I

ch2 - ch

•nh2 oh ch2-nh-r1

(I), 10

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(IV)

worin einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest;

und

R2 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest bedeuten, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

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I 2 1

oh

(ii)

mit einer Verbindung der Formel III R, — COOH

(III)

unter Cvclisierung umsetzt und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls anschliessend in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze überführt.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs.

Die Alkylreste Rx sind vorzugsweise verzweigt und weisen beispielsweise 1 bis 6, insbesondere 3 bis 4, Kohlenstoffatome auf. Die Alkylreste R2 können beispielsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, besonders bevorzugt ist jedoch die Methylgruppe.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs definierten Verfahrens hergestellt.

Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise, indem man die Verbindung der Formel II mit einem Überschuss der Verbindung der Formel III erhitzt.

Die Ausgangs Verbindungen der Formel II können durch Reduktion von Verbindungen der Formel IV

hergestellt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.

Die bei der Reduktion als Rohprodukt erhaltenen o-Phe-15 nylendiaminderivate der Formel II werden vorteilhafterweise ohne vorhergehende Reinigung in das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzt. Die Verbindungen der Formel II können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer mineralsauren Salze eingesetzt werden.

20 Die Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze erfolgt allgemein durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel. Geeignete Säuren sind beispiels-25 weise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma-, Ge-30 schmacks- und Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragées ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen 35 der Formel I und ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze können in flüssiger oder fester Form enterai oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze, wie Stabilisierungsmittel, Lösungs-40 vermittler oder Puffer, enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stär-45 ke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole), für orale Applikation 50 geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

55 Beispiel 1

2-Methyl-4-(3-tert.-butylamino-2-hydroxy-propyloxy)--benzimidazol

7 g l-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2-amino-3-nitro-60 phenoxy)-propan werden in Alkohol gelöst und in Gegenwart von Platin-(IV)-oxid bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnähme bei Normaldruck hydriert. Hierauf saugt man vom Katalysator ab, säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an und dampft zur Trockene ein. Das so erhaltene rohe 65 l-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2,3-diaminophenoxy)-pro-pan-Hydrochlorid wird mit 10 ml Eisessig 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann der überschüssige Eisessig unter vermindertem Druck entfernt. Den Rückstand löst man in

Wasser, stellt die Lösung mit 1 n-Natriummethylatlösung schwach alkalisch und lässt eine Stunde bei Raumtemperatur stehen. Dann wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die Lösung eingedampft, der Rückstand in wenig heissem Alkohol gelöst und die Lösung unter Zusatz von Aktivkohle filtriert. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Äther und lässt im Eisbad auskristallisieren. Zur Entfernung letzter Spuren an Natriumchlorid muss die Umkristallisation aus Alkohol/ Äther gegebenenfalls wiederholt werden. Man erhält 4,3 g 2-Methyl-4-(3-tert.-butyIamrao-2-hydroxy-propyloxy)-benz-imidazol als Di-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 204-206°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete l-tert.-Butylamino--2-hydroxy-3-(2-amino-3-nitro-phenoxy)-propan kann wie folgt erhalten werden:

Zu einer Mischung aus 15,1 g 2-Amino-3-nitro-phenol und 50 g Epichlorhydrin, die auf 75°C erwärmt wurde, gibt man 25 ml 4n-Natriumhydroxydlösung und hält noch zwei Stunden bei 75°C.

Dann wird mit 600 ml Wasser verdünnt, das Reaktionsgemisch mehrmals mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird zur Trockene eingedampft, der feste Rückstand mit kaltem Alkohol verrieben und abgesaugt. Man erhält 17,5 g l-(2-Ami-no-3-nitro-phenoxy)-2,3-epoxy-propan vom Schmelzpunkt 80-82°C.

10,5 g des obigen l-(2-Amino-3-nitro-phenoxy)-2,3-epoxy-propans werden zusammen mit 35 g tert.-Butylamin und 100 ml Alkohol 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml 2n-Salzsäure gelöst (ein geringer Anteil an Ungelöstem abgesaugt) und die salzsaure Lösung mehrmals mit Chloroform geschüttelt. Dann gibt man zur wässrig-sauren Lösung 100 ml lOn-Natriumhydroxydlö-sung und extrahiert die Mischung mehrmals mit Äther. Der Ätherauszug wird über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 100 ml eingeengt, die Base scheidet sich dabei als feiner Kristallbrei ab (Eiskühlung). Man erhält 10,5 g l-tert.-Bu-tylamino-2-hydroxy-3-(2-amino-3-nitro-phenoxy)-propan vom Schmelzpunkt 75-77°C.

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Beispiel 2

4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus l-tert.-Butylamino-2-hydroxy-3-(2,3-diamino-phen-oxy)-propan-Hydrochlorid unter Verwendung von 10 ml Ameisensäure (100%ig) anstelle von 10 ml Eisessig 3,9 g 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol als Di-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 203-205°C.

Beispiel 3

2-Methyl-4-(3-isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)--benzimidazol

*

10,8 g l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(2-amino-3-nitro-phenoxy)-propan werden in Alkohol in Gegenwart von Pla-tin-(IV)-oxid bis zur Beendigung der Wasserstoff aufnähme bei Normaldruck hydriert. Man saugt dann vom Katalysator ab, säuert die Lösung mit verdünnter Salzsäure an und dampft zur Trockene ein. Das so erhaltene rohe l-Isopropylamino-2--hydroxy-3-(2,3-diamino-phenoxy)-propan-Hydrochlorid wird mit 15 ml Eisessig 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Reaktionsgemisch dann analog der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise aufgearbeitet. Man erhält 5,3 g 2-Me-thyl-4-(3-isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol als Di-Hydrochlorid vom Schmp. 208-210°C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Isopropylamino--2-hydroxy-3-(2-amino-3-nitro-phenoxy)-propan vom Schmp. 108-110°C erhält man wie in Beispiel 1 beschrieben aus 1--(2-Amino-3-nitrophenoxy)-2,3-epoxy-propan unter Verwendung von 35 g Isopropylamin anstelle von 35 g tert.-Butylamin.

Beispiel 4

4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol

In analoger Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man aus l-IsopropyIamino-2-hydroxy-3-(2,3-diamino-phen-oxy)-propan-Hydrochlorid unter Verwendung von 15 ml Ameisensäure (100%ig) anstelle von 15 ml Eisessig 5,6 g 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzimidazol als Di-Hydrochlorid vom Schmp. 202-203°C.

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