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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer a-Phenylfettsäureamide der Formel
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Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zu Cycloalkylgruppen reduziert.
Besonders hervorzuheben sind die Amide der Formel
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worin RundR die oben angegebenen Bedeutungen haben, R'und R jeweils Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl oder Aralkenyl oder zusammen Alkyliden bedeuten und Ph'o-Phenylenoder vor allem p-Phe- nylen bedeutet, das durch einen oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome oder Trifluormethyle substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.
Insbesondere von Bedeutung sind die Amide der Formel
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Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen und analgetischen (antinociceptiven) Wirkung sind die Amide der Formel
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worin R" durch niedere Alkoxygruppen und/oder insbesondere niedere Alkylgruppensubstituiertes oder vorzugsweise unsubstituiertes 1-Cycloalkenyl mit 5,6 oder 7 Ringgliedem, Ph"'durch eine oder mehrere Trifluormethylgruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen und/oder vor allem Halogenatome substituiertes
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und R3 niederes Alkyl ist.
Die neuen Amide werden erfindungsgemäss erhalten, indem man ein Ketoxim der Formel
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worin R, Ph, R, R und Rg die angegebenen Bedeutungen haben, nach Beckmann umlagert.
Bei dieser Umlagerung wird durch eine intramolekulare Disproportionierung die oximierte Carbonylgruppe zu einer Carbamoylgruppe, d. h. einer durch ein Aminostickstoffatom substituierten Carboxylgruppe umgelagert. Man behandelt hiezu das Ketoxim in üblicher Weise mit sauren Mittel wie Schwefelsäure oder Phosphorpentachlorid.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man gegebenenfalls salzbildende Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen. Die Salze der basischen Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Basen übergeführt werden. Aus den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen.
Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-,
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Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure.
Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomergemische (z. B.
Racematgemische) vorliegen.
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ErhalteneRacemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen in die Diastereomeren zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
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Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Salzen sind z. B. dieD- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure und Chinasäure.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktion solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freierForm oder gegebenenfalls inForm ihrer Salze, besonders die therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topischeApplikationgeeignetenpharma- zeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser,
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als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel : Zu 10 g p-Toluolsulfonsäurechlorid in 100 ml absolutem Pyridin tropft man unter Rühren lang-
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man zwischen 3mal500 ml Wasser und 500 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden mit 2n-Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Aus Methanol-Wasser kristallisiert das < x- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure-methylamid der Formel
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In analoger Weise kann auch das < x- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl] -N- (l, l-dimethyl-2-hydroxyäthyl)-pro- pionsäureamid vom Fp. 147 bis 1490 erhalten werden.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl] -2-butanon-oxim kann wie folgt erhalten werden :
Man löst 29 g 1-Chlor-3-[p- (1-Cyclohexenyl) -phenyl] -2-butanon (Fp. 66 bis 670) und 20 g gepulvertes
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Kaliumjodid in 250 ml Eisessig. Zu dieser Mischung gibt man portionenweise unter Rühren 100 g Zinkstaub. Man rührt über Nacht bei Zimmertemperatur, dann wird die Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat dampft man im Hochvakuum ein und verteilt den Rückstand zwischen 3mal 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser. Den Eindampfrückstand der neutralgewaschenen und getrockneten Methylenchloridphasen destilliert man bei 95 bis 98 /0, 05 mm.
Man erhält so das 3-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-2-butanon als Öl.
18 g dieses Ketons, 18 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 18 g Natriumacetat werden in 100 ml Äthanol zum Sieden erhitzt. Zu der heissen Lösung gibt man Wasser, bis sich alles gelöst hat. Man belässt für weitere 10 min bei 800 und versetzt mit Wasser bis zur Trübung. Beim Abkühlen kristallisiert das 3- [p- (l-CycIohexenyl)-phe- nyl]-2-butanon-oxim in langen Nadeln vom Fp. 128 bis 1300.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer < x-phenylfettsäureamide der Formel
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worin R eine 1-Cycloalkenylgruppe, Ph gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppen, Halogenatome, Trifluormethyl-, Amino-, Nitro-oder Hydroxygruppen substituiertes o-oder p-Phenylen ist, Rl und R2 jeweils Wasserstoff oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen aliphatischen oder araliphatischen Koh-
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Charakters darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ketoxim der Formel
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worin R, Ph, Rl, R und Rg die angegebenen Bedeutungen haben, nach Beckmann umlagert und, wenn erwünscht, erhaltene Isomergemische (Racematgemische)
in die reinen Racemate aufspaltet und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.