AT315841B - Verfahren zur herstellung von neuen nitrofuryl-bzw.nitrothienyl-triazolo(4,3-b)pyridazinderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   Triazolo     4,   3-b] pyridazinderivaten der allgemeinen Formel 
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 in welcher X ein Sauerstoff oder Schwefelatom, n die Zahl 0 oder 1 und Ri und Ra einen Cycloalkylrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, welche gegebenenfalls durch Phenyl-, Hydroxyl-, Mercapto-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylmercapto-, Morpholino-,   Furyl- oder   gegebenenfalls alkylierte Amino- oder Amidogruppen substituiert sein können, wobei die beiden Reste   R1   und   R ;

     zusammen mit dem Stickstoffatom auch einen gegebenenfalls durch eine Hydroxyl-, Carboxyl-, Alkyl- oder Hydroxyalkyl- 
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   MorpholinringbildenkönnenSalzen,  
Aus der deutschen Offenlegungsschrift 1670095 sind   Nitrofuryl-triazolq     4,   3-b] pyridazinderivate bekannt, welche durch eine gegebenenfalls acylierte Aminogruppe substituiert sind und antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere eine antibakterielle Aktivität im Urin aufweisen. Es wurde nun gefunden, dass man die Harnwirksamkeit von   Nitrofuryl-triazola[ 4, 3- b]   pyridazinderivaten in einem für den Fachmann unerwarteten und überraschenden Ausmass steigern kann, wenn man die obengenannte Aminogruppe mit variablen Alkylresten substituiert. 



   Erfindungsgemäss wird daher so verfahren, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in welcher X, n,   R1     und   die oben angegebene Bedeutung haben und R Wasserstoff, eine Hydroxy- oder eine Aminogruppe darstellt, für den Fall R3 gleich Wasserstoff in Gegenwart eines Oxydationsmittels, cyclisiert und gewünschtenfalls anschliessend in deren   physiologisch verträgliche Salze überführt   und/oder in erhaltenen Verbindungen (I) die Substituenten   R1   und/oder Rz in andere Substituenten R1 bzw. Rz obiger Bedeutung,   überführt     DasTriazolo [4, 3-b]   pyridazinringsystem ist in der Formel (I) vorzugsweise in der   3- bzw. 6-Stellung   substituiert. 



   Die neuen Verbindungen besitzen besonders interessante antimikrobielle Eigenschaften, insbesondere ge-   genüberEscherichia coli, Staphyloccoccus aureus, Pseudomonas   aeruginosa und Proteus mirabilis. Da diese Verbindungen überraschenderweise eine extrem hohe antibakterielle Aktivität im Harn aufweisen, sind sie zur Behandlung von Harnweginfektionen hervorragend geeignet. 



   Als besonders wirksam hat sich 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-dimethylamino-s-triazolo[4,3-b] pyridazin erwiesen, welches gegen Coli-Bakterien im Rattenharn eine mehr als 30-fach höhere Wirkung als Nitrofurantoin aufweist. 



  Bemerkenswert ist ausserdem die niedrige Toxizität der Verbindungen (I). 
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 oxydative Cyclisierung wird durch milde Oxydationsmittel bewirkt. wobei sich Bleitetracetatz. B. Eisessig oder Alkohol bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen   durchgeführt,  
Die Verbindungen der Formel   (II),   in denen R eine Aminogruppe darstellt, werden durch Kondensation der entsprechenden Imidoäther mit entsprechend 6-substituierten   3-Hydrazino-pyridazinen   erhalten. Die Cyclisierungkann in diesem Fall durch einfaches Erhitzen in einem indifferenten Lösungsmittel, oder durch Behandlung mit wässerigen Mineralsäuren teilweise schon bei Raumtemperatur bewirkt werden. 



   Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel (II), in denen R3 eine Hydroxylgruppe bedeutet, wird vorzugsweise durch Erhitzen mit wasserbindenden Mitteln wie Essigsäureanhydrid oder Polyphosphorsäure durchge-   führt.   Sie kann in vielen Fällen jedoch bereits durch Kochen   in höhersiedenden,   inerten Lösungsmitteln wie 

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 Toluol oder Xylol erfolgen. Die Verbindungen   (II),   in denen   R eine   Hydroxygruppe darstellt, werden durch Acylierung der entsprechenden Hydrazinopyridazine mit den korrespondierenden Carbonsäuren bzw. mit reaktiven Derivaten derselben hergestellt. 



   Als physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen (I) kommen beispielsweise die Hydrochloride, Sul- 
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 und/oder   R2   Carboxylgruppen enthalten, bilden mit den basischen Gruppen des Moleküls innere Salze. Für den Fall, dass die sauren Gruppen jedoch überwiegen, können diese zur Herstellung pharmakologisch unbedenklicher Salze mit anorganischen oder organischen Basen, wie z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder Carbonaten, bzw. mit Aminen neutralisiert werden. 



   In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die gewünschten Substituenten erst nach Herstellung des Nitrofuryl-triazolo-pyridazinsystems aus weniger empfindlichen Substituenten herzustellen. So lässt sich eine Hydroxygruppe z. B. durch Hydrolyse einer Acyloxygruppe bzw. eines Halogenatoms oder durch Diazotieren und Verkochen einer Aminogruppe herstellen. Eine Aminogruppe wird während der Reaktion vorzugsweise durch Acetylierung geschützt oder nachträglich durch Aminolyse eines Halogensubstituenten eingeführt. Umgekehrt können Acylamino-bzw. Acyloxygruppen in üblicher Weise durch nachträgliches Acylieren von Amino-bzw. Hydroxylgruppen hergestellt werden. Der Alkoxyrest lässt sich am einfachsten durch Alkoholyse eines Halogensubstituenten einführen. 



   Die Substanzen (I) können in flüssiger oder fester Form oral und parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze 
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 Borat-Puffer, Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie   Äthylendiamintetraessigsäure),   hochmolekulare Polymeren (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hoch-   molekulare Polymeren (wie Polyäthylenglykole).   Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süssstoffe enthalten.

   Für die äusserliche Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen (I) auch in Form von Pudern und Salben verwendet werden ; sie werden dazu   z.   B. mit pulverförmigen, physiologisch verträglichen Verdünnungsmitteln bzw. üblichen Salbengrundlagen vermischt, Im folgenden Beispiel wird die Erfindung näher   erläutert,   
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 s pie 1 : 3- (5-Nitro-2-furyl) -6-morpholino-s-triazolo[ 4, 3-b]schliessend rührt man 30 min bei   600C   Badtemperatur nach. Dann engt man im Vakuum zur Trockne ein, versetzt mit Eiswasser und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Man erhält so 0,3 g (=   76u/o   d. Theorie) 3- (5-   - Nitro-2-furyl)-6-morpholino-s-triazolo [4, 3-b]   pyridazin, Fp. 286 bis 2880C (Dioxan/Wasser 4 : 1). 



   In analoger Weise lassen sich herstellen : 
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 (5-Nitro-2-furyl) -6- (dimethylol-amino) -s-triazolo[ 4, 3-b] pyridazin ; Fp. 301oC ;3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-hydroxy-piperidino)-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp.   261 bis 263oC ;  
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-piperidino)-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp.   220 bis 222ÜC ;  
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp. 249 bis   2500Q  
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-ss-hydroxyäthyl-1-piperazinyl)-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp. 231 bis 2330C ;
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-ss-hydroxyäthyl-piperidino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 178 bis 1810C ;
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(4-carboxy-piperidino)-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp.   275OC   (Zers.) ;

  
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(6-N,N-dimethylaminoäthyl-amino)-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp. 250 bis 2550C   : Zers.) ;    
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 (5-Nitro-2-furyl)-6- (ss-N, N-diäthylaminoäthyl-amino)-s-triazolo [4, 3-b]3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyclohexylamino-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp. 286 C; 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-cyclopentylamino-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp. 283 C; 
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 bis   155OC,-     3- (5-Nitro-2-furyl)-6- (0-phenäthyl-amino)-s-triazolo [   4, 3-b] pyridazin, Fp. 224 bis   226 C ;  
3-(5-Nitro-2-furyl)-6-(2-acetamino-äthyl-amino)-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, Fp. 280 bis 2830C (Zers. 



   3-(5-Nitro-2-furyl)-6-octadecylamino-s-triazolo[4,3-b] pyridazin, Fp. 213 bis ;   PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Nitrofuryl-bzw. Nitrothienyl-triazolo[4,3-b] pyridazinderivaten der allgemeinen Formel : 
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Claims (1)

1. EMI3.6 <Desc/Clms Page number 4> welcher4, Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des 3-(5-Nitro-2-furyl)-6-[N-methyl-N-(ss-dimethylamino- -äthyl)-amino]-s-triazolo[4,3-b]pyridazin, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs verbindung eine Verbindung der Formel (II) einsetzt, in welcher X ein Sauerstoffatom, n die ZaM 0, R eine Methylgruppe und R2 eine Dimethylaminoäthylgruppe darstellt.