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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phthalazonderivaten und von deren pharmazeutisch zulässigen Salzen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1-Phthalazonderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
4 in welcher R Wasserstoff oder ein Halogen. wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine CI- C3 -Alkylgruppe, oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C1-C3-Alkoxygruppe, darstellt; R5 für Wasserstoff oder ein Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C-C,-Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C1-C3-Alkoxygruppe, oder eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, die eine -C.-Alkoxygruppe aufweist, steht, darstellt ;
R* Wasserstoff oder ein Halo- gen, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe, vor- zugsweise eine C-Cg-Alkylgruppe, oder eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C-Cg-Alkoxygruppe bedeutet ; R für Wasserstoff oder ein Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C1-C3-Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, vorzugsweise eine C1- - C -Alkoxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, die eine C-C-Alk-
EMI1.4
;darstellen ;
und von ihren pharmazeutisch zulässigen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher Rl, t und Ra die obige Bedeutung haben und Y für eine Alkoxycarbonylgruppe, vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe, die eine C1-C3-Alkoxygruppe aufweist, oder eine Halogencarbonylgruppe, die ein Halogenatom wie Chlor oder Brom trägt, mit einem Alkalimetallborhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Metallhalogenids, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihre pharmazeutisch zulässigen Salze überführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind neu. Bei Versuchen, bei welchen Atherosclerose durch Verfüttern von Cholesterin induziert wird, zeigen sie eine ausgeprägte Wirkung bezüglich der Verhütung von Atherosclerose, indem sie eine Cholesterinablagerung an den Arteriewänden verhindern. Ebenso beugen sie der Steigerung der Gerinnungsfähigkeit und Thrombogenicität, die durch eine
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Schubbehandlung von Tieren mit Cholesterin oder Adrenalin induziert wurde, vor. Das heisst, dass sie die Verkürzung der Gerinnungszeiten ebenso wie die Steigerung der durch Adenosin-diphosphat induzierten PlättchenAggregation beim Tier verhindern. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind zur Behandlung atherosclerotischer und thrombotischer Erkrankungen, wie z. B.
Cerebralthrombose, Coronarthrombose, Peri-
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voll.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II), die gemäss der Erfindung verwendet werden, können nach analogen bekannten Verfahren oder nach den im folgenden beschriebenen neuen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach bekannten Verfahren (z. B. J. of Am. Chem.
EMI2.2
68 (1946]. 8. 1316)- 2-phenyl-1-phthalazon. Ausserdem können auch 4-Alkoxycarbonyl- oder 4-Chlorcarbonyl-1-phthalazonderivate, die einen oder zwei Substituenten, z. B. Chlor, Brom, Alkyl-, Alkoxygruppen oder eine Amino-, Acetylamino- oder Alkoxycarbonylgruppe, in jeder der Stellungen C-5, C-6, C-7 und C-8 des Phthalazonkerns auf-
EMI2.3
Beim erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einer äquimolaren Menge oder einem Überschuss, vorzugsweise 1, 5 bis 10 Molen pro Mol der Verbindung (II), von Alkalimetallborhydrid, z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid, umgesetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Metallhalogenids, beispielsweise Calciumchlorid, Magnesiumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumjodid, ausgeführt. Es kann auch Trimethoxyborhydrid verwendet werden. Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (II) 4-Alkoxycarbonyl-1-phthalazon ist, d. h., wennY in der allgemeinen Formel (II) eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, können vorzugsweise niedrige aliphatische Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, als Lösungsmittel eingesetzt werden ; die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 C, insbesondere zwischen 0 und 1000C durchgeführt.
Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (II) ein 4-Chlorcarbonyl-1-phthalazonderivat ist, d. h., wenn Y in der allgemeinen Formel (II) eine Chlorcarbonylgruppe darstellt, kann vorzugsweise ein Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol verwendet werden, und die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C, insbesondere zwischen 0 und 50 C, durchgeführt.
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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch nach einem nicht erfindungsgemässen Verfahren nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden :
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In dem Reaktionsschema a) und b) haben R und R'die oben angegebene Bedeutung.
Laut Ber. 40 [1907], S. 72 und Annual Report of Department of Pharmacy der Kanazawa-Universität
EMI3.2
Bd. 12 [1961], S. lvon o-#-Bromacetylbenzoesäure erhalten.
Es wurde jedoch gefunden, dass es 4-Oxo-3, 4-dihydroisocumarin sein muss.
Die 4-0xo-3, 4-dihydroisocumarinderivate der allgemeinen Formel (III) werden sodann mit einemHy- drazinderivat nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt :
EMI3.3
In dem obigen Reaktionsschema haben Rl, R und R'die obige Bedeutung mit der Ausnahme, dass R1 von sinuer Arylgruppe verschieden ist. Als Hydrazinderivat der allgemeinen Formel (IV) können Hydrazin, Methyllydrazin, Methansulfonylhydrazin, Benzolsulfonylhydrazin und p-Toluolsulfonylhydrazin verwendet werden.
Die Reaktion c) kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, jedoch wird sie vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Wasser, niedrige aliphatische Alkohole, z. B. Mehanol oder Äthanol oder Propanol, und bei einer Temperatur zwischen 0 und 150 C, insbesondere zwischen i0undl00 c, durchgeführt.
Im Vergleich zu dem erfindungsgemässen Verfahren haben die Verfahren gemäss den Reaktionsschema a) 'der b) und c) viele Nachteile ; es sind nämlich
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1. viele Stufen ab dem Ausgangsmaterial, wie beispielsweise o-Acetylbenzoesäure oder Phthalsäure- anhydrid, bis zur Herstellung des Endproduktes erforderlich,
2. in den meisten Fällen sind die substituierten Ausgangsmaterialien ausserordentlich schwer zugänglich, und
3. ist die Gesamtausbeute an den Endprodukten, bezogen auf die Ausgangsmaterialien, sehr gering.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach herkömmlichen Methoden, die noch beschrieben werden, abgetrennt und gereinigt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können mit einer pharmazeutisch zulässigen anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Nicotinsäure, Salicylsäure und Acetylsalicylsäure, stabile Salze bilden. Diese Salze sind wasserlöslich und können daher in Form von Injektionen verabreicht werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf welche sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. Alle UV-Spektren, die in den Beispielen angegeben sind, wurden in 95%igem Äthanol gemessen.
Beispiel l : Einer gerührten Suspension von 2g 7-Methoxy-4-äthoxycarbonyl-1-phthalazon in 100 cms Methanol werden portionenweise 3 g Natriumborhydrid zugesetzt. Das überschüssige Natriumborhydrid wird durch Zusatz von Aceton aufgehoben, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, und die Lösung wird mit Essigsäure auf einen PH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wird mit einem Soxhlet-Apparat kontinuierlich mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird vom Extrakt abdestilliert und der so erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1,5 g 4-Hydroxymethyl-7-methoxy-1-phthalazon, Fp. 229 bis 230 C.
Elementaranalyse :
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> für <SEP> ClH <SEP> O <SEP> N, <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 25 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 89 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 58 <SEP>
<tb> Gefundene) <SEP> : <SEP> C <SEP> 58. <SEP> 42 <SEP> H4, <SEP> 82 <SEP> N <SEP> 13. <SEP> 60 <SEP>
<tb>
EMI4.2
: Xmax314 mjl (e= 5000), 327 m (e= 3600)
Beispiel 2 : Einer Lösung von 3 g 4-Äthoxycarbonyl-2-phenyl-1-phthalazon in 150 ems Methanol werden portionenweise 1, 2 g Natriumborhydrid und 100 mg Calciumchlorid unter Rühren zugefügt. Die Reaktionsmischung wird 1, 5 h auf einem Wasserbad unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlung wird der Borhydrid- überschuss mit Aceton aufgehoben und das Lösungsmittel dann abdestilliert.
Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt. Die Lösung wird dann mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über MgSQ getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton umkristal-
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EMI4.4
<tb>
<tb> ; <SEP> manBerechnet <SEP> (%) <SEP> für <SEP> C15H12O2N2: <SEP> C <SEP> 71,41 <SEP> H <SEP> 4,80 <SEP> N <SEP> 11,11
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 15 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> C <SEP> 71,43 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 70 <SEP> N <SEP> 11. <SEP> 50 <SEP>
<tb>
EMI4.5
: \maxgesetzt. Nach Beendigung der Borhydridzugabe wird die Reaktionsmischung 1, 5 h unter Rückfluss gehalten. Der 3orhydridüberschuss wird mit Aceton aufgehoben, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird n Wasser gelöst.
Der pH-Wert der Lösung wird auf 6 bis 7 eingestellt und die Lösung unter vermindertem Druck ; getrocknet. Der Rückstand wird in einem Soxhlet-Apparat mit Chloroform kontinuierlich extrahiert. Das Chloroform wird abdestilliert vom Extrakt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 1, 4 g '-Äthoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon, Fp. 206 bis 207 C.
Das Produkt hat folgende Struktur :
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EMI5.2
<tb>
<tb> :Berechnet <SEP> (%) <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> O <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,06 <SEP> H <SEP> 4,87 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 29
<tb> Gefunden <SEP> (%): <SEP> 12 <SEP> 12 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> C <SEP> 58,25 <SEP> H <SEP> 4,58 <SEP> N <SEP> 11,48
<tb>
EMI5.3
: AmaxBei s pie 1 e 4 bis 14 :
In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 werden die folgenden Produkte der Formel (I) aus den Verbindungen der Formel (II') in 60 bis 90%iger Ausbeute erhalten, wie in der folgenden Tabelle angegeben :
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Tabelle I
EMI6.1
<tb>
<tb> Produkt
<tb> Bei- <SEP> Fp. <SEP> (Umkrispiel <SEP> Rl <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> stallisations- <SEP> UV-Spektrum <SEP> #max
<tb> Nr.
<SEP> lösungsmittel <SEP> (Molekularextinktion)
<tb> 4 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> 147-148 C <SEP> 227 <SEP> m <SEP> (19000) <SEP> 246 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 6900)
<tb> (Äthylacetat) <SEP> 255 <SEP> roll <SEP> (7400) <SEP> 287 <SEP> mll <SEP> (8400)
<tb> 302 <SEP> m <SEP> (6500) <SEP> 313 <SEP> m <SEP> (3600)
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> 7 <SEP> - <SEP> CH3O <SEP> 181-182 C <SEP> 223 <SEP> m <SEP> (23600) <SEP> 283 <SEP> mm <SEP> (10700)
<tb> (Äthylacetat) <SEP> 289 <SEP> m <SEP> (11300) <SEP> 314 <SEP> mll <SEP> (5500)
<tb> 325 <SEP> m <SEP> (3500)
<tb> 6 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7 <SEP> 213-214 C <SEP> 215 <SEP> m <SEP> (41200) <SEP> 247 <SEP> mit <SEP> (8300)
<tb> (Methanol) <SEP> 257 <SEP> mol <SEP> (7200) <SEP> 280 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 7900)
<tb> 286 <SEP> mil <SEP> (8300) <SEP> 310 <SEP> m <SEP> (4600)
<tb> 321 <SEP> mil <SEP> (3000)
<SEP>
<tb> 7 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 7 <SEP> - <SEP> Cl <SEP> 185 <SEP> - <SEP> 1860C <SEP> 215 <SEP> roll <SEP> (38900) <SEP> 219 <SEP> mp <SEP> (39400)
<tb> (Äthylacetat) <SEP> 231 <SEP> mp <SEP> (17100) <SEP> 257 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 5100)
<tb> 291 <SEP> m <SEP> (7700)
<tb> 8 <SEP> H <SEP> H <SEP> 7 <SEP> 222-223 C <SEP> 217 <SEP> mp <SEP> (34000) <SEP> 220 <SEP> m <SEP> (35900)
<tb> (Methanol) <SEP> 255 <SEP> mp <SEP> (6500) <SEP> 287 <SEP> mll <SEP> ( <SEP> 8300)
<tb> 310 <SEP> mi <SEP> (4100) <SEP> 320 <SEP> m <SEP> (2400)
<tb> 9 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 7-CH3O <SEP> 206-207 C <SEP> 228 <SEP> m <SEP> (33000) <SEP> 281 <SEP> mp <SEP> (10200)
<tb> (Äthanol) <SEP> 320 <SEP> m <SEP> (4300)
<tb> 10 <SEP> H <SEP> H <SEP> 5-CH3CONH <SEP> 206-207 C <SEP> 222 <SEP> mp <SEP> (28000) <SEP> 255 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 9000)
<tb> (Methanol) <SEP> 270 <SEP> m <SEP> (9000)
<SEP> 296 <SEP> mp <SEP> (11800)
<tb> 11 <SEP> H <SEP> 7-CH3O <SEP> 8-CH3CONH <SEP> 232-234 C <SEP> 230 <SEP> mil <SEP> (14000) <SEP> 295 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 4200)
<tb> (Methanol) <SEP> 328 <SEP> m <SEP> (2900)
<tb> 12 <SEP> CH <SEP> H <SEP> 7 <SEP> 192 <SEP> - <SEP> 193 C <SEP> 222 <SEP> m <SEP> (38600) <SEP> 242 <SEP> mp <SEP> (13800)
<tb> (Methanol) <SEP> 259 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 5800) <SEP> 292 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 8800)
<tb> 323 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 2800)
<tb>
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Tabelle 1 (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> Produkt
<tb> Bei-Fp. <SEP> (Umkrispiel <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> stallisations- <SEP> UV-Spektrum <SEP> #max
<tb> Nr.
<SEP> lösungsmittel) <SEP> (Molekularextinktion)
<tb> 13 <SEP> CH <SEP> SO <SEP> H <SEP> H <SEP> 176-177 C <SEP> 223 <SEP> m <SEP> (12500) <SEP> 260 <SEP> m <SEP> (7800)
<tb> (Äthanol/Hexan) <SEP> 290 <SEP> mii <SEP> ( <SEP> 9300) <SEP> 307 <SEP> m <SEP> (9700)
<tb> 14 <SEP> p-CH3-C6H4SO2 <SEP> H <SEP> H <SEP> 160-162 C <SEP> 222 <SEP> m <SEP> (20800) <SEP> 262 <SEP> m <SEP> (7600)
<tb> (Äthanol/ <SEP> 295 <SEP> m <SEP> ( <SEP> 9100) <SEP> 310 <SEP> m <SEP> (9500)
<tb> Hexan)
<tb>
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Beispiel 15 : Einer gerührten Lösung von 1 g 4-Äthoxycarbonyl-2- (p-äthoxycarbonylphenyl)-1-phthalazon in 50 cm'Äthanol werden portionenweise 1 g Natriumborhydrid bei 60 bis 700C zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wird 1 h auf einem Wasserbad unter Rückfluss gehalten, dann wird das Äthanol abdestilliert. Der
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(p-äthoxycarbonyl-phenyl)-1-phthalazon, Fp. 147 bis 153 C.
Elementaranalyse :
EMI8.2
<tb>
<tb> Berechnet <SEP> (%) <SEP> für <SEP> CH <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 66 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 97 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 64 <SEP>
<tb> Gefundene) <SEP> : <SEP> C66, <SEP> 15 <SEP> H4, <SEP> 65 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 87 <SEP>
<tb>
Beispiele 16 bis 24 : In ähnlicher Weise wie in den Beispielen l, 2,3 und 15 werden die folgenden Produkte der Formel (I') aus den Verbindungen der Formel (II') in einer 60 bis 90%igen Ausbeute erhalten, wie in der folgenden Tabelle gezeigt ist.
EMI8.3
Tabelle II
EMI8.4
<tb>
<tb> Produkt
<tb> Beispiel <SEP> RI <SEP> R1 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. <SEP> (umkristallisiert
<tb> Nr. <SEP> aus <SEP> Methanol)
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-Br <SEP> 180-182 C
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> p-CH3O <SEP> 150-152 C
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> 3'-Cl <SEP> 5'-Cl <SEP> 204-206 C
<tb> 19 <SEP> H <SEP> 7-CHO <SEP> H <SEP> p-CHO <SEP> 191-1920C <SEP>
<tb> 20 <SEP> H <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> p-CH3O <SEP> 192-194 C
<tb> 21 <SEP> H <SEP> 7 <SEP> - <SEP> Cl <SEP> H <SEP> P <SEP> - <SEP> Br <SEP> 198 <SEP> - <SEP> 2000C <SEP>
<tb> 22 <SEP> H <SEP> 7-Br <SEP> 3'-Cl <SEP> 5'-Cl <SEP> 211-213 C
<tb> 23 <SEP> H <SEP> 7-Br <SEP> H <SEP> p-Br <SEP> 197-199 C
<tb> 24 <SEP> H <SEP> 7-CH3O <SEP> H <SEP> p-Br <SEP> 200-224 C
<tb>
EMI8.5
eis p i el 25 :
Eine Mischung von 3 g 7-Brom-4-carboxy-2-methyl-1-phthalazon und 30 cms Thionyl-7-Brom-4-chlorcarboxy-2-methyl-1-phthalazon, werden unter Rühren portionenweise 2 g NaBH4 bei 0 bis 100C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde gerührt, und dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird vom Extrakt abdestilliert und der Rückstand aus Methanol/Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 1, 2 g
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die Steigerung der Gerinnungsfähigkeit und Thrombogenicität, die durch eine Schubbehandlung von Tieren mit Cholesterol oder Adrenalin, wie unten angegeben, hervorgerufen wird.
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Nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg der neuen Verbindung an ein Kaninchen wird die Intensität der durch Adenosindiphosphat hervorgerufenen Plättchenaggregation nach der Methode von Born gemessen (Born, J. Physiol. Bd. 162 [1962], S. 67 und auch O'Brien, J. Clin. Path. Bd. 15 [1962], S. 452 Lancet, Bd. 1 [1968],
S. 779).
Drei Stunden nach der oralen Verabreichung der Probe wird dem Kaninchen Adrenalin (ly/kg) injiziert.
5 min nach der Injektion werden 4,5 cm3 Blut der Carotidarterie entnommen und dann mit 0, 5 cms einer 3, 81eigen Lösung von Natriumcitrat verdünnt. Das Blut wird 30 min bei 1000 g zentrifugiert, dann werden der überstehenden Flüssigkeit aliquote Proben von je 0, 9 cm3 entnommen. Diesen Proben werden jeweils 0, 1 cm
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Plättchenaggregationsmesser (Modell 169, Evans Elect. Ltd. England) gemessen. Die Intensitäten der durch ADP hervorgerufenen Plättchenaggregation werden als Prozentsatz des Wertes vor der Injektion angegeben. Wie in der folgenden Tabelle angegeben, zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen niedrigere Werte der durch ADP hervorgerufenen Plättchenaggregation, und damit die Vorbeugung gegen die Steigerung der Koagulierbarkeit und Thrombogenicität.
In der folgenden Tabelle sind auch die I) -Werte der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen angegeben.
Tabelle III
EMI9.2
<tb>
<tb> Steigerung <SEP> der <SEP> Intensität <SEP> der <SEP>
<tb> durch <SEP> AD <SEP> P <SEP> hervorgerufenen <SEP> 50
<tb> Verbindung <SEP> Plättchenaggregation <SEP> (mg/kg) <SEP>
<tb> 3 <SEP> X <SEP> 1076M <SEP> 1075M <SEP>
<tb> Salz <SEP> (Kontrollversuch) <SEP> 121,8 <SEP> ¯ <SEP> 7,8% <SEP> 115,1 <SEP> ¯ <SEP> 4,9%
<tb> Dibenzylin <SEP> (Kontroll- <SEP> 101,7 <SEP> ¯ <SEP> 8,7% <SEP> 106,7 <SEP> ¯ <SEP> 7,3%
<tb> versuch)
<tb> Pyridinolcarbamat <SEP> 109, <SEP> 0 <SEP> S, <SEP> 9% <SEP> 100, <SEP> 8 <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP>
<tb> (Kontrollversuch)
<tb> Aspirin <SEP> (Kontrollversuch) <SEP> 106, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0% <SEP> 111, <SEP> 5 <SEP> 2, <SEP> 6% <SEP>
<tb> 4-Hydroxymethyl-2- <SEP> 79,2 <SEP> ¯ <SEP> 4,3% <SEP> 77,0 <SEP> ¯ <SEP> 3,3% <SEP> 4,000
<tb> - <SEP> phenyl-1-phthalazon <SEP>
<tb> 4-Hydroxymethyl-2-(p- <SEP> 84,
1 <SEP> ¯ <SEP> 4,2% <SEP> 82,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,6% <SEP> 3,000
<tb> - <SEP> toluol-sulfonyl)- <SEP> !- <SEP>
<tb> - <SEP> phthalazon <SEP>
<tb> 4-Hydroxymethyl-7- <SEP> 83,5 <SEP> ¯ <SEP> 3,5% <SEP> 81,0 <SEP> ¯ <SEP> 3,6% <SEP> 3,500
<tb> - <SEP> methoxy-1-phthalazon <SEP>
<tb> 4-Hydroxymethyl-2- <SEP> 78,4 <SEP> ¯ <SEP> 5,1% <SEP> 75,4 <SEP> ¯ <SEP> 3,9% <SEP> 3,000
<tb> - <SEP> methan-sulfonyl-1- <SEP>
<tb> - <SEP> phthalazon <SEP>
<tb>
Beispiel 27: Wirkung der Verbindungen zur Vorbeugung experimenteller Atheroselerose
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeigen eine gründliche Wirkung hinsichtlich der Vorbeugung von Atherosclerose, indem sie die Ablagerung von Cholesterin an Arterienwänden bei der experimentellen Atherosclerose verhindern.
95 gesunde männliche Kaninchen werden mit je 150 g Pillen, die 1% Cholesterol enthalten, durch 15 Wochen hindurch gefüttert. Danach werden 5 der oben angeführten Kaninchen geopfert. Die übrigen 90 Kaninchen werden in 6 Gruppen eingeteilt. Alle Gruppen werden mit Standardfutter gefüttert, wobei an fünf Gruppen jeweils 10 mg/kg der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung und an die übrige Gruppe Kartoffelstärke enthaltendes Placebo verabreicht wird. Nach 6, 10 und 20 Wochen werden jeweils 5 Kaninchen der 6 Gruppen geopfert, und der Gesamtgehalt an Cholesterol in den Arterienwänden wird durch Gaschromatographie bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV angegeben.
1. Der Gesamtgehalt an Cholesterin nach den ersten 15 Wochen beträgt 48, 09 11, 6 y/mg Trockengewicht.
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2. Der Gesamtgehalt an Cholesterin der 6 Gruppen ist in der folgenden Tabelle angegeben. Der Gehalt ist in y/mg der getrockneten Arterienwand angegeben. In der Tabelle ist der Durchschnittswert von 5 Kaninchen angeführt.
Tabelle IV
EMI10.1
<tb>
<tb> An <SEP> Gruppen <SEP> verabreicht <SEP> Zeitraum <SEP> Cholesteringehalt
<tb> Wochen <SEP> (y)
<tb> Placebo <SEP> 6 <SEP> 30, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 32, <SEP> 9 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 26, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP>
<tb> 4-Hydroxy-2-phenyl-6 <SEP> 29, <SEP> 4 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP>
<tb> -l-phthalazon <SEP> 10 <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 5,3 <SEP> ¯ <SEP> 3,2
<tb> 4-Hydroxymethyl-2- <SEP> (p- <SEP> 6 <SEP> 29, <SEP> 7 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP>
<tb> -toluol-sulfonyl)-1- <SEP> 10 <SEP> 13, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP>
<tb> - <SEP> phthalazon <SEP> 20 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP>
<tb> 4-Hydroxymethyl-7-methoxy- <SEP> 6 <SEP> 28,7 <SEP> ¯ <SEP> 5,1
<tb> -l-phthalazon <SEP> 10 <SEP> 13, <SEP> 6 <SEP> ¯ <SEP> 3,1
<tb> 20 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 2,
<SEP> 4 <SEP>
<tb>
EMI10.2
von 50 bis 80% erhalten. 7-Isopropoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon: Fp. 212 bis 2130C (umkristallisiert aus Aceton/Hexan); 7-n-Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon: Fp. 144 bis 1460C (umkristallisiert aus Äthylacetat); 7-Isobutoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon: Fp. 160 bis 1620C (umkristallisiert aus Äthylacetat).