CH619465A5

CH619465A5 -

Info

Publication number: CH619465A5
Application number: CH1580175A
Authority: CH
Inventors: Edmund Carl Kornfeld; Nicholas James Bach
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-12-06
Filing date: 1975-12-04
Publication date: 1980-09-30
Also published as: DE2554000A1; CH617197A5; CA1062252A; ES443276A1; IL48573A0; SE7513640L; YU304775A; SE421423B; PL102198B1; MX3113E; USB530318I5; CS200483B2; BG33287A3; SE7513641L; FR2293203B1; IL48573A; ZA757624B; DK142321B; AR207664A1; FR2293203A1

Description

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines neuen Ergo-talkaloides, das der Klasse der Clavine angehört.

Die Erfindung betrifft demzufolge ein Verfahren zur Herstellung von neuem 6-Methyl-8ß-isocyanomethylergolin der 25 Formel

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und den nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen dieser Verbindung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuem 6-Methyl-8ß-isocyano-methylergolin, das einen Prolactinhemmer darstellt.

Von Mutterkörnern abgeleitete pharmakologisch wirksame Verbindungen, die allgemein als Ergotalkaloide bezeichnet werden, gibt es bereits seit Jahrhunderten. Die Ergotalkaloide verfügen über eine Reihe interessanter physiologischer Wirkungen. Praktisch alle Ergotalkaloide und ihre Derivate sind einander ähnlich, da sie das gleiche allgemeine tetracyclische Ringsystem der Formel I

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mit einem Halogeniermittel in Gegenwart einer Base in die Verbindung der Formel (II) überführt.

Nachdem das hierin beschriebene neue Ergolin in 8ß-Stel-lung über einen Substituenten verfügt, wie aus Formel (II) 65 durch die durchzogene Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom 8 des Ergolinringsystems und dem Rest CH2NC hervorgeht, wird auf die ß-Bezeichnung im folgenden verzichtet, wenn die neue Verbindung benannt wird.

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Das für die Herstellung des neuen Ergolins der Formel II verwendete Ausgangsmaterial der Formel III ist eine bekannte Verbindung, die man ohne weiteres durch bekannte Verfahren herstellen kann (siehe US-PS 3 238 111).

Das 8-(N-Formyl)aminomethylergolin, nämlich die Verbindungen der Formel III, die sich durch Umsetzen eines 8-Ami-nomethylergolins mit Chloral in der oben beschriebenen Weise herstellen lässt, wird erfindungsgemäss in das entsprechende 8-Isocyanomethylergolin, nämlich die Verbindung der Formel (II) mit einem Isocyano-Substituenten überführt. Diese Umsetzung wird nach Arbeitsmassnahmen durchgeführt, die in einer Umsetzung des 8-(N-Formyl)aminomethylergolins der Formel (III) mit einem Halogeniermittel, wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosgen, in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin, Kalium-tert.-butoxid, Natriumcarbonat oder Pyridin, bestehen. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man das jeweils als Ausgangsmaterial verwendete Ergolin, nämlich 6-MethyI-8-(N-formyl)-aminomethylergolin, mit einem Haloggeniermittel, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform oder Pyridin, in Gegenwart einer Base umsetzt. Die Reaktion kann in typischer Weise bei Temperaturen im Bereich von -70 bis 50°C durchgeführt werden, und ist im allgemeinen nach etwa 15 bis 30 Stunden praktisch beendet. Die Isolierung des Produkts erfolgt gewöhnlich durch Zugabe von Wasser zum Reaktionsgemisch und anschliessendes Extrahieren des Produkts hieraus mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Diäthyläther. Das auf diese Weise hergestellte Isonitril kann dann erforderlichenfalls durch Umkristallisieren oder Chromatographie weiter gereinigt werden. Wahlweise kann man das 8-Isocyano-methylergolin durch Umsetzen mit einer geeigneten Säure in der im folgenden beschriebenen üblichen Weise in ein nichttoxisches pharmazeutisch unbedenkliches Salz überführen.

Die Verbindung der Formel (II) ist im allgemeinen ein weisser kristalliner Feststoff. Sie bildet mit einer Reihe von Säuren, wie anorganischen oder organischen Säuren, ohne weiteres nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze. Normalerweise verwendete anorganische Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Salpetersäure. Darüber hinaus lassen sich aus diesem Ergotalkaloid Salze auch durch Umsetzen mit organischen Säuren herstellen, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfon-säure, n-Buttersäure, Isobuttersäure, Malonsäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Phenylessigsäure oder p-Hydroxyphenylessigsäure.

Die Herstellung pharmazeutisch unbedenklicher Säureadditionssalze des Ergolins der Formel (II) kann nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzen der Ergolinbase mit einem Äquivalent einer Säure oder gewünsch-tenfalls auch einem Säureüberschuss, erfolgen. Die Umsetzung wird gewöhnlich typischerweise in einem Lösungsmittel vorgenommen, wie Diäthyläther, Äthylacetat oder Tetrahydrofuran. Wahlweise lässt sich das Säureadditionssalz auch durch entsprechende Einstellung des pH-Wertes des Reaktionsgemisches bilden, indem man dieses mit einer geeigneten Säure versetzt und hieraus dann das jeweilige Salz isoliert.

Die Verbindung der Formel (II) ist ein wertvolles Heilmittel und sie eignet sich insbesondere als Prolactininhibitor. Die Hemmung der Prolactinsekretion durch die Verbindung der Formel (II) wird durch folgenden Versuch belegt: Es werden erwachsene männliche Spraque-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 200 g verwendet. Alle Ratten sind in einem klimatisierten Raum mit kontrollierter Beleuchtung (das Licht ist von 6 Uhr früh bis 8 Uhr abends an) untergebracht und werden mit Laborfutter sowie Wasser ad libitum gefüttert. Nach jedem Versuch werden die Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötet, wobei man jeweils Teilmengen von 150 [xl Serum entnimmt und bezüglich des Prolatingehaltes untersucht. Jede männliche Ratte spritzt man 18 Stunden vor Verabreichung des Ergolinderivats intraperitoneal mit 2,0 mg Reserpin in wässriger Suspension. Durch dieses Reserpin sollen die Prolactinspiegel gleichmässig hoch gehalten werden. Die jeweils zu untersuchenden Ergolinderivate werden in 10%igem Äthanol in einer Konzentration von 10 [xg/ml gelöst und intraperitoneal in einer Standarddosis von 50 (ig/kg injiziert. Jede Verbindung wird einer Gruppe aus 10 Ratten verabfolgt, und eine Vergleichsgruppe aus 10 intakten männlichen Ratten erhält eine äquivalente Menge 10%iges Äthanol. Eine halbe Stunde nach erfolgter Behandlung werden alle Ratten durch Abschneiden des Kopfes getötete, wobei man das Serum sammelt und wie oben beschrieben bezüglich des Prolactinge-halts untersucht.

Der Unterschied zwischen dem Prolactinspiegel der behandelten Ratten und dem Prolactinspiegel der Vergleichsratten, dividiert durch den Prolactinspiegel der Vergleichsratten,

ergibt die der Verbindung der Formel II zuzuschreibende prozentuale Hemmung der Prolactinsekretion. In der folgenden Tabelle sind die Werte für die prozentuale Prolactinhem-mung für die Verbindung der Formel II angegeben, wobei jeweils mit Konzentrationen von 10 [xg/Ratte gearbeitet wird. In Spalte 1 dieser Tabelle ist der Name der verwendeten Verbindung enthalten, und aus Spalte 2 geht die prozentuale Prolactinhemmung hervor.

Tabelle

Name der Verbindung

Prozentuale

Prolactinhemmung

6-Methyl-8ß-isocyanomethylergolin

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Die Verbindung der Formel (II) ergibt bei einer Dosis von 10 [xg/Ratte ebenfalls eine Prolactinhemmung, ihre Wirkung ist jedoch bei höheren Dosen (100 |xg bis 1 mg) stärker ausgeprägt.

Die erfindungsgemäss erhaltene Verbindung eignet sich als Prolactinhemmer zur Behandlung einer unerwünschten Lactation, wie beispielsweise einer unerwünschten Postpartumlacta-tion oder Galactorrhoe. Darüber hinaus kann diese Verbindung auch zur Behandlung prolactinabhängiger Adenocarci-nome und prolactinabscheidender Pituitartumore sowie zur Behandlung folgender Erkrankungen verwendet werden: Forbes-Albright-Syndrom, Chiari-Frommel-Syndrom, Gynä-komastie selbst oder Gynäkomastie, die infolge einer Verabreichung von Östrogensteroiden wegen Prostatahypertrophie auftritt, fibrocytische Erkrankungen der Brust (gutartige Knötchen), prophylaktische Behandlung von Brustkrebs sowie Brustentwicklung infolge Verabreichung psychotroper Arzneimittel, wie Thorazin, oder Prostatahypertropie selbst.

Die neue Ergolinverbindung der Formel (II) lässt sich unter Einschluss ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze zur Hemmung der Prolactinsekretion verabreichen. Hierzu wird diese Verbindung in geeigneter Formulierung parenteral oder oral in Mengen von etwa 0,01 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht ein bis zweimal täglich parenteral oder oral verabfolgt. Die neue Verbindung der Formel (II) eignet sich insbesondere für eine orale Verabreichung, und sie wird vorzugsweise zu oral verabreichenden Formulierungen verarbeitet und als Tabletten, Suspensionen oder Kapseln geliefert. Für eine parenterale Verabreichung wird die neue Verbindung so formuliert, dass sie sich durch subkutane, intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreichen lässt. Die Formulierung der Verbindung der Formel (II) kann durch übliche Verfahren unter Verwendung herkömmlicher Verdünnungsmittel, Exci-

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pientien oder Träger, wie Stärke, Lactose, Talkum oder Magnesiumstearat erfolgen.

Die Erfindung wird anhand des folgenden Beispiels weiter erläutert.

Beispiel

Eine Lösung von 610 mg D-6-Methyl-8ß-aminomethylergo-lin in 100 ml Benzol wird unter Rühren bei einer Temperatur von 24°C in einem Guss mit 675 mg Chloralhydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre gerührt und 4 Stunden in einem mit einer Dean-Stark-Falle zur Wasserentfernung ausgerüsteten Reaktionskolben auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das dabei erhaltene Öl wird aus Chloroform und Hexan umkristallisiert, wodruch man 340 mg D-6-Methyl-8-(N-formyl)aminomethylergolin erhält.

Eine Lösung von 1 g D-6-Methyl-8ß-(N-formyl)aminome-thylergolin in 25 ml Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre sowie unter Rühren in einem Trockeneis-Äthanol-Bad auf -50°C gekühlt. Das so erhaltene Reaktionsgemisch versetzt man dann über eine Zeitspanne von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 400 mg Thionylchlorid in 10 ml Dimethylformamid. Anschliessend erwärmt man das Reaktionsgemisch unter Rühren auf -32°C und gibt dann in einem Guss 850 mg Natriumcarbonat zu. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf etwa 24°C erwärmt und 20 Stunden gerührt. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser und extrahiert das Produkt aus der wässrigen Lösung in Chloroform. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Durch Umkristallisieren des dabei erhaltenen Öls aus Chloroform und Ligroin erhält man 300 mg D-6-Methyl-8ß-isocyanomethylergolin. Schmelzpunkt 250 bis 255°C.

Analyse für C17H21N3O:

20 Analyse für C17H19N3:

Berechnet: Gefunden:

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Berechnet:

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71,82

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14,62

25 Gefunden:

76,93

7,24

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Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 6-Methyl-8ß-isocyan-o-methylergolins der Formel h. ?hznc'

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mit einem Halogeniermittel in Gegenwart einer Base in die Verbindung der Formel (II) überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von D-6-Methyl-8ß-isocyan-o-methylergolin, dadurch gekennzeichnet, dass man D-6-Methyl-8ß-N-formyl-aminomethylergolin mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base umsetzt.

Die Ergotalkaloide mit obigem Ringsystem werden im allgemeinen in zwei Klassen eingeteilt, nämlich diejenigen Verbindungen, die Amide von D-6-Methyl-8-carboxy-A9-ergolin (Lyergsäure) sind, und diejenigen, welche Derivate von s D-6-Methyl-8-methyl-A8- oder - A9-ergolin (Clavine) darstellen. Die Verbindungen aus der Klasse der Clavine verfügen über eine gewisse prolactinhemmende Wirkung. Wegen dieser einmaligen Wirksamkeit eignen sich diese Verbindungen zur Behandlung prolactinabhängier Zustände, bei denen die Pro-lo lactinabscheidung einen nachteiligen Effekt hat.

In neuerer Zeit wurde eine Reihe semisynthetischer Ergotalkaloide aus der Klasse der Clavine hergestellt, die über interessante Eigenschaften verfügen. So sind in US-PS 3 238 211 beispielsweise zahlreiche 8-Acylaminomethylergo-ls line beschrieben. Es wurden auch bereits verschieden 8-Acyl-oxymethylergoline hergestellt, die über eine starke uteruskontrahierende Wirkung verfügen. Ferner wurde auch bereits eine Reihe anderer Ergolinderivate unter Einschluss von 8-Acyl-aminomethylergolinderivaten hergestellt. Es wird hierzu auf 20 US-PS 3 324 133 verwiesen.