AT319955B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen

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AT319955B
AT319955B AT596673A AT596673A AT319955B AT 319955 B AT319955 B AT 319955B AT 596673 A AT596673 A AT 596673A AT 596673 A AT596673 A AT 596673A AT 319955 B AT319955 B AT 319955B
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AT
Austria
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diamino
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hydrogen
carbon atoms
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Roth Barbara
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Wellcome Found
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2,   4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.   



   Es ist bereits eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von   2, 4-Diamino-5-benzylpyrimidinen bekannt.   



  Bei einem Grossteil dieser Verfahren war es erforderlich, als Ausgangsmaterial einen Benzaldehyd oder ein Benzoat zu verwenden. 



   Jedoch bezieht sich das in der brit. Patentschrift Nr. l, 128, 234 beschriebene und beanspruchte Verfahren auf die Verwendung von Phenol oder eines Phenolderivates als Ausgangsmaterial. Das Phenolderivat wird durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin in eine   Mannich-Base übergeführt.   Diese   Mannich-Base   wird mit einem 2, 4-disubstituierten Pyrimidin, beispielsweise 2, 4-Diaminopyrimidin, unter Bildung des ent- 
 EMI1.1 
 
4-disubstituierten 5- (4-Hydroxybenzyl)-pyrimidins umgesetzt,te Ausbeuten ergeben kann, wenn das   2, 4-Diaminopyrimidin   in Stellung 6 durch eine Alkylthiogruppe substituiert ist. 



   Überraschenderweise wurde auch gefunden, dass die erhaltenen   2, 4-Diamino-5- (4'-hydroxybenzyl)-6-al-   kylthiopyrimidine mit der Verbindung   R ? Q   umgesetzt werden können, wobei das entsprechende 4'-Derivat ge-   genüber 2, 4-Diamino-5- (4'-hydroxybenzy l)-pyrimidinen   ohne   6-Alkylthiosubstituenten   in merklich verbesserten Ausbeuten erhalten wird. 



   Die 6-Alkylthiogruppe kann aus den 4'-Derivaten leicht durch Hydrogenolyse entfernt werden. 



   Überdies ist die als Ausgangsmaterial verwendete Mannich-Base sehr leicht aus ökonomischen handelsüblichen Verbindungen erhältlich. 



   Demgemäss bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen   2,     4-Diamino-5-benzyl-   pyrimidinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin   R1.     R2,   R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,   Rul Wasserstoff   oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 
 EMI1.3 
 
Alkylgruppe1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, bedeutet, welches darin besteht, dass ein substituiertes Pyrimidin der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin R6 die obige Bedeutung hat, mit einer Mannich-Base der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 worin   R,

  R,RundR die obige Bedeutung   haben und   Z eine sekundäreAminogruppe   darstellt, umgesetzt wird,   worauf gegebenenfalls die Hydroxylgruppe des erhaltenen Pyrimidins mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R*Q, worin Q ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, wie einHalogenatom, z. B. Jod oder eine Sul-   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 fat-oder Sulfonatgruppe, beispielsweise eine p-Toluolsulfonatgruppe, darstellt und R sdie Bedeutung   von R31   mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, umgesetzt wird. 
 EMI2.1 
 volle pharmazeutisch wirksame Verbindungen erhält. 



   R 3 ist vorzugsweise ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Methylgruppe. 



   Wenn   R'eineAlkylgruppe ist, ist dieReaktion vonR'Q   mit   einer Verbindung derFromel (11, RSI =   H) selbstverständlich eine Alkylierung, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden kann. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel   (II,     R31 =   H) mit einem Alkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxyd oder einem Alkanol, umgesetzt werden. Die 
 EMI2.2 
 alkoxyd, erzielt werden. 



   Z ist vorzugsweise entweder eine Dialkylaminogruppe der Formel   NR7R8,   worin R7 und   R8   identische oder verschiedene Alkylgruppen sind, oder eine cyclische Aminogruppe mit beispielsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Pyrrolidino-, Piperidin-, Morpholino- oder N-Methylpiperazinogruppe. 



   Eine bevorzugte Unterklasse der Mannich-Basen (V) ist jene, worin Rl,   Rs,   R4 und R5 nicht alle gleich sind. 



  Insbesondere bevorzugt sind Rl und R5 Wasserstoffatome und Rz und   R4   Alkyl, Alkoxy oder Halogen, aber nicht notwendigerweise gleich. Besonders bevorzugte Beispiele sind solche. worin R2 und/oder   R4   Methyl, Äthyl, Äthoxy, Methoxy oder Brom sind. 



   DieUmsetzung   derMannich-Base   (V) mit demPyrimidin derFormel (IV) kann in einem polaren (protischen oder   aprotischen) Lösungsmittel,   welches vorzugsweise einen Siedepunkt über 1000C aufweist, durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Äthylenglykol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Wasser, Pentanol, Cyclohexanol und ss-Methoxyäthanol. 



   Das Lösungsmittel sollte vorzugsweise mit denReaktanten verträglich sein und chemisch mit den Reaktanten oderReaktionsprodukten nicht reagieren. DieReaktion kann bei erhöhter Temperatur im Bereich von 100 bis 200OC, vorzugsweise 110 bis   160 C,   durchgeführt werden. 



   Eine inerte Atmosphäre, wie Stickstoff, wird gewöhnlich verwendet, um den Verlust an Reaktanten oder   Produkt, insbesondere der oxydationsempfindlichen phenolischenMannich-Base   und   derenReaktionsprodukt, durch   Oxydation auf ein Minimum herabzusetzen. 



   Die Anwendung eines basischen Katalysators, wie eines Alkoxyds, beispielsweise Natriummethoxyd, oder eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Kaliumhydroxyd, zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit wurde als vorteilhaft gefunden. 
 EMI2.3 
 da die Phenole, z. B. 2,6-Dimethylphenol oder 2, 6-Dibromphenol, aus welchen die entsprechenden MannichBasen der Formel (IV) durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem sekundären Amin hergestellt werden können, im Handel leicht erhältlich sind. Überdies sind die bei obigem Verfahren erzielten Ausbeuten, wenn   F   und R4 Alkylgruppen oder Halogenatome sind, besonders gut. 



   Gemäss einer weiteren   vorzugsweisenAusführungsform   der Erfindung werdenverbindungen verwendet, worin mindestens eine Gruppe   R2   und   R4   eine Alkoxygruppe,   z. B. Methoxy-oder Äthoxy,   ist, da derartige Verfahren die Herstellung besonders wertvoller antibakterieller Mittel und Potentiatoren ermöglichen   : 2, 4-Diamino-5- (3,   4,   5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin   und sein 3, 4,   5-Triäthoxyhomolog ;   2,   4-Diamino - 5- (31, 41-dimethoxyben-   zyl)-pyrimidin und 2,   4-Diamino-5- (2-methyl-3, 4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin.   



   Die Erfindung bezieht sich somit auf die Herstellung einer neuen Klasse von Zwischenprodukten der Formel (II). 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. Im Anschluss an jedes Beispiel wird   dieUmwanderung   in das schwefelfreie Produkt erläutert. 



     Beispiel l :   2, 6-Diäthyl-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenol wird durchUmsetzen von 2,6-Diäthylphenol (hergestellt durchHydrolyse desDiazoniumsalzes von 2, 6-Diäthylanilin) mitFormaldehyd und Dimethylamin hergestellt. 



   Zu einer   gerührtenLösung   von 0,64 gNatriummethoxyd in 225 ml Äthylenglykol wurden 24, 5 g 2,6-Diä- 
 EMI2.4 
 aktionsmischung wurde 3 h lang auf 140 bis 1500C erhitzt,   abgekühltund zuwasser zugesetzt. Ein gelbergummi   schied sich ab. Dieser wurde in Aceton gelöst, mit Salzsäure angesäuert und auf einem Dampfbad erhitzt. Es schied sich ein Feststoff ab, der mit Äthylacetat und Äther extrahiert wurde, wonach aus Aceton/Methanol mit 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



   Eine Lösung von 3, 0 g dieses Pyrimidins und 0, 91 g Natriummethylat in 32 ml Dimethylsulfoxyd wurde in einem Eisbad abgekühlt und   0. 58 ml Methyljodid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde verschlossen und   24 h lang bei Raumtemperatur gehalten, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Der Gummi wurde mit Natriumhydroxyd extrahiert, um phenolisches Material zu entfernen, und dann in Äthanol gelöst und durch Zusetzen   von Salzsäure   in einHydrochlorid übergeführt. Der erhaltene Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1, 5 g 2, 4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-methyoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin-hydrochlorid erhalten wurden, Fp. 215 bis   218 C.   



   Eine Menge von 1, 0 g dieses Produktes in 75 ml Äthanol wurde am Rückfluss erhitzt und 7,5 g frisch aktiviertes Raney-Nickel während eines Zeitraumes von 2 1/2 h zugesetzt. Das Rühren und Erhitzen wurden weitere 9 h lang fortgesetzt, wonach Raney-Nickel abfiltriert und mit Äthanol gewaschen wurde. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und aus Äthanol-Äther mit Hilfe von Aktivkohle umkristallisiert, wobei 0, 2 g 2,4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-methoxybenzyl)-pyriamidin in Form von weissen Plättchen erhalten wurden, Fp. 153 bis 1540C. Dieses Produkt wies die korrekteElementaranalyse auf. UV-Maxima waren bei 270 nm (Kation) und 287 nm (neutrale Arten). 



   Beispiel 2 : Eine Reaktionsmischung, bestehend aus 6,   3 g 2, 4-Diamino-6-methylthiopyrimidin,   9, 9 g N,   N-Dimethyl-3, 5-dimethoxy-4-hydroxybenzylaminund2, 4 gNatriummethoxydin   60 ml Äthylenglykol, wurde 4 h lang unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde sie mit Essigsäure neutralisiert. 



  Nach dem Abdampfen eines Teiles des Äthylenglykols und Stehenlassen während mehrerer Tage fiel ein Feststoff (10,4 g) aus. Zusätzlich 0, 8 g des Feststoffes wurden aus den Mutterlaugen durch Ausfällung nach Giessen in Wasser erhalten. Die Rohausbeute betrug   11,   4 g (89% der Theorie). 



   Zu einer Lösung dieses Rohproduktes (6, 3 g) in 25 ml Dimethylsulfoxyd wurde eine Lösung von 1,05 g Natriummethoxyd in 10 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Dann wurden 2, 8 g Methyljodid zugesetzt und die Reaktionsmischung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand mit einer Lösung von verdünntem Natriumhydroxyd extrahiert. Der verbleibende Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 6 g (93% der Theorie) 2, 4-Dia-   mino-5- (3', 41, 51-trimethoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin erhalten wurden, Fp. 178 bis 1790C (umkristalli-    siert aus Äthylacetat). 



   Eine Mischung von 1 g des obigen Produktes,   30   ml Äthanol, 1 ml Ammoniumhydroxyd und 6 g frisch aktiviertem Raney-Nickel wurde erhitzt und 6 h lang gerührt. 



   Die heisse Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei Trimethoprim, 2, 4-Dia- 
 EMI3.1 
 wurde. 



     Beispiel 3 :   2, 4-Diamino-5-(3,5-dit-tert.butyl-4-methoxybenzyl-6-methylthiopyrimidin-hydrochlorid
5,   6g N, N-Dimethyl-3, 5-di-tert.   butyl-4-hydroxybenzylamin (Coffield et al., J. Am. Chem. Soc. Bd. 79   ruz   S. 5019) wurden mit 3 g 2,   4-Diamino-6-methylthiopyrimidin   durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren umgesetzt, wobei 5,3 g(67%) 2, 4-Diamino-5- (3, 5-di-tert.   butyl-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyri-   midin erhalten wurden. Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Äthanol als Hydrochlorid gereinigt, Fp. 218 bis 221,   50C.   



   DiesesProdukt wurde wie in Beispiel 1 mit Methyljodid behandelt, wobei 2, 4-Diamino-5- (3, 5-di-tert-bu-   tyl-4-methoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin-hydrochlorid,   Fp. 215 bis   2160C   aus Äthanol-Äthylacetat, erhalten wurde. 



    BerechnetfürC H N40S. HCI : C 59, 33, H 7, 82, N 13, 18% gefunden: 21 C 59, 70, H 7, 85, N 13,14vlo.   



   Die Methylthiogruppe wurde aus dem obigen Pyrimidin durch Behandlung mit Raney-Nickel, wie in Beispiel 1 beschrieben, entfernt. Es wurde 2,4-Diamino-5-(3,5-di-tert.-butyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin in   piger   Ausbeute erhalten. Dieses Produkt wurde durch Umkristallisation aus Äthanol als Hydrochlorid gereinigt, Fp.   272 bis 2750C.   



    BerechnetfürC H N O. HC1 : C 63, 39, H 8, 25, N 14, 78% gefunden : C 63, 39, H 8, 35, N 14, 70%.   



   Beispiel4 :zueinergekühltenLösungvon26,4g2,4-Diamino-6-mercaptopyrimidinin185mlN-Natriumhydroxyd wurden 20, 3 gÄthylbromid und genügend Äthanol zugesetzt, um eine einzige Phase zu ergeben. 



  Nach Stehenlassen bei Raumtemperatur während 24 h wurde die Reaktionsmischung filtriert, das Filtrat durch Eindampfen konzentriert und auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert. Diese wurde abgekühlt, wobei 20 g 
 EMI3.2 
 
Zu einer gerührten Lösung von 3, 85 g Natriummethoxyd in 115 ml Äthylenglykol wurden 11,0 g 2,4-Diamino-6-äthylthiopyrimidin und 16, 0 g   N, N-Dimethyl-3, 5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl-aminhydrochlorid   zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 1/2 h lang unter Stickstoff auf 140 bis 1500C erhitzt, mit Eisessig neutralisiert und dann auf   OOC     abgekühlt.

   Das ausgefällte Produkt   wurde abfiltriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 18g 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-äthylthiopyrimidin erhalten wurden, Fp. 185, 5 bis 187,   50C   nach Umkristallisation aus Äthanol. 

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   Eine Lösung von 6   g 2, 4-Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl) -6-äthylthiopyrimidin   und 0, 97 g Natriummethoxyd in 75 ml Dimethylsulfoxyd wurde abgekühlt und 2, 56 g Methyljodid wurden zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit N Natriumhydroxyd extrahiert, wobei 8 g   2, 4-Diamino-5- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-6-     - äthylthiopyrimidin   erhalten wurden, Fp. 177 bis 1790C nach Umkristallisation aus Äthanol. 



   Eine Lösung von 1, 5 g   2, 4-Diamino-5- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-6-äthylthiopyrimidin   in 75 ml Äthanol wurde unter Rühren am Rückfluss erhitzt, wobei 15 g frisch aktiviertes   Raney-Nickel   während eines Zeitraumes von 2 h zugesetzt wurden. Es wurde weitere 3 h am   Rückfluss gehalten, Raney-Nickel   abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene   2, 4-Diamino-5- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin   (Trimethoprim) wurde aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 325 mg, Fp. 199 bis 2010C. 



     Beispiel 5 :   Es wurde dem Verfahren nach Beispiel 4 gefolgt mit der Ausnahme, dass 25, 5 g n-Butylbromid an Stelle von Äthylbromid verwendet wurden,   dabei wurde 2, 4-Diamino-6-n-butylthiopyrimidin lerge-   stellt. Dieses wurde als Hydrochlorid (35 g) durch Zusetzen von Salzsäure isoliert. Nach Umkristallisation aus Äthanol schmolz das Hydrochloridhydrat bei 155 bis   1570C.   



   Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel 4 ergaben 20 g des obigen Pyrimidinhydrochlorids, 21,2 g N, N-   - Dimethyl-3, 5-dimethoxy-4-hydroxybenzylamin-hydrochlorid   und 10, 3 g Natriummethoxyd in 210 ml trockenem   Äthylenglykol 27 g 2,   4-Diamino-5- (3,   5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-n-butylthiopyrimidin,   das nach 
 EMI4.1 
    5Fp. 82   bis 840C nach Umkristallisation aus Äthanol. 



   Entsprechend dem Verfahren nach Beispiel4 wurden   14 g   des   obigen Pyrimidins, 15, 4 g N, N-Dimefhyl-3, 5-     - dimethoxy-4-hydroxybenzylamin-hydrochlorid   und 3, 7 g Natriummethylatin 140 ml Äthylenglykol reagieren gelassen, wobei 15 g   2, 4-Diamino-5- (3, 5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-n-hexylthiopyrimidin   erhalten wurden, Fp. 150 bis 1520C nach Umkristallisation aus Methanol. 



   6 g dieses Materials wurden unter Verwendung von   2, 2 gMethyljodid   und 0, 83 g Natriummethoxyd in 60 ml Dimethylsulfoxyd methyliert, wobei 5,   5g2, 4-Diamino-5-   (3, 4, 5-trimethoxybenzyl)-6-n-hexylthiopyrimidin erhalten wurden, Fp. 120 bis 1220C nach Umkristallisation aus Äthanol. 



   Von diesem Produkt wurden   2, 0 g in   50 ml Äthanol mit 20 g Raney-Nickel reagieren gelassen, wobei 170 mg Trimethoprim erhalten wurden, Fp. 198 bis 2000C nach Umkristallisation aus Äthanol. 



    Beispiel 7 : 2, 4-Diamino-5- (3, 5-di-n-propyl-4-methoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin   
2,6-Di-n-propylphenol   (Claisen,   Ann., Bd. 418, S. 92) wurde mit Formalin und Dimethylamin in Äthanol entsprechend dem Verfahren von Coffield et al.   (J.   Am. Chem. Soc.   Bd. 79 [1957] S. 5019) für das Isopropylana-   
 EMI4.2 
 Stickstoffatmosphäre auf 1500C erhitzt.   Der Grossteil des Glykols   wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mit mehreren Volumina Wasser verdünnt, worauf mit Essigsäure neutralisiert wurde. Auf diese Weise wurde 2,4-Diamino-5-(3,5-di-n-propyl-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin erhalten, das durch Überführung in sein Hydrochlorid und Umkristallisation aus Äthanol gereinigt werden kann.

   Das Hydrochlorid wurde in Dimethylsulfoxyd gelöst, worauf 2 Äquivalente Natriummethylat zugesetzt wurden, um das Natriumsalz des Phenols zu bilden. Danach wurde 1 Äquivalent Methyljodid zugesetzt. Die Lösung wurde in einem verschlossenen Kolben 48 h lang stehen gelassen, worauf das Dimethylsulfoxyd im Vakuum entfernt wurde. Der Rückstand wurde mit warmen verdünnten Natriumhydroxyd extrahiert, um phenolisches Material zu entfernen. Der unlösliche Feststoff wurde isoliert und gut mit Wasser gewaschen. Dieses Produkt,   2, 4-Diamino-5- (3, 5-di-n-propyl-4-     - methoxybenzyl) -6-methylthiol) yrimidin, wurde   dann in heissem Äthanol gelöst und aktives Raney-Nickel (das   6- bis 10fache   Gewicht des Pyrimidins) zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und mehrere Stunden am Rückfluss erhitzt.

   Der Verlauf der Entziehung des Schwefels wurde durch Änderung im Ultraviolett-Absorptionsspektrum beobachtet, welches durch einen Verlust im'UV-Maximum bei 307 nm gekennzeichnet ist. Wenn die Reaktion beendet ist, wird das Nickel abfiltriert und das Äthanol auf ein kleines Volumen eingeengt und abgekühlt. Auf diese Weise wird   2, 4-Diamino-5- (3, 5-di-n-propyl-4-methoxybenzyl) -pyrimidin   erhalten. Das Produkt kann durch Umwandlung in sein Hydrochlorid und nachfolgende Kristallisation aus Äthanol-Äther gereinigt werden, Fp. 263 bis   267 C   (Zers.). 



     Beispiel 8 :   2, 4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-octyloxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
2, 4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin (siehe Beispiel   1)   wurde   mit n- Oc-   tylbromid in Dimethylsulfoxyd auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 alkyliert, mit der Ausnahme, dass die Reaktionsmischung über Nacht am Dampfbad erhitzt wurde. Auf diese Weise wurde 2,4-Diamino-5- (3, 5-diäthyl- 
 EMI5.1 
 ney-Nickel Schwefel entzogen wurde, wobei 2, 4-Diamino-5-(3,5-diäthyl-4-octyloxybenzyl)-pyrimidin erhalten wurde. 



     Beispiel 9 : 2,   4-Diamino-5- (3, 5-diisopropyl-4-methoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin
Eine Mischung aus 23, 5 g N,   N-Dimethyl-3,   5-diisopropyl-4-hydroxybenzylamin (Coffield et al. J. Am. 



    Chem. Soc. Bd. 79 [1957] S. 5019), 15, 6 g 2, 4-Diamino-6-methylthiopyrimidin, 0, 6gNatriummethoxydund      125 ml Äthylenglykol   wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 2, 4-Diamino-5- (3, 5-diisopropyl-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin erhalten wurde ; Ausbeute 29 g Rohprodukt   (850/0).   Das Produkt wurde durch Überführung in das Hydrochlorid mittels Äthanol plus Salzsäure gereinigt und dann aus Äthanol um- 
 EMI5.2 
 ; UV-Maxima bei pH-Wert12 waren bei296 und 211 nmi bei pH-Wert 2 wurden Maximabei 307 und25 g des obigen Produktes wurden mit 10, 6 g Methyljodid unter Anwendung des Verfahrens gemäss Beispiel 1 behandelt, wobei 13 g 2, 4-Diamino-5- (3, 5-diisopropyl-4-methoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin-hydrochlorid erhalten wurden, Fp. 2800C (Zers.). 
 EMI5.3 
 



   3 g dieses Produktes wurden in 50 ml heissem Äthanol gelöst und mit etwa 30 g aktiviertem Raney-Nickel 10 h lang am Rückfluss erhitzt. Dem Reaktionsverlauf wurde durch Beobachtung der Änderung im UV-Maximum in Säure von 307 bis 272 nm gefolgt. Das Nickel wurde aus der heissen Lösung abgetrennt und das Filtrat eingeengt, wobei 1 g (43%) 2,4-Dimaino-5-(3,5-diisopropyl-4-methoxybenzyl)-pyrimidin erhalten wurde, Fp.205 bis 2070C nach Umkristallisation aus Äthanol. 
 EMI5.4 
 

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Claims (1)

  1. :PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen der allgemeinen Formel EMI5.5 worin Rl, R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen, eineAlkyl-oder Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
    R3 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit EMI5.6 1 bis 4Kohlenstoffatomen, oder eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes Pyrimidin der allgemeinen Formel EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> worin R6 die obige Bedeutung hat, mit einer Mannich-Base der allgemeinen Formel EMI6.1 worin Rl, ?, R4 und R5 die obige Bedeutung haben und Z eine sekundäre Aminogruppe darstellt, umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls die Hydroxylgruppe des erhaltenen Pyrimidins mit einer Verbindung der allgemeinen For- mel R3Q, worin Q ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, wie einHalogenatom, z. B.
    Jod, oder eine Sul- EMI6.2 bindung der Formel R3Q in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt wird.
    4. VerfahrennacheinemodermehrerenderAnsprüchelbis3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin Rl und R5 Wasserstoffatome, R2 und R4Methoxygruppen und F ? eine Methylgruppe darstellen. EMI6.3 Methoxygruppe darstellen.
    6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin Rlund R5 Wasserstoff. R2 und R4 Äthoxygruppen und R3 eine Äthylgruppe darstellen. EMI6.4 gangsverbindungen eingesetzt werden, worin Rl und R** Wasserstoff, R und R Athylgruppen und R3eine Methylgruppe darstellen.
    8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsverbindungen eingesetzt werden, worin R1, R2 und R5 Wasserstoff, R3 eine Methylgrupe und R4 eine Methoxygruppe darstellen.
    9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche Ibis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (V) eingesetzt wird, worin Z eine Dialkylaminogruppe der Formel NEZ darstellt, wobei R 7 und R 8 identische oder verschiedene Alkylgruppen oder eine cyclische Aminogruppe mit beispielsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen bedeuten. EMI6.5 nachUmsetzung der Mannich-Base der Formel (V) mit dem Pyrimidin der Formel (IV) in einem polaren oder aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
AT596673A 1971-04-16 1972-04-14 Verfahren zur Herstellung von neuen 2,4-Diamino-5-benzylpyrimidinen AT319955B (de)

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