DD148050A5 - Verfahren zur herstellung neuer n-aryl-bzw.benzimidazolione - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer n-aryl-bzw.benzimidazolione Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer N-aryl-bzw. Benzimidazolione, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropanen sind. Die Endprodukte stellen wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Angina pectoris und Herzarrhythmien dar. Auszerdem sind sie als Blutdrucksenker und Antidepressiva einsetzbar.

Description

1 7 954 -4-
Berlin, den 19.11.1979 (Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/212 491) 56 548/1.2
Verfahren zur Herstellung neuer N-aryl bzw· Benzimidazolione.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von N-aryl bzw. Benzimidazolionen.
Die Verfaliren sind neu und stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von 1-Aryloxy-2-hydroxy-3~alkylenaminopropanen dar, die auf verschiedenen therapeutischen Gebieten wie z· B. zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefäße, zur Behandlung von hypertonen Krankheitsbildern und zur Behandlung von Krankheiten des depressiven Formenkreises eingesetzt werden können.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die neuen Zwischenprodukte sind bisher - wie auch die Endprodukte - noch nicht beschrieben worden. Die 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenäminopropane können vielseitig bei der Behandlung von Krankheiten eingesetzt v/erden, wie es bisher von keiner anderen Verbindung bekannt war.
Für die Behandlung von Erkrankungen der Herzkranzgefäße und zur Behandlung γοη Herzarrhythmien, insbesondere Tachycardien, sind bisher Handelspräparate wie Propanolol oder Toliprolol eingesetzt v/erden.
Für die Behandlung von hypertonen Krankheitsbildern wurde bisher Phentolamin eingesetzt. Diese Verbindung ist ein
17 9
-2- -19.11.1979
(Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/212 491) 56 548/12
-Blocker·
Nach DD-PS 110 625 sind Verbindungen bekannt geworden, die aber nur reine ß-Blocker sind·
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Zwischenprodukten bei der Herstellung bisher noch nicht bekannter wertvoller Arzneimittel, die ohne schädliche Nebenwirkungen auf verschiedenen therapeutischen Gebieten eingesetzt v/erden können·
Erfindungsgemäß werden die neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
XV
in der IL0 und R-t-i = ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine
gerade oder 'verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel
-C-(CHg)4-O- (y= 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung und
Alkylen = eine gerade oder verzweigte Alkylen—
gruppe mit 1 bis 12 C-Atomen und
X = eine leicht anionisch abspaltbare Ester
gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, einen Mesyl- oder Tosylrest bedeuten,
1 7 95
-3- 19.11.1979
(Ausscheidungsanineldung aus AP G 07 D/212 491) 56 548/12
durch Umsetzung von Oxazolidinonen der allgemeinen Formel
in der X und Alkylen wie oben definiert sind, mit-Isocyanaten der allgemeinen Formel
XVII,
worin R^0 und R^1 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt.
Ausführungsbeispiel Beispiel 1
Θτ:-
TS
H Aus 69,6 g der Verbindung
H2C= C -GH3
und 55,6 g Chloraceton werden unter Zusatz von Pottasche und Kaliumiodid in Aceton und nach säurekatalysierter Hydrolyse 32 g
-4- 19.11.1979
(Ausscheidungsanmeldung aus AP G 07 D/212 491) 56 548/12
erhalten Pp: 182 0C.
Pur die reduktive Aminierung v/erden 19 g dieser Substanz in 300 ml Methanol mit 25 ml Ammoniak versetzt und mit Raney-Mckel als Katalysator bei 40-60 C und 5 atü hydriert. Isoliert werden 15,6 g der auf Seite 48 zuerst dargestellten Amino-Verbindung als Hydrochlorid (Pp: 267 - 270 0C),
Beispiel 2
U-CH2-CH2-GH2-NH-CH2-/
Zu einer !lösung von 0,42 Mol Natrium in 200 ml absoluten Alkohol werden 69»6 g
CH3-C=CH2
und anschließend 0,44 Mol 3-(Dibenzylamino)propylchlorid in 300 ml absoluten Alkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht und nach dem Abtrennen des angefallenen Hatriumchlorids unter Rühren und Kühlen mit 45 ml konzentrierter H2SO. versetzt. Nach 3 Stunden werden
17 9
-5- 19.11.1979
(Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/212 491) 56 548/12
700 ml V/asser zugesetzt,.der Alkohol abdestilliert und nach Zugabe von Ammoniak die Verbindung
Isoliert (Pp. I46 0C aus Acetonitril).
60 g dieser Verbindung werden in einem Gemisch von 400 ml Methanol und 200 ml Wasser in Gegenwart von 16 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60 0C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert. Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 88 % d. Th. (Pp. 60 0C) isoliert» (
Beispiel 3
Eine Lösung von 53,4 g
17 954
-6- 19,11.1979
(Aussoheidungsanmeldung aus AP C 07 D/212. 491) 56 548/12
In 420 ml Methanol und 80 ml Wasser wird in Gegenwart von 20 ml konzentrierter Salzsäure und Palladiumkohle bei 60 0C und 5 atü bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff hydriert« Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 91 % als Hydrochlorid (Fp. 315 0C) isoliert·
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 31 »1 g
in 150 ml Hexametapol werden unter Stickstoff 10,1 g Hatriumhydrid und 45 g il-G-Chlorpropyl)-phthalimid gegeben und 5 Stunden bei 100 0C gerührt.
1 7
-7- 19.11.1979
(Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/212 491) 56 548/12
Das isolierte:
wird als Rohprodukt in 1 1 Alkohol mit 13 g 85%igem Hydrazin · Hydrat 90 Minuten unter Rückfluß gekocht, mit 21 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser versetzt und v/ieder 20 Minuten erwärmt· Das ausgefallene Phthalsäurehydrazid wird abgesaugt und die obengenannte Verbindung als Hydrochlorid isoliert (Pp. 195 C aus Alkohol)
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 9,2 g
17
-8- 19.11.1979
(Ausscheidungsanmeldung aus AP G 07 D/212 491) 56 548/12
in 40 ml abs. Hexametapol v/erden unter Stickstoff 3,3 g Natriumhydrid (55%ig) und nach Abgabe der berechneten Menge Wasserstoff eine Lösung 3-Benzalaminopropylchlorid (K - 2 ^ 40 G) in 13 ml Hezametapol gegeben· Nach 5stündigem Rühren bei 100 C wird die Lösung auf Eis gegossen, die Verbindung:
v/ird durch Ausschütteln mit Äther isoliert und ohne Reinigung mit 2 Ii HGl hydrolysiert· Die obengenannte Verbindung wird in einer Ausbeute von 67 % als Hydrochlorid (Pp. 152 - 155 0G) isoliert.
Entsprechend den Beispielen 1 bis 5 wurden auch die folgenden neuen Zwischenprodukte hergestellt:
19o11.1979
(Aus s c Ii e i dung s annie Idung
aus AP C 07 D/212 491) 56 548/12
Porrael
Base
Salzform
pp. ro)
Salz
175
Hydrochlorid χ H2O
280
Hydrochlorid
150
CH,
-CH0-CH0-C-NH0
Malsinat
157
Cl
CH,
CH Hydrochlorid
Hydrochlorid
214-216
277-279
19.1U1979
(Ausscheidungsanme!dung aus AP G 07 D/212 491) 56 548/12
Pormel
Pp.(0C) Salzform Pp.(0C) Base Salz
CEh
N-CH0-CH0-C-IJH9
Hydro- 237-239 Chlorid
Hydro- 266-268 Chlorid
CO CH-
N . IT-CH0-CH0-C-NH,
CH3
N-CH2-C-liH
76
135
Hydro- 140,5
chlorid
χ H2O
Hydro- 306
chlorid
Hydrochlorid
253
1 7 95.
19.11.1979
(Ausscheidlingsanmeldung aus AP O 07 D/212 491) 56 548/12
Formel
Pp.(0C) Pp.(0C)
Base Salzform Salz
CO
CH3
cH2-CH2-C-NH2 p-Amino benzoat
245
OCH3 \ CO V
CH3
^N-CH0-CH0-C-NH CH-p-Amino benzo at
225
CH3
N-CH0-CH0-C-NH,
C. aye.
CH„ P-Amino- 233
OH3
N-CH-CH-NH. Hydrochlorid' 267-270
0 N-(CHg)3-C-IiH2
Malsinat 179
19.11.1979
(Ausscheidungsanmeldung aus AP C 07 D/212 491) 548/12
Formel
Pp.(0C) Salzform Pp.( C) Base Salz
CH. t >
-C-NH23
Hydro-Chlorid
246
Hydro- 246 Chlorid
Beispiel 6
Beispiel 7 N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon
13,2 g Ιί-2-Hydroxypropylbenzimidazolon werden in 150 ml Dioxan gelöst und nach Zugabe von 8 ml SOCl2 eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach Einengen i.V. wird der verbleibende Rückstand in Essigester gelöst, mit Bikarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Na9SO. getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels werden 13,4 g N-2-Chlorpropyl-benzimidazolon erhalten.

Claims (1)

  1. -13- 19.11.1979
    (Ausscheidungsanmeldung aus-AP C 07 D/212 491) 56 548/12
    Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    XV,
    in der ILq und R-* = ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine
    gerade oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Trifluormethyl- oder Carboxamidogruppe oder eine zweiwertige Gruppe mit der Teilformel -C-(CH2) -C- (y= 1 oder 2) mit Bindung der beiden freien Valenzen in ortho-Stellung und
    Alkylen = eine gerade oder verzweigte Alkylen-
    gruppe mit 1 bis 12 C-Atomen und
    X = eine leicht anionisch abspaltbare Ester
    gruppe, vorzugsweise ein Halogenatom, einen Mesyl- oder Tosylrest bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß Oxazolidinone der allgemeinen Formel
    XVI,
    in der X und Alkylen wie oben definiert sind mit Isocyanalen der allgemeinen Formel
    XVII,
    worin R* 0 und R1 - die oben angegebene Bedeutung haben, umgesetzt v/erden· .
    Pormelblatt
    X-Alkylen-
    19·11.1979
    (Aussclieidungsanmeldung aus AP G 07 D/212 491) 56 548/12
    X-Alkylen- NO XVI
    OCN-/ <V" 10 XVII
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