AT325608B - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen und ihren säureadditionssalze - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, Phenacetylguanidine darstellender heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel   R H      # CH-CO-N =C # (I) worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl und R2 Chlor oder Methyl bedeuten, und n für 1 oder 2 steht, und ihrer   Säureadditionssalze. 



     Erfindungsgemäss   gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel   (I),   indem man Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   Rund R   obige Bedeutung besitzen und R eine reaktive, mit einem Wasserstoff eines Diamins abspaltbare Gruppe, nämlich eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, beispielsweise eine niedrige Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Substituenten wie die Nitrogruppe aktivierte Aralkylthiogruppe, bedeutet, mit Diaminen der allgemeinen Formel 
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 oderworin   R   und Ri obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln 
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 worin Alk jeweils eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und Aralk eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe,

     z. B.   die p-Nitrobenzylgruppe darstellt, umsetzt. 
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 die einer niedrigen Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bzw. einer gegebenenfalls substituierten Aralkylthiogruppe, können in analoger Weise hergestellt werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamischen Eigenschaften, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie verwendet werden. 



   Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler oder intravenöser Applikation in einer Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten (vgl. F. Gross, P. Loustalot und F. Sulser, Archiv für exper. Pathalogie und Pharmakologie 229,   [1956]   S. 381 bis 388). 



   Als besonders wirksam haben sich das   erfindungsgemäss erhältliche 2-[2- (2, 6-Dichlorphenyl) -acetylimino]-     - imidazolidin, 2-[2- (2, 6-Dichlorphenyl) -acetylimino]-hexahydropyrimidin   sowie deren Säureadditionssalze erwiesen. 



   Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in einer täglichen Menge von 5 bis 20 mg zu verabreichen. Eine günstige Einzeldosis soll 5 bis 10 mg an Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Dragées, oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden. 



   Eine vorzugsweise Tablettenzusammensetzung besteht aus 10   mg 2-[2- (2, 6-Dichlorphenyl) -acetylimino]-   - imidazolidin, 108 mg Milchzucker, 2 mg Paraffinöl, 1 mg Gelatine, 13 mg Maisstärke und 6 mg Talk. Diese 

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 Tabletten sollen mit einer Bruchkerbe versehen sein. 



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturangaben nicht korrigiert. 



    Beispiel 1 : 2-[2- (2, 6-Dichlorphenyl) -acetylimino]-imidazolidin      2, 8 g S-Methyl-N- (2, 6-dichlorphenylacetyl)-isothiohamstoff   werden zu 0, 6 g Äthylendiamin gegeben, wobei eine leichte Erwärmung eintritt und Methylmercaptan sowie   NHg   entweichen. Der nach Abkühlen des Reaktionsgemisches erhaltene Feststoff wird abgetrennt, mit 20 ml Äthylendiamin gerührt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in 100 ml verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Suspension wird zur Abtrennung von Ausgangsmaterial filtriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt.

   Die abgeschiedene Base wird abgetrennt, gewaschen und mit Isopropanol behandelt, wobei man 2- [2- (2, 6-Dichlor-   phenyl)-acetylimino]-imidazolidin   in Form eines weissen Pulvers vom Smp. 234 bis 2370C erhält (Ausbeute   60d. Th.).    



   Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhält man wie folgt :
Eine Lösung von 5,6 g 2,6-Dichlorphenylessigsäurechlorid in 10 ml Aceton wird langsam zu einer Lösung von 4,7 g   S-Methylisothiohamstoff   in 120 ml Aceton gegeben. Das ausgefallene   S-Methylisothiouroniumchlorid   wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Diisopropyläther kristallisiert, wobei man   S-Methyl-N- (2, 6-dichlorphenylacetyl)-isothiohamstoff   in Form von weissen Rhomben vom Smp. 



  125 bis   12 T'c erhält.   



    Bei s pie I 2 : 2-[2- (2, 6- Dichlorphenyl) -acetylimino ]-hexahydropyrimidin   
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und bei Ersatz von Äthylendiamin durch 1. 3-Propylendiamin gelangt man zu 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-hexahydropyrimidin, das nach Waschen mit Diäthyläther aus Methanol/Diäthyläther das 0, 15 Mol Salzsäure enthält, kristallisiert wird. Das so erhaltene   2- [2- (2, 6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-hexahydropyrimidin-hydrochlorid   schmilzt bei 285 bis 287 C (Ausbeute   551o     d.     Th.).   

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R 1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl und Rz Chlor oder Methyl bedeuten, und n für 1 oder 2 steht, und ihrer EMI3.2 EMI3.3 EMI3.4 bare Gruppe, nämlich eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, beispielsweise eine niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe oder eine gegebenenfalls durch Substituenten wie die Nitrogruppe aktivierte Aralkylthiogruppe, bedeutet, mit Diaminen der allgemeinen Formel EMI3.5 worin n obige Bedeutung besitzt, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gege- <Desc/Clms Page number 4> benenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, zur Herstellung von 2- [2- (2, 6-DXchlorphenyl)-acetylimino]-imidazolidin und seinen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel (II) S-Methyl-N- (2, 6-dichlorphenylacetyl)-isothioharnstoff und als Diamin der allgemeinen Formel EMI4.1 Äthylendiamin einsetzt.