CH511815A - Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen

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CH511815A
CH511815A CH257569A CH257569A CH511815A CH 511815 A CH511815 A CH 511815A CH 257569 A CH257569 A CH 257569A CH 257569 A CH257569 A CH 257569A CH 511815 A CH511815 A CH 511815A
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Bernard Bream John
Wolfgang Dr Picard Claude
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Wander Ag Dr A
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Description


  
 



  Verfahren zur Herstellung von Acylguanidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenacetylguanidine der Formel:
EMI1.1     
 worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl darstellt;   R2    Chlor oder Methyl bedeutet; Rs, R4, R5 und   Rtj    gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Hydroxyalkyl oder höchstens 6 C-Atome enthaltendes Alkoxyalkyl bedeuten; R4 und R5 zudem gemeinsam Dimethylen oder Trimethylen bilden können; wobei zumindest einer der Reste   R3,    R4, R5 und RG von Wasserstoff verschieden ist; sowie von Säure-Additionssalzen davon.



   Die gewünschten Verbindungen werden erhalten, wenn man eine Säure der Formel:
EMI1.2     
 worin R1 und   R1    die genannte Bedeutung haben, bzw.



  ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbin   dung    der Formel:
EMI1.3     
 worin   R:3,      R1,      Rü    und R6 die genannte Bedeutung haben und zumindest einer dieser Reste von Wasserstoff verschieden ist, umsetzt.



   Eine bevorzugte Ausführungsform des beschriebenen Verfahrens besteht darin, dass man Säuren der Formel II bzw. reaktionsfähige, funktionelle Derivate davon, wie Halogenide, insbesondere Chloride oder Bromide, oder niedrige Alkylester, mit der Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol, Toluol usw. oder auch ohne Lösungsmittel bei Temperaturen zyischen Zimmertemperatur (20 bis 250 C) und Rückflusstemperatur, vorzugsweise jedoch zwischen Zimmertemperatur und 800 C so lange   reagie-    ren lässt, bis aus einem geeigneten Test, z.B. Dünnschichtchromatographie, ersehen werden kann, dass im wesentlichen alles Ausgangsmaterial umgesetzt ist.

  Falls man als reaktionsfähige Derivate der Verbindungen der Formel II deren Halogenide verwendet und zu den freien Basen der Formel I gelangen will, soll die Umsetzung in Gegenwart eines   säurebindenden    Mittels, beispielsweise Triäthylamin, oder unter Verwendung eines zumindest   100 % igen    Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel III durchgeführt werden.



   Die nach dem beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, Salzbildung usw., isoliert und anschliessend auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisation, gereinigt.



   Die Verbindungen der Formel I sind bei Zimmertemperatur feste, gegebenenfalls kristalline basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw. und als organische Säuren die Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfel  säure, Maleinsäure, Weinsäure usw. als geeignet erwiesen.



   Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der Formel II sowie deren reaktionsfähige Derivate sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säure-Additionssalze zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische, insbesondere jedoch durch eine antihypertensive Wirkung aus. Sie können deshalb zur Behandlung der Hypertonie im allgemeinen und insbesondere zur Behandlung der essentiellen und renalen Hypertonie verwendet werden.



   Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Produkte äussert sich im Tierversuch bei oraler oder intravenöser Applikation in einer Senkung des Blutdruckes bei experimentell hypertonen Ratten [vgl. F. Gross, P. Loustalot und F. Sulser, Archiv für exper. Pathologie und Pharmakologie 229, 381-388 (1956)].



   Als besonders wirksam haben sich das erfindungsgemässe    2-[ 2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetylimino]4midazolin,
2-12-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino] -    hexahydropyrimidin,    2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetyl] - 1 -methyl-guanidin,
2-[2(2,6-Dichlorphenyl)-acetyli- 1 -äthyl-guanidin,
2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetyl] - 1 -propyl-guanidin,       2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l    -isopropyl guanidin,    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l,1    -dimethyl guanidin,    2-[2-(26-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,3-dimethyl-    guanidin,
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1 -(3-hydroxy propyl)-guanidin sowie deren Säure-Additionssalze erwiesen.



   Um einen günstigen therapeutischen Erfolg zu erzielen, empfiehlt es sich, die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer täglichen Menge von 5 bis 20 mg zu verabreichen. Eine günstige Einzeldosis soll 5 bis 10 mg an Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säure-Additionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen zur oralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Dragees, oder zur parenteralen Verabreichung, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, verwendet werden.



   In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, sind die Temperaturangaben nicht korrigiert.



   Beispiel I
Aus   345    g (0,15 Mol) Natrium und 200 ml Isopropanol hergestelltes Natriumisopropanolat in 200 ml Isopropanol wird zu einer Lösung von 31,95 g (0,15 Mol)   2-Amino-2-imidazolin-Hydrojodid    in 300 ml Isopropanol   gegeben    worauf man unter Rühren   32*85    g   wo,15    Mol)   2, 6Dichlorphenyl-essigsäure-methylster    (Sdp.   122-1230      C/11    mm Hg) zugibt. Das Reaktionsgemisch wird während 72 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der Rückstand wird zweimal mit 100 ml Isopropanol behandelt und die Lösung jedesmal im Vakuum eingedampft.

  Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung mit   Äther    gewaschen und mit   NatriumEydroxyd    versetzt. Die ausgefallene Base wird   abgenutscht,    mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino]-imidazolidin in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt   235-236nC.    Das   Hydroehiorid    dieser Base zeigt den Schmelzpunkt   265-267     C.



     Beispiel    2
Eine Lösung von 21,9 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlorphenyl-essigsäuremethylester in 100 ml Isopropanol wird unter Rühren zu einer Lösung von 11,9 g (0,12 Mol)   2-Amino-1 ,4,5,6-tetrahydropyrimidin    in 200 ml Isopropanol gegeben. Nach Stehenlassen über Nacht wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mehrmals in Isopropanol aufgenommen und die Lösung jeweils im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Äther gewaschen, aus   Methanol/Äther    enthaltend 0,15 Mol Salzsäure   kristaili-    siert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetylimino] - hexahydropyrimidin-Hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt   285-2870    C.



   Beispiel 3
32,9 g (0,15 Mol)   2,6-Dichlorphenylsessigsäure-    methylester werden zu einer Lösung von Methylguanidin in Isopropanol (hergestellt durch Umsetzen von 0,075 Mol des Sulfates mit 0,15 Mol Natriumisopropanolat in 250 ml Isopropanol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches wird der Rückstand viermal in 150 ml Isopropanol aufgenommen und die Lösung jedesmal im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Die erhaltene Lösung wird von wenig Unlöslichem filtriert, das Filtrat mit etwas Wasser versetzt und der entstandene Niederschlag abfiltriert, aus Äthanol kristallisiert und aus Wasser umkristallisiert.



  Man erhält
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l -methyl guanidin-Hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 254 bis 2560 C.



   Beispiel 4
13,6 g (0,05 Mol) fein gepulvertes   1,1 -Dimethyl-      guanidin-Suffat    werden zu einer Lösung von Natriumisopropanolat in Isopropanol (hergestellt durch Auflösen von 2,3 g (0,1 Mol) Natrium in 200 ml Isopropanol) gegeben worauf man mit 21,9 g (0,1 Mol)    2, 6-Dichlorphenyl-essigs äure-methylester    versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann zur Abtrennung des ausgeschiedenen Natriumsulfates filtriert. Das Filtrat wird auf dem Dampfbad erwärmt und dann während 65 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Isopropanol gelöst und die Lösung tropfweise mit Schwefelsäure angesäuert. Nach Abfiltrieren eines geringen Niederschlages wird das Filtrat auf   0     C abgekühlt. 

  Der entstandene Niederschlag wird abge  nutscht und zweimal aus   Athanol/Ather    kristallisiert.



  Man erhält    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-l, l-dimethyl-    guanidin-Sulfat in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 201 bis 2040 C (Zers.).



   Beispiel 5
Eine Lösung von 11,15 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenyl-essigsäurechlorid (Sdp.   137-1380    C/12 mm Hg) in 50 ml Toluol wird unter Rühren zu einer Lösung von 11,5 g (0,1 Mol)   1,1,3,3-Tetramethylguanidin    in 50 ml Toluol gegeben, worauf man das Reaktionsgemisch während   1 /2    Stunden auf   50-600    C erwärmt.



  Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung von entstandenem   1 ,1,3,3-Tetramethylgua-    nidin-Hydrochlorid filtriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von 4,9 g Schwefelsäure in 75 ml Isopropanol angesäuert. Die erhaltene Suspension wird über Nacht stehengelassen und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Äther gewaschen und aus Äthanol/Isopropanol kristallisiert. Man erhält    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,1,3,3-    tetramethyl-guanidin-Sulfat in Form von grossen prismatischen Nadeln vom Schmelzpunkt   173-1750    C.



   Beispiel 6
Eine Lösung von 0,11 Mol Natriumisopropanolat in 300 ml Isopropanol wird in eine warme Lösung von 16,5 g (0,11 Mol)   Äthylguanidin-Nitrat    in 100 ml Isopropanol gegossen und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten stehengelassen. Das ausgefallene Natriumnitrat wird abfiltriert und das Filtrat mit 21,9 g (0,1 Mol)    2, 6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester    versetzt und während 7 Tagen stehengelassen. In dieser Zeit wird das entstandene Methanol periodisch mit etwas Isopropanol abdestilliert, wobei jeweils wieder Isopropanol zugegeben wird. Der nach fast vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches erhaltene dicke Sirup, welcher einige Nadeln enthält, wird in trockenem   Ather    suspendiert und die Suspension mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert.

  Der ausgefallene Festkörper wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und mit heissem Äthanol behandelt. Das erhaltene weisse Pulver wird aus wässerigem Isopropanol kristallisiert, wobei man    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl) -acetyl]- 1 -äthyl-    guanidin-Hydrochlorid in Form von verfilzten Nadeln vom Schmelzpunkt 228 bis 2310 C erhält.



   Beispiel 7
Eine Suspension von 13,4 g (0,05 Mol) 2-Amino2-imidazolin-Sulfat in 100 ml absolutem   Äffianol    enthaltend 0,1 Mol   Natriumalkohoiat    wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 18,5 g (0,1 Mol) 2-Chlorphenyl-essigsäure-methylester in 50 ml absolutem Äthanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 18 Stunden gerührt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der erhaltene gummiartige Rückstand liefert beim Zerreiben mit Äther einen schwach gelblichen Feststoff, welcher in heissem Isopropanol suspendiert wird. Die Suspension wird mit 25   zeiger    äthanolischer Salzsäure angesäuert, mit Kohle behandelt, filtriert und mit Äther verdünnt.

  Die erhaltenen weissen Nadeln werden abgetrennt und aus wässerigem   Äthanol    umkristallisiert, wobei man    2-[2-(2-Chlorphenyl)-acetylimino]    -imidazolidin vom Schmelzpunkt   23 82400    C (Zersetzung) erhält.



   Beispiel 8
Eine Lösung von 18,2 g (0,11 Mol) Isopropylguanidin-Nitrat in 75 ml Isopropanol wird zu einer warmen Lösung von 0,11 Mol Natriumisopropanolat in 200 ml Isopropanol gegeben. Nach 30minutigem Stehenlassen wird das gebildete Natriumnitrat abfiltriert und das Filtrat mit 21,9 g (0,1 Mol) 2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester versetzt und während 6 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. In dieser Zeit wird das gebildete Methanol periodisch mit etwas Isopropanol abdestilliert, wobei jeweils wieder Isopropanol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf fast zur Trockne eingedampft, mit Äther verdünnt und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert.

  Der   erhaltene    weisse Farbstoff wird abfiltriert und aus   Äthanol/Äther    kristallisiert, wobei man    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1    -isopropyl guanidin-Hydrochlorid in Form von weissen Prismen vom Schmelzpunkt 236 bis 2380 C erhält.



   Beispiel 9
Eine Lösung von 18,2 g (0,11 Mol) Propylguanidin-Nitrat in 75   mi    Isopropanol wird zu einer warmen Lösung von 0,11 Mol Natriumisopropanolat in 200 ml Isopropanol gegeben. Das gebildete   Naíriumznitrat    wird abfiltriert und das Filtrat mit 21,9 g (0,1 Mol)    2, 6-Diehlorphenyl-essigsäure-methylester    versetzt und während 7 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen. In dieser Zeit wird das gebildete Methanol periodisch mit etwas Isopropanol abdestilliert, wobei jeweils wieder Isopropanol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Äther verrieben und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird abgetrennt und dreimal aus   Äther/Iso    propanol kristallisiert.

  Man erhält    2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetyl]-    1 -propyl guanidin-Hydrochlorid in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 2250 C.



   Beispiel 10
8,45 g (0,0315 Mol) trockenes, gepulvertes 2   Amin2-isnidazolin-Sulfat    werden zu einer Lösung von 0,063 Mol   Natritimalkoholat    in 150 ml absolutem Äthanol gegeben und das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird filtriert und das Filtrat mit 11,2 g (0,063 Mol)    2, 6-Dimethylphenyl-essigsäure-methylester    versetzt und während 96 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. In dieser Zeit wird das entstandene Methanol periodisch mit Äthanol abdestilliert und durch Isopropanol ersetzt. Die auskrisallisierte Base wird abfiltriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen.

  Die salzsaure Lösung wird mit Äther extrahiert und die wässerigen Phasen werden mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt, wobei weitere basische Anteile ausfallen. Die vereinigten Basen werden zweimal in verdünnter Salzsäure aufgenommen und jeweils mit Na   tronllauge    wieder ausgefällt. Man erhält    2-[2-(2,6-Dimethylphenyl)-acetylimino]-    imidazolidin  in Form eines weissen Pulvers vom Schmelzpunkt 205   bis2060C.   



   Beispiel 11
Eine Suspension von 24,7 g (0,1 Mol) von N,N',S Trimethylisothiouroniumjodid in 100 ml Isopropanol wird mit 20 ml einer 20%igen wässerigen Ammoniaklösung behandelt und auf dem Dampfbad erwärmt, bis die Methylmercaptan-Entwicklung beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und durch azeotropische Destillation mit Isopropanol getrocknet.



  21,9 g (0,1 Mol)
2, 6Dichlorphenyl-essigsäure-methylester und eine Lösung von 0,1 Mol Natriumalkoholat in 200 ml Äthanol werden zur Guanidinjodid-Lösung gegeben, worauf das Reaktionsgemisch während 14 Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. In dieser Zeit wird das gebildete Methanol periodisch mit etwas Äthanol abdestilliert und jeweils durch Isopropanol ersetzt. Nach Einengen zur Trockne wird der Rückstand mit   Ather    verdünnt und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Der entstandene   Ni-    derschlag wird abfiltriert, in Wasser gelöst und mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgefallenen Basen werden abgetrennt, in Wasser suspendiert und durch Zugabe von verdünnter Salzsäure und unter Erwärmen in Lösung gebracht. Die heisse Lösung wird mit Kohle behandelt und abfiltriert.

  Beim Kühlen des Filtrates erhält man mattgelbe Nadeln, welche aus Wasser umkristallisiert werden. Man erhält    2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetyl]- 1,3 -di-    methylguanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt   247-2490    C.



   Beispiel 12
Eine Lösung von 14,1 g (0,063 Mol) von 2,6 Dichlorphenyl-essigsäurechlorid in 30 ml Toluol wird zu einer Lösung von 0,126 Mol   N,N,N'-Trimethyl-    guanidin in 200 ml Toluol [hergestellt durch Umsetzen von 17,3 g (0,126 Mol) N,N,N'-Trimethylguanidin-Hydrochlorid mit 0,126 Mol Natriumalkoholat in 250 ml absolutem Äthanol] gegeben. Das Gemisch wird 5 Stunden gerührt, während 24 Stunden stehengelassen und der gebildete Niederschlag abfiltriert und durch Behandeln mit Wasser von überschüssigem    N,N,N'-Trimethylguanidin-Hydrochlorid    befreit. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und die Lösung zur Abtrennung von unlöslichem Material filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Aceton verrieben.

  Der erhaltene weisse Feststoff wird zweimal aus wenig Wasser kristallisiert, wobei man
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,1,3    trimethyl-guanidin-Hydrochlorid    in Form eines feinen weissen Pulvers vom Schmelzpunkt   214-2160    C erhält.



   Beispiel 13
Eine Suspension von 18,0 g (0,1 Mol)   3-:I-Hy-    droxypropyl-guanidin-Nitrat in 100   ml    absolutem   l2itha-    nol wird mit einer Lösung von 0,1 Mol Natriumalkoholat in 150 ml absolutem Äthanol versetzt und während 16 Stunden bei   200 C    gerührt. Das Äthanol wird durch Abdampfen entfernt und durch Isopropanol ersetzt. Das ausgefallene Natriumnitrat wird durch Filtrieren abgetrennt. Zum Filtrat werden 21,9 g (0,1 Mol)    2, 6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester    gegeben, und das Reaktionsgemisch wird während 14
Tagen bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann mit 20 ml   25,0hier    äthanolischer Salzsäure versetzt.



   Nach Abtrennung von etwas ausgefälltem Natrium chlorid wird das Filtrat zur Entfernung des Isopro panols eingedampft und der erhaltene gummiartige
Rückstand aus Isopropanol/Äther kristallisiert und aus absolutem   ithanol/Äther    unter   Kohlebehandlung    um kristallisiert. Man erhält
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1-(3    hydroxypropyi)-guanidin-Hydrochlorid    in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 164 bis 1660 C.



   Beispiel 14
18,5 g (0,1 Mol) 2-Chlorphenyl-essigsäure-methyl ester werden zu einer Lösung von 0,1 Mol    2-Amino- 1,4,5, 6-tetrahydropyrimidin    in 200 ml Isopropanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 6 Stunden bei Zimmertem peratur stehengelassen und hernach eingedampft. Der
Rückstand wird in Äther suspendiert und mit äthanoli scher Salzsäure auf pH 3 angesäuert. Der weisse Nie derschlag wird abgetrennt und zweimal aus Wasser kristallisiert. Man erhält    2-[2-(2-Chlorphenyl)-acetyllminol-hexahy-    dropyrimidin-Hydrochlorid in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 233 bis 2350 C.



   Beispiel 15
Eine Suspension von 18,0 g (0,05 Mol)   3-;.'-Meth-       oxypropyl-guanidin-Sulfat    in 100 ml absolutem Ätha nol wird mit einer Lösung von 0,1 Mol Natrium alkoholat in 150 ml absolutem Äthanol versetzt und während 16 Stunden bei   200 C    gerührt. Hierauf gibt man 21,9 g (0,1 Mol)    2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methsiester    zu und lässt das Reaktionsgemisch während 4 Tagen bei   200 C    stehen. Das Äthanol wird durch Eindamp fen im Vakuum entfernt und durch trockenes Isopro panol ersetzt. Nach Zugabe von 2,75 ml (0,05 Mol)
Schwefelsäure in 30 ml Isopropanol bildet sich ein Feststoff, welcher durch Zugabe von wenig Wasser gelöst wird.

  Das Reaktionsgemisch wird hierauf im Va kuum eingedampft. und der erhaltene gummiartige
Rückstand wird mit   Äther    verrieben und liefert einen weissen Feststoff. Durch Verreiben mit ein wenig hei   ssem    Wasser und Kristallisation aus Wasser erhält man    2-[2-(2,6-Dichllorphenyl)-acetyl]-l    -(3    methoxypropyl)-guan idin-Sulfat    in Form von weissen Plättchen vom Schmelzpunkt 182 bis   1850 C.   

 

   Beispiel 16
Eine Suspension von 16,6 g (0,05 Mol) 2-ss-Methoxyäthyl-guanidin-Sulfat in 100 ml absolutem Äthanol wird mit einer Lösung von 0,1 Mol   Natriumalkoholat    in 150 ml absolutem Äthanol versetzt und während
16 Stunden bei 200 C gerührt. Das ausgefallene Natriumsulfat wird durch Zentrifugieren und Filtrieren entfernt. Dem Filtrat werden 21,9 g (0,1 Mol)    2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester    zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei 200 C stehengelassen. Das Äthanol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt und durch trockenes Isopropanol ersetzt. Der Lösung fügt man -2,75 ml (0,05 Mol) Schwefelsäure in 30 ml Isopropanol zu und verdünnt mit Äther. Der ausgefallene Fest  körper wird abgetrennt und mit wenig heissem Wasser verrieben und aus Wasser umkristallisiert.

  Man erhält    2-[2-(2, 6-Dichlorphenyl)-acetyli 1 -(2- methoxyäthyl)-guanidin-Sulfat    in Form eines mikrokristallinen Produktes vom Schmelzpunkt   179-1800    C.



   Beispiel 17
Eine Suspension von 15,2 g (0,05 Mol)   2-p-Hy-    droxyäthyl-guanidin-Sulfat in 100   ml    absolutem   Atha-    nol wird mit einer Lösung von 0,1 Mol Natriumalkoholat in 150 ml absolutem Alkohol versetzt und während 16 Stunden bei   200 C    gerührt. Das ausgefallene Natriumsulfat wird durch Zentrifugieren und Filtrieren entfernt. Dem Filtrat werden 21,9 g (0,1 Mol)    2,6-Dichlorphenyl-essigsäure-methyllester    zugegeben und das Reaktionsgemisch wird während 4 Tagen bei 200 C stehengelassen. Das Äthanol wird durch Eindampfen im Vakuum entfernt und durch trockenes Isopropanol ersetzt. Die Lösung wird mit 2,75 ml (0,05 Mol) Schwefelsäure in 30 ml Isopropanol versetzt und der gebildete Niederschlag durch Zugabe von wenig Wasser und durch Erwärmen auf dem Dampfbad gelöst.

  Die Lösung wird auf   0     C abgekühlt und der gebildete weisse Feststoff abfiltriert.



  Durch Umkristallisation aus Isopropanol/Wasser und Verreiben der Kristalle mit Wasser erhält man
2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1 -(2-hy droxyäthyl)-guanidin-Sulfat in Form eines weissen   mikrokristallinn    Produktes vom Schmelzpunkt   178-1800    C.



   Beispiel 18
Eine Lösung von 64,3 g (0,5 Mol) S-Methylisothiouroniumchlorid und   40,2    g (0,55 Mol) Isobutylamin in 50 ml Wasser wird bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol und Toluol getrocknet und in 180 ml Isopropanol aufgenommen.



   45 ml dieser Lösung (äquivalent zu 0,125 Mol Isobutyl-guanidin-Hydrochlorid) werden mit einer Lösung von 0,125 Mol Natriumalkoholat in 50   mli      ittha-    nol behandelt, worauf das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert wird. Zum Filtrat werden 21,9 g (0,1 Mol)    2, 6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester    gegeben. Hierauf wird das Äthanol im Vakuum abdestilliert und durch Isopropanol ersetzt. Nach siebentägigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum destilliert und der Rückstand mit   Ather    versetzt. Die   Ätherlösung    wird mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert, der ausgefallene   Niederschlag    abfiltriert und erst mit Isopropanol und dann mit Aceton gewaschen.



  Durch Umkristallisieren des so gewaschenen Rückstandes aus   Sithanol/Wasser    erhält man    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyll-isobutyl-    guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt   236-2380    C.



   Beispiel 19
Eine Lösung von 64,3 g (0,5 Mol) S-Methyliso   thiouroniumchlorid    und 40,2 g (0,55 Mol) n-Butylamin in 500   ml    Wasser wird bis zur Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung auf dem Dampfbad erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Isopropanol und Toluol getrocknet und in 180 ml Isopropanol aufgenommen.



   45 ml dieser   I,ösung    (äquivalent zu 0,125 Mol n   Butyl-guanidin-Hydrochlorid)    werden mit einer Lösung von 0,125 Mol Natriumalkoholat in 50 ml   Äthanol    behandelt, worauf das   ausgefaliene    Natriumchlorid abfiltriert wird. Zum Filtrat werden 21,9 g (0,1 Mol)    2, 6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester    gegeben. Hierauf wird das   Äthanol    im Vakuum abdestilliert und durch Isopropanol ersetzt. Nach siebentägigem Stehenlassen des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Äther versetzt. Die   Ätherlösung    wird mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und erst mit Isopropanol und dann mit Aceton gewaschen.



  Durch Umkristallisieren aus   Äthanol/Wasser    des so gewaschenen Rückstandes erhält man    2- [2- (2, 6-Dichlorphenyl) -acetyl] - 1 -butyl-    guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt   208-2090    C.



   Beispiel 20
Eine Lösung von 50 g (0,182 Mol)   S-Methyl-N,N'-    diäthyl-isothiouroniumjodid in 100 ml   Äthanol    wird portionenweise unter Erwärmen mit 25 ml konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung versetzt. Nach Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung wird das Lösungsmittel abgedampft und das erhaltene Öl mit einer Lösung von 0,182 Mol Natriumalkoholat in 30 ml Äthanol versetzt. Das Äthanol wird abgedampft   ulld    durch Toluol ersetzt, worauf das abgeschiedene Natriumjodid abfiltriert wird. Das Filtrat wird gerührt und tropfweise mit einer Lösung von 20,3 g (0,091 Mol)    2, 6-Dichlorphenyl-essigsäure-chlorid    versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, mit Isopropanol verdünnt und mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 angesäuert.

  Das nach Abfiltrieren des ausgeschiedenen Diäthylguanidin-Hydrochlorides erhaltene Filtrat wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Wasser suspendiert und mit Äther extrahiert.



  Die wässerige Phase wird nach Behandlung mit Aktivkohle mit   20 % iger    Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefällte Base abfiltriert. Die so erhaltene Rohbase wird in Wasser suspendiert und mit Salzsäure angesäuert. Die erhaltenen weissen Nadeln werden unter   Aktivkohlebehandlung    aus Wasser umkristallisiert, wobei man    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-1,3-diäthyl-    guanidin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt   200-2020    C erhält.

 

   Beispiel 21
Eine Lösung von 7,5 g (0,1 Mol) Isopropanolamin in 20 ml Äthanol wird tropfweise zu einer heissen Lösung von 12,85 g (0,1 Mol) S-Methylisothiouroniumchlorid in 100 ml Wasser gegeben. Nach Beendigung der Methylmercaptan-Entwicklung wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand durch wiederholte azeotropische Destillation mit Isopropanol getrocknet. Die Isopropanollösung wird mit 0,1 Mol Natriumalkoholat in 40 ml   Äthanol    behandelt und das ausgefallene Salz wird abfiltriert. Zum Filtrat werden 21,9 g (0,1 Mol)    2, 6-Dichlorphenyl-essigsäure-methylester    gegeben, worauf die Lösungsmittel abgedampft und durch Isopropanol ersetzt werden. Das sich beim Ste  henlassen des Reaktionsgemisches bildende Methanol wird periodisch durch azeotropische Destillation mit Isopropanol entfernt. 

  Nachdem sich kein weiteres Methanol mehr bildet, wird das Reaktionsgemisch mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und das ausgefallene gummige Produkt abfiltriert und in Wasser aufgenommen. Die wässerige Lösung wird erst mit Äther extrahiert und dann mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates und Behandeln des Rückstandes mit Aceton erhält man    2-[2-(2,6-Dichlorphenyl)-acetyl]-    1 -(2-hy    droxypropyl)-guanidin-Hydrochlorid    in Form von weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 178 bis 180 C.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH
    Verfahren zur Herstellung von Phenacetylguanidinen der Formel: EMI6.1 worin R1 Wasserstoff, Chlor oder Methyl darstellt; R Chlor oder Methyl bedeutet; R, R4, Rj und Rlì gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder je höchstens 3 C-Atome enthaltendes Alkyl oder Hydroxyalkyl oder höchstens 6 C-Atome enthaltendes Alk oxyalkyl bedeuten;
    R4 und R5 zudem gemeinsam Dimethylen oder Trimethylen bilden können; wobei zu mmdest einer der Reste R2, R4, Ra und R6 von Wasserstoff verschieden ist; sowie von Säure-Additionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel: EMI6.2 worin R1 und R die genannte Bedeutung haben, bzw. ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einer Verbindung der Formel: EMI6.3 worin R" R4, R5 und R6 die genannte Bedeutung haben und zumindest einer dieser Reste von Wasserstoff verschieden ist, umsetzt, worauf man das erhaltene Reaktionsprodukt als freie Base oder in Form eines Säure-Additionssalzes mit einer geeigneten anorganischen oder organischen Säure isoliert.
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