AT329579B

AT329579B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten ceph-3-emen und ceph-3-em-sulfoxyden

Info

Publication number: AT329579B
Application number: AT948672A
Authority: AT
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1972-01-03
Filing date: 1972-11-08
Publication date: 1976-05-25
Also published as: ATA948672A

Description


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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Ceph-3-emen, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von Cephalosporinen mit Antimikrobenwirkung wertvoll sind. 



   Und   zwar betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung vonneuen substituierten Ceph-3-emen   und Ceph-3-em- -sulfoxyden der allgemeinen Formel 
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 in der n den Wert 0 oder 1 hat, X eine substituierte Aminogruppe ist, R3 eine gegebenenfalls veresterte oder in Salzform vorliegende Carboxylgruppe bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl, z. B. Alkoxyalkyl, Acyloxyalkyl ; Acyloxy ; gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aralkyl oder Heterocyclyl ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 oder 
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 "substituierte   Aminogruppe" umfasst   sowohl mono-als auch disubstituierte Aminogruppen.

   Nach der Cycli- sierung von (IA) oder (IB) durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel bleibt die Gruppe X unverändert er- halten und steht dann in der 7-Stellung des substituierten Ceph-3-ems oder Ceph-3-em-sulfoxyds (VIII). Da die bekannten, antibakteriell wirksamen Cephalosporine Acylaminogruppen in 7-Stellung haben, ist es manchmal erwünscht, dass die Gruppe X in den Verbindungen (VIII) eine Acylaminogruppe ist.

   Dies kann entweder durch Cyclisieren der Verbindungen (JA) oder (IB) erreicht werden, in denen X die gewünschte Acylaminogruppe ist, oder, wenn die gewünschte Acylaminogruppe entweder die Cyclisierungsstufe nicht übersteht oder störend auf   die Wirksamkeit der Cyclisierungsstufe   einwirkt, durch Cyclisierung der Verbindungen (IA) oder (IB), in denen X eine geschützte Aminogruppe ist, wodurch eine Verbindung (VIII) gebildet wird, in der X eine geschützte Aminogruppe ist. Anschliessend wird die Schutzgruppe entfernt und die freie Aminogruppe nach irgendeinem bekannten Verfahren zur Acylierung von 7-Aminocephalosporansäure acyliert. 



   Beispiele von durch keine Acylaminoreste substituiertenAminogruppenX, die in den Verbindungen (IA) oder (IB) vorliegen können und die die Cyclisierungsstufe gewöhnlich überstehen, sind die Triphenylmethylamino-, tert. Butoxycarbonylamino- und die   Trichloräthoxycarbonylaminogruppe.   Acylaminogruppen, die anscheinend die Cyclisierungsstufe überstehen, sind die Phenoxyacetylamino-, die a- (tert. Butoxycarbonylami-   no)-,   die   Phenylacetylamino-   die2-Thienylacetylaminogruppe, obwohl theoretisch kein Grund vorliegt, warum nicht beinahe alle Acylaminogruppen in den Verbindungen (IA) oder (IB) vorliegen sollten, die bei den antibakteriell wirksamen Penicillinen und Cephalosporinen bekannt sind. Gegebenenfalls kann die Acylaminogruppe eine reaktionsfähige Gruppe, z.

   B. die Aminogruppe enthalten, die während des Reaktionsablaufs geschützt sein soll. 



     DerRest R3   in den Verbindungen (IA) und (IB) ist eine veresterte Carboxylgruppe. Obwohl praktisch alle veresterten Carboxylgruppen eingesetzt werden können, können stark elektronenanziehende Ester dazu neigen, die Ausbeute   an der cyclisierten Verbindung (VIII)   herabzusetzen. Daher sollten im allgemeinen stark elektronenanziehende Ester, wie die Trichloräthylester, vorzugsweise vermieden werden. Analog der bekannten antibakteriell aktiven Penicilline und Cephalosporine ist zu erwarten, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII), in denen R3 eine veresterte Carboxylgruppe ist, wahrscheinlich weniger wirksam als die entsprechenden Verbindungen sind, in denen R3 eine freie Säuregruppe oder ein Salz einer freien Säuregruppe ist.

   Daher soll vorzugsweise die Gruppe R3 in den Verbindungen (JA) oder (IB), die natürlich die Cyclisierungsstufe unverändert überstehen, leicht überführbar in freie Carboxylgruppen sein. Beispiele solcher Ester sind die tert. Butyl- und p-Methoxybenzylester, die beide mit starken wasserfreien Säuren, wie die Trifluoressigsäure, verseift werden können. 



   Gelegentlich können jedoch andere, vielleicht weniger leicht verseifbare Ester angewendet werden, z. B. niedere Alkylester oder-thioester, wie die Methyl-,   Äthyl- oder   Propylester oder-thioester, Aralkylester oder-thioester, wie die Benzyl-, substituierten Benzyl- oder Benzhydrylester oder-thioester, Arylester oder-thioester, wie die Phenyl- oder substituierten Phenylester oder-thioester, oder Acyloxyalkylester, wie die Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester. 



     Die Gruppe R in denVerbindungen   (IA) und (IB) ist ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe mit der im Anspruch 1 angegebenen Bedeutung. Da die Gruppe CH2R in der 3-Stellung der Verbindungen   (VIS)   steht und von den einzelnen Gruppen in der 3-Stellung der bekannten Cephalosporine bekannt ist, dass sie die antibakterielle Wirksamkeit der Cephalosporine beeinflussen, ist natürlich das erfindungsgemässe Verfahren von grosser Bedeutung und Vielseitigkeit.

   Das Verfahren ermöglicht die Einführung der Gruppe CH2R, in der R Wasserstoff oder eine oben erwähnte organische Gruppe ist, an der 3-Stellung des Ceph-3-em-Ringes, wo bei den meisten der früher zugänglichen Verfahren zur Modifizierung der Gruppen in dieser Stellung lediglich die Substitution der 3-Acetoxygruppe von natürlichen Cephalosporinen durch Wasserstoff oder nukleophile Gruppen möglich war. Beispiele von R, die in den Verbindungen (IA) oder (IB) und damit in der Verbindung   (VIII)   vorliegen können, sind Alkylgruppen und substituierte Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, nund iso-Propyl-, n-, sek. - oder tert.

   Butyl-, Cyclopentyl-oder die Cyclohexylgruppe ; Alkoxyalkylgruppen, wie die   Methoxyäthyl-oder Äthoxyäthylgruppe ; Acyloxyreste,   wie die Acetoxygruppe ; Arylreste, wie die Phenyl-oder Naphthylgruppe ; substituierte Phenyl- und Naphthylreste, die als Substituenten   Alkoxy-, Ar-   alkoxy-, niedere Alkylreste, Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, substituierte Amino-, Carboxylgruppen, Salz-, Ester- oder Amidderivate der Carboxylgruppe sowie Aralkylreste, wie die benzylsubstituierte Benzyl-,   Phenyläthyl- oder   die substituierte Phenyläthylgruppe ; und schliesslich heterocyclische Reste, wie die Tetrahydropyranyl-,   Tetrahydropyranyloxymethyl- oder   die 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe. 



   Die Gruppen   Rg, R,   und Rc in den Verbindungen (IA) und (IB) sind vorzugsweise Phenylgruppen. 



   Da das vorgenannte Cyclisierungsverfahren zur Erzeugung antibakteriell wirksamer Ceph-3-eme bestimmt ist, entspricht die bevorzugte Konfiguration der Ausgangsverbindungen (IA) und (IB) derjenigen in 

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 natürlich vorkommenden wirksamen Cephalosporinen, nämlich der in den Formeln 
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 und 
 EMI3.2 
 gezeigten Konfiguration. [Die Stereokonfiguration bei den   Sulfoxyden (IA)   und   (IB') ist nicht   einzeln angegeben worden, da keines der Isomeren besonders bevorzugt   wird. ]  
Cephem-sulfoxyde der allgemeinen Formel (VI) können nach an sich bekannten Verfahren zu den Cephemen selbst reduziert werden, wie z. B. in der brit. Patentschrift   Nr. l,   280,693 beschrieben.

   Besonders vorteilhaft unter diesen beschriebenen Verfahren ist die Behandlung   mit Triphenylphosphin undAcetylchlorid.   



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
97 mg des Lactams (I) werden 24 h unter Stickstoff in 5 ml trockenem Dioxan erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Siliziumdioxyd chromatographiert. Man erhält 21 mg amorphe Verbindung (II).   vmax     (CHClg) :   3300   (NH),   1778   (ss-Lactam),   1723 (Ester), 1635 (C=C)   cm-1.   



     #   TpM   (CDClg)   : 7, 91 (Singlett, 3H), 6,88 (Zentrum des AB-Quartetts, J=17Hz), 6,96 (Duplett, 1H, J=10Hz, 
 EMI3.5 
 

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D20-ABeispiel2 :3-Benzyl-7-tritylamino-3-cephem-4-carbonsäuremethylester(V) 
 EMI4.1 
 (III) (IV) 
135 mg des Lactams (III) werden 60 h unter Stickstoff in 20 ml trockenem Dioxan schwach unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Siliziumdioxyd chromatographiert. 



  Man erhält 66 mg eines weissen Feststoffes (IV). Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man weisse   Plättchen   vom Fp. 163 C. 
 EMI4.2 
 :B e i s p i e l 3 : 3-Benzyl-7-tritylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert. butylester (VI) 
 EMI4.3 
 (V) (VI) 
331 mg des Lactams (V) werden 25 h unter Stickstoff in 15 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. 



  Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und Chromatographieren des Rückstandes an Siliziumdioxyd erhält man 141 mg der Verbindung (VI). 



     #max   (CHCl3): 3480,1775, 1710,1630   cm-i.   



     # TpM (CDCl3): 1,5   (Singlett, 9H),   2, 95   (Duplett,   1H,   J = 10 Hz, auf   D20-Austausch),   3,00 (Zentrum des AB-Quartetts), 3,68 (Zentrum des AB-Quartetts, J =15 Hz), 4,25 (Duplett, 1H, J = 5 Hz), 4,70 (Quartett, 1H, J = 5 Hz, 10 Hz, zu einem Duplett zusammenfallend, J = 5 Hz, auf D20-Austausch), 7, 1 bis 7,7 (Multiplett, 20H). 



   Beispiel4 :3-p-Fluorbenzyl-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.butylester(VIII) 
 EMI4.4 
 
253 mg des Lactams (VII) werden 24 h unter Stickstoff in 25 ml trockenem Dioxan unter   Rückfluss   erhitzt. 



  Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach dem Chromatographieren des Rückstandes an Siliziumdioxyd erhält man 131 mg eines weissen Feststoffes (VIII). 



     Ilmax     (CHClg) :   1775,1715 cm-i. 
 EMI4.5 
 tausch), 3,63 (Quartett, J = 15 Hz, 2H), 4,28 (Duplett, J = 4, 5 Hz, 1H), 4,71 (zu einem Duplett zusammenfallendes Multiplett, J = 4, 5 Hz, auf D20-Austausch, 1H), 6, 77 bis 7, 58 (Multiplett, aromatisch). 

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  Beispiel 5 : 1. 3-Äthyl-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert. butylester-1-oxyd (X) 
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0, 31 g des Lactams   (IX)   werden 18 h unter Stickstoff in 20 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. 



  Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach dem Chromatographieren des Rückstandes an sauer eingestelltem Siliziumdioxyd erhält man 0,10 g der Verbindung   (X)   als gummiartige Substanz. vmax   (CHClg) :   1780,1712, 1620   cm-i.   



   2. 3-Äthyl-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.butylester (XI) 
 EMI5.2 
 
98 mg des Sulfoxyds (X)   in5 mlDimethylformamidwerden beiO C   mit 95 mg Triphenylphosphin und45 mg Acetylchlorid behandelt. Das Gemisch wird bei   50C   über Nacht stehengelassen. Nach dem Verdünnen mit Äthylacetat wird die organische Phase mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, danach getrocknet und eingedampft. Nach dem Chromatographieren an einem 
 EMI5.3 
   :- tert. butylester (XHI)    
 EMI5.4 
 
220 mg des Lactams   (XI1)   werden 47 h unter Stickstoff in 10 ml trockenem Dioxan unter Rückfluss erhitzt. 



  Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und nach Chromatographieren des Rückstandes an Siliziumdioxyd erhält man 102 mg der Verbindung   (Xm).   vmax   (CHCl3) :   1770,1708, 1625   cm-1.   

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 Beispiel7 :3-(2-Tetrahydropyranylmethyl)-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäure-   - tert. butylester (XV)    
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700 mg des Ketophosphorans (XIV) werden in 20 ml Dioxan aufgenommen. Das Ganze wird unter Stickstoff 26 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Dioxan abgezogen und das Rohprodukt an Siliziumdioxydgel 
 EMI6.2 
 



   Die   späteren Fraktionen   enthalten 256 mg unveränderte Ausgangsverbindung. Diese wird wieder in Dioxan gelöst und 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Man erhält 70 mg Cephem. 



   Beispiel 8 :
1. 3-ss-Phenyläthyl-7-triphenylmethylamino-3-cephem-4-carbonsäure-tert.butylester-1-oxyd (XVII) 
 EMI6.3 
 
200 mg des Ketons (XVI) werden 8 h unter Stickstoff in 5 ml trockenem Dioxan unter   Rückfluss   erhitzt. 



  Nach dem Eindampfen des Gemisches erhält man einen Schaum. Der rohe Schaum wird an Siliziumdioxydgel chromatographiert. Beim Eluieren mit Gemischen aus   Äthylacetat/Petroläther   erhält man 87 mg (= 63% d.   Th.)   des Cephem-sulfoxyds (XVII) als gelben Feststoff. 



     #max   (CHCl3): 1785   cm-l   (ss-Lactam) ; 1720   cm-l   (Ester). 



   2. 3-ss-Phenyläthyl-7-triphenylmethylamino-3-oephem-4-carbonsäure-tert. butylester (XVIII) 
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87 mg des Cephem-sulfoxyds   (XVH)   werden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und auf   00C   gekühlt. Dann werden 74 mg Triphenylphosphin und 33 mg Acetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 h bei 0 bis   50C   stehengelassen. Dann wird das Gemisch mit 25 ml Äthylacetat verdünnt undnacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Schicht eingedampft. Man erhält eine gummiartige Verbindung. 



   Diese gummiartige Verbindung wird an Siliziumdioxydgel chromatographiert. Nach dem Eluieren mit Gemischen aus Äthylacetat/Petroläther erhält man 77 mg (= 91% d. Th.) des Cephems (XVIII) als festen Schaum. vmax   CClg) :   1775 cm-1   (ss-Lactam) ;   1715 cm-1 (Ester). 

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 EMI7.1 
    1,511H,   J = 5 Hz) ; 4, 5 bis 4,9 (Multiplett,   1H) ;   7,0 bis 7, 9 (aromatisch). 



     PATENTANSPRÜCHE   :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Ceph-3-emen und Ceph-3-em-sulfoxyden der allgemeinen Formel 
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 in der n den Wert 0 oder 1 hat, X eine substituierte Aminogruppe ist, R3 eine gegebenenfalls veresterte oder in Salzform vorliegende Carboxylgruppe bedeutet und R   einWasserstoffatom   oder gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl, z. B.

   Alkoxyalkyl,   Acyloxyalkyl ; Acyloxy ;   gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aralkyl oder Heterocyclyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 oder 
 EMI7.4 
 
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 hitzt und dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (VID)   isoliert und, wenn gewünscht, eine vorhandene Sulfoxydgruppe zur Sulfidgruppe reduziert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen der Aminogruppe entfernt und die entstandene freie Aminogruppe acyliert. 
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 meinen Formel (IA) oder   (m)   auf Temperaturen von 75 bis 125 C erhitzt.

Claims

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes organisches Lösungsmittel Dioxan, Toluol oder Benzol verwendet.

4. Verfahren nach einem derAnsprüche l bis 3, dadur ch gekennzei chnet, dassman ein im we- sentlichen wasserfreies inertes organisches Lösungsmittel verwendet. <Desc/Clms Page number 8>

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IA) oder (IB) solche verwendet, in denen der Rest X die Triphe- nylmethylamino-, tert. Butoxycarbonylamino-, Trichloräthoxycarbonylamino-, Phenoxyacetylamino-, o !- (tert.- Butoxycarbonylamino)-, Phenylacetylamino-oder die 2-Thienylacetylaminogruppe ist.

6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) oder (IB) verwendet, in der R3 die tert. Butyl- oder die p-Methoxybenzylgruppe ist.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) oder (IB) verwendet, in der der Rest R die Phenyl-, p-Fluorphenyl-, Methyl-, 2-Tetrahydropyranyloxymethyl-, 2-Tetrahydropyranylmethyl- oder die Benzylgruppe ist.

8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindungen der allgemeinen Formel (IA) solche verwendet, in denen die Reste Ras rob und Rc Phenylgruppen sind.