AT331792B - Verfahren zur herstellung neuer 5-(4-(alkylthioalkoxyphenoxy)-methyl)-oxazolidinone - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer   5-[4-Alkylthioalkoxyphenoxy) -methyl]-oxa-   zolidinone der Formel 
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 worin 
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    Alkalk   Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen,
R Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder phenylakyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder
Trifluormethyl substituiert sein kann, und    Ri   und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Al- kanoyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeuten. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie cardiale 
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 einer Konzentration von 0,02 bis 2 y/ml zeigen lässt. 



   Die neuen Verbindungen können daher als cardioselektive Antagonisten von adrenergischen   ss -Rezepto-   ren-stimulantien,   z. B.   zur Behandlung von Arrhythmien und Angina pectoris, verwendet werden. Sie können aber auch als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, verwendet werden. 



   Hervorzuheben sind Amine der allgemeinen Formel 
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   worin Alk, alk, R und R obige Bedeutungen haben. 



  Besonders sind Amine der Formel (Ia) hervorzuheben, worin Alk Methyl, alk insbesondere Äthy-   len-1, 2 ist und R vor allem tert. Butyl oder Isopropyl ist und    R 1 obige   Bedeutung hat. 



   Besonders zu nennen ist das 5-[4'-(2"-Methylthioäthoxy)-phenoxymethyl]-oxazolidinon. 



   Die neuen Verbindungen werden nach dem   erfindungsgemässen Verfahren hergestellt, indem man ein   Phenol der allgemeinen Formel 

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   2Alk-S-alk-Z, (m)    worin Z Halogen ist und Alk1 sowie alk2 obige Bedeutungen haben, umsetzt. 



   Diese Umsetzung wird in üblicher Weise durchgefihrt, z. B. in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines Kondensationsmittels, welches mit der Verbindung der Formel   (n)   ein Salz bilden kann, wie etwa Alkalialkoholat oder Alkalicarbonat. 



   Ein Halogen in der Bedeutung von Z ist insbesondere Chlor, Brom oder Jod. 



   Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als optische
Antipoden oder   Racemate   oder, sofern sie mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, auch als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen. 



   Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unter- schiede derBestandteile in bekannterweise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder mit Hilfe von Mikroorganismen in die Antipoden zerlegen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. 



   Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangs- stoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell be- schriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach bekannten Methoden erhalten werden. 



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem   z. B. : 6ir   die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie   z. B.   Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talg, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. 



   Die pharmazeutischen Präparate können   z. B.   als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crem oder in flüssiger Form als Lösungen   (z. B.   als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder   enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,   Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. 



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die Präparate, welche auch in der Veterinärmedizin Verwendung finden können, werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel :   4,   9 g 3-Isopropyl-5- (4-hydroxypheno3ymethyl)-oxazolidinon, gelöst in 70 ml Aceton, 3 g   Kaliumcarbonat und 2,   2 g 2-Methylthioäthylchlorid,   werden 20 h unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Nach Zusatz von weiteren 1,   5 g Kaliumcarbonat   und 1, 1 g   2-Methylthioäthylchlorid   wird das Reaktionsgemisch weitere 20 bis 24 h erhitzt. Hierauf filtriert man und dampft das Filtrat unter reduziertem Druck ein. Das erhaltene Öl wird in 100 ml Äther aufgenommen und dreimal mit je 10 ml konzentrierter Natronlauge extrahiert.

   Die Ätherphase wird getrocknet, filtriert, eingedampft und der   EindampfrUckstand   im Kugelrohr bei   140 bis 1500/0, 03 Torr destilliert.   Man erhält so   das 3-Isopropyl-5-[4'- (2"-methylthioäthoxy) -phenoxy-     methyl]-oxazolidinon,   welches bei 77 bis 780 schmilzt (aus Äthylacetat/Petroläther). 



   Das als Ausgangsmaterial   verwendete 5- [ (4-Hydroxyphenoxy)-methyl]-3-isopropyloxazolidinon- (2)   ist durch Debenzylierung von   5-[ (4-Benzyloxyphenoxy) -methyl]-3-isopropyloxazolidinon- (2)   mittels PalladiumKohle/Wasserstoff erhältlich.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 5-[4-(Alkylthioakoxyphenoxy)-methyl]-oxazolidinoen der Formel EMI3.1 worin Alk1 Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen, alk2 Alkylen mit bis zu 3 C-Atomen, B Alkyl mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenylalkyl mit bis zu 12 C-Atomen, worin der Phenylteil ein-oder zweifach durch Alkyl oder Alkoxy mit je bis zu 7 C-Atomen oder durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert sein kann, und Bi und B. unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkanoyloxy oder Alkanoyl mit jeweils bis zu 7 C-Atomen bedeutet, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass man ein Phenol der allgemeinenFormel EMI3.2 worin R, Ri'1\ und X obige Bedeutung haben,

   mit einem Thioäther der allgemeinen Formel Alk-S-alk-Z, (IH) worin Z Halogen ist und Alk 1 sowie alk2 obige Bedeutung haben, umsetzt, gegebenenfalls ein erhaltenes Isomerengemisch in die reinen Isomeren aufspaltet, und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet, und/oder eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überfiihrt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

   2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder mit einem Überschuss an Amin der allgemeinen Formel (H) arbeitet.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel ein Alkalialkoholat oder Alkalicarbonat einsetzt.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel (tri) gegebenenfalls in Form eines seiner Salze einsetzt.