AT333948B

AT333948B - Verfahren zur herstellung von neuen ceph-3-emen und deren salzen

Info

Publication number: AT333948B
Application number: AT948772A
Authority: AT
Original assignee: Beecham Group Ltd
Priority date: 1972-01-03
Filing date: 1972-11-08
Publication date: 1976-12-27
Also published as: ATA948772A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf die Synthese von antimikrobiell wirksamen Cephalosporinverbindungen. 



   In der deutschen Offenlegungsschrift 2254632 wird unter anderem ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Ceph-3-emen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin R eine Alkyl-oder substituierte Alkylgruppe mit 2 bis 10 C-Atomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-,   Phenylalkyl-oder Halogenphenylalkylgruppe   mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylteil und R3 eine Carbonsäuregruppe oder ein Salz oder einen Ester hievon bedeuten, beschrieben. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ceph-3-emen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin R3 eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder Ester hievon ist, R eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlen- stoffatomen, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe, eine Phenylalkyl oder Halogenphenylalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und Q eine Benzyl-, 2-oder 3-Thienylmethyl-, Phenoxy-   methyl- oder crAzidophenylgruppe   oder eine Gruppe der Formel   Q1   CHQ2 darstellt, worin   Q1   eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und Q2 eine   Amino-oder geschützte   Aminogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIIIB),

   worin R und   R   die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz oder Silylderivat hievon mit einem reaktiven Acylierungsderivat einer Säure der Formel   QCO H,   deren Derivat die Formel   Q-CO-Q3   aufweist, worin   Q ?   ein leicht ersetzbarer Rest aus der Gruppe Hydroxyl, acyliertes Hydroxyl, sulfonyliertes Hydroxyl, Chlor, Brom oder Jod ist, oder einem aus der Säure und einem Dehydratisierungsmittel, wie Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol, hergestellten aktivierten Zwischenprodukt umsetzt und anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene Silylgruppe durch Alkoholyse oder Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in welcher R3 eine Estergruppe bzw.

   ein Salz darstellt, in die freie Säure   überführt   und/oder die freie Säure verestert oder in ein Salz überführt und/oder eine erhaltene Verbindung, in welcher Q2 eine geschützte Aminogruppe darstellt, in die freie Aminogruppe überführt. 



   Wenn Q2 eine freie Aminogruppe darstellt, muss diese selbstverständlich während der Reaktion geschützt werden. Die Modifizierung der Gruppe R3 kann, wenn erforderlich, nach herkömmlichen Methoden erfolgen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Penicillin- und Cephalosporinchemie geläufig sind, beispielsweise Entfernung der Estergruppe zur Erzielung der freien Säure,   Überführung   der freien Säuregruppe in ein Salz oder ein neues Esterderivat. 



   Unter dem Ausdruck"Silylderivat"der Verbindung der Formel   (VIIIB)   ist das Produkt der Umsetzung zwischen der Verbindung   (VDIB) und einem Silylierungsmittel, wie Halogentrialkylsilan, einem Dihalogen-   dialkylsilan, einem Halogentrialkoxysilan, einem Dihalogendialkoxysilan oder einem entsprechenden Aryloder Aralkylsilan und Verbindungen, wie Hexamethyldisilazan, zu verstehen. Im allgemeinen werden Halo-   gentrialkylsilane   bevorzugt, insbesondere Trimethylchlorsilan. Die Silylderivate der Verbindung   (VIHB)   sind gegen Feuchtigkeit und Hydroxylverbindungen ausserordentlich empfindlich und nach Umsetzung mit dem reaktiven Acylierungsderivat der Säure der Formel   QCO H   kann die Silylgruppe der acylierten Zwischenverbindung durch Hydrolyse oder Alkoholyse entfernt werden. 



   Gemäss einer vorzugsweisen Ausführungsform bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 EMI2.1 
 worin Q2 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist und R3 eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder einen Ester hievon darstellt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 worin R die obige Bedeutung hat, oder ein Silylderivat hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin RIII eine geschützte Aminogruppe bedeutet und Q3 die oben definierte leicht ersetzbare Gruppe ist, umsetzt und danach die gegebenenfalls vorhandene Silylgruppe durch Alkoholyse oder Hydrolyse entfernt und, wenn gewünscht, die Schutzgruppe von R"' abspaltet. 



   Die Reaktionsbedingungen zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens entsprechen den bei der Herstellung von halb-synthetischen Penicillinen und Cephalosporinen angewendeten Bedingungen. 



   Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. In jedem dieser Beispiele ist, wenn ein Azetidin-2-on-ring gezeigt ist, die stereochemische Konfiguration desselben die gleiche, wie sie in den   natürlich vorkommenden antibakteriell wirksamen Peni-   cillinen gefunden wird. Die Herstellung der Ausgangsmaterialien ist in der deutschen Offenlegungsschrift 2254632 beschrieben. 



     Beispiel l :   Herstellung von   3-ss-Phenyläthyl-7- (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-   -tert. butylester 
 EMI2.4 
 a) 61 mg rohe freie Base (XXV) werden in 2 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und   auf-10 C   gekühlt. Zu der gerührten gekühlten Lösung werden 50 mg Triäthylamin und dann 30 mg frischdestilliertes 2-Thienylacetylchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 15 min bei -100C gerührt, dann mit 10 ml MethylenChlorid verdünnt und schliesslich mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Eindampfen der über Magnesium- 3ulfat getrockneten organischen Schicht erhält man eine gummiartige Verbindung, die an Silikagel chroma- ; ographiert wird. Nach dem Eluieren mit Gemischen von Äthylacetat/Petroläther erhält man 30 mg (= 49% 1.   Th.)   Cephem (XXIV) als festen Schaum. 



     ! (CHCl) :   1785 cm-1   (ss-Laetam) ; 1720 cm-' (Ester) ;   1690   cm-1   (Amid).   max 3    

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 EMI3.1 
 
C25berechnet : 484, 1490   gefunden : 484, 1512      Fehlerbreite : 4, 5   TpM Der Abbau bestätigt die Struktur. b) Herstellung der   3-ss-Phenyläthyl-7- (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure   
 EMI3.2 
 
29 mg des Cephems   (XXIV)   werden in 0,5 ml Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft. Der gummiartige Rückstand wird viermal in 1 ml trockenem Benzol gelöst und dazwischen immer wieder zur Trockne eingedampft.

   Schliesslich wird die erhaltene gummiartige Verbindung in trockenem Äther gelöst und nochmals zur Trockne eingedampft. Man erhält 24 mg   (= 94% d. Th.)   der Cephemcarbonsäure   (XXVI)   als dunkelgelben festen Schaum. v (CHCl3): 1775 cm-1 (ss-Lactam); 1675 cm-1 (Amid). max
In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren. 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Organismus <SEP> Mindestinhibierungskonzentration <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> auf <SEP> Agar
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 0,05
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Oxford <SEP> 0,05
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Russell <SEP> 1,5
<tb> ss-hämolytischer <SEP> Streptococcus <SEP> 
<tb> CN10 <SEP> 0,02
<tb> Streptococcus <SEP> pneumoniae
<tb> CN33 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 
<tb> 
 Beispiel2 :Herstellungvon3-Benzyl-7-phenoxyacetamido-3-ceph-4-carbonsäuremethylester 
 EMI3.4 
 
Die rohe freie Base   (EU)   wird in 3 ml trockenem Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird   auf-20 C   ge-   dihlt.   Dann werden 22 mg trockenes Triäthylamin in 0, 5 ml Dichlormethan und anschliessend 36 mg Phen-   jxyacetylchlorid   in 0, 5 ml Dichlormethan zugegeben.

   Nach 15 min wird die Lösung zweimal mit Wasser ge- 

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 waschen, getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie an Si02 ergibt 61 mg der Verbindung (IV) als weissen Feststoff. Eine Probe wird aus Äthylacetat/Petroläther vom Siedebereich 60 bis   800C umkristalli-   siert, Fp. 161 bis 162 C. 
 EMI4.1 
 
5,88 (Q, 1H, J = 5 Hz und 10 Hz), 6, 8 bis 7,5   (M,   11H). 



   In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren. 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Organismus <SEP> Mindestinhibierungskonzentration <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> 
<tb> auf <SEP> Agar
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 1, <SEP> 95
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Oxford <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Russell <SEP> 15,6
<tb> ss-hämolytischer <SEP> Streptococcus
<tb> CN <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 95
<tb> Streptococcus <SEP> pneumoniae
<tb> CN33 <SEP> 0, <SEP> 98 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.3 
 
Beispiel 3 : a) Herstellung von 3-Benzyl-7-[2-(thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.butylester 
 EMI4.4 
 76 mg des p-Toluolsulfonsäuresalzes der Verbindung 
 EMI4.5 
 werden bei-20 C in 5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiert. Dann werden nacheinander 60 mg Tri- äthylamin und 25 mg 2-Thienylacetylchlorid zugegeben.

   Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, 
 EMI4.6 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 
44 mg 3-Benzyl-7-[2-(thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-tert.butylester (V) werden in 0, 5 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Nach 1-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, Toluol zugegeben und das Verfahren wiederholt. Nach zweimaliger Wiederholung erhält man die freie Säure (VII) als blassgelben Schaum. 



   In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren. 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Organismus <SEP> Mindestinhibierungskonzentration <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> 
<tb> auf <SEP> Agar
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Oxford <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Russell <SEP> 10
<tb> ss-hämolytischer <SEP> Streptococcus
<tb> CN10 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pneumoniae
<tb> CN33 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
   Beispiel 4: Herstellung von 3-Benzyl-7-[D-&alpha;-aminophenylacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure     (vim ;   R = H) 
 EMI5.3 
 
Methode A
1 Mikrotropfen N-Methylmorpholin wird zu 182 mg des Natriumsalzes der   N- (l-Methoxycarbonylpropen-     - 2-yl) -D-Q ! -aminophenylessigsäure   in 3 ml trockenem Aceton gegeben. Die   Suspension wird auf -150C   gekühlt.

   Dann werden 73 mg Chlorameisensäureäthylester in   1,5 mol   trockenem Aceton zugegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt und dann   bei -150C   mit 212 mg   3-Benzyl-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure-   - tert. butylester in 4 ml trockenem Aceton versetzt. Nach 1-stündigem Rühren ohne weitere äussere Kühlung wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

   Nach der Chromatographie an Siliciumdioxyd erhält man 124 mg unveränderte Ausgangsverbindung und 115 mg der am Stickstoffatom mit einer Schutzgruppe versehenen Verbindung   (Vd)   (R=-(CH3)C=CHCO2CH3). 
 EMI5.4 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 fernt, der Rückstand mit Toluol versetzt und das Gemisch wieder eingedampft. Dieses Verfahren wird 2mal wiederholt. Dann wird der Rückstand mit Äther verrieben. Dabei erhält man 60 mg des Trifluoressig- 
 EMI6.1 
 der pH-Wert auf 4,5 eingestellt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äther/Methanol verrieben. Die feste Verbindung wird abfiltriert. Man erhält 18 mg der Verbindung (VIII) (R = H) nach dem Trocknen unter vermindertem Druck. 
 EMI6.2 
 
Methode B   a)   Herstellung von   7ss-[N- (tert.

   Butoxycarbonyl) -D-a-phenylglycylamido]-3-benzyl-3-cephem-4-carbon-   säure-tert. butylester 
 EMI6.3 
 
Zu einer Lösung von 100 mg redestilliertem Chlorameisensäuremethylester in 15 ml trockenem Tetra-   hydrofuran,   die in einem Tetrachlorkohlenstoff-Eisbad auf -100C gekühlt worden ist, werden unter Rühren 
 EMI6.4 
 bonsäure-tert. butylester in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft. Das Gemisch wird weitere 2 h bei   - 100C   gerührt. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und nacheinander mit Wasser, mit 5% iger Salzsäure, mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen.

   Nach dem Eindampfen über Magnesiumsulfat Äthylacetatlösung wird der Rückstand an Siliciumdioxyd chromatographiert. Man erhält nach dem Umkristallisieren aus   Äther/Petroläther   461 mg weisse Kristalle vom Fp. 152 bis   1530C.   
 EMI6.5 
    v (Nujol) :3, 78   (Zentrum des AB-Quartetts,   J = 14, 5Hz), 4, 94   (D, J = 5Hz, C - H),   5, 22 (D, o CH), 5, 72   (Q und D, 2H, C7 - H und Amid NH),
6,66   (D,   J = 9Hz, Amid NH),   7, 17   bis 7, 45 (D, 10H). 



  Analyse für C31H37O6N3S: 
 EMI6.6 
 
<tb> 
<tb> ber. <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 43 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 5, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> gef. <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 13 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 5,63.
<tb> 
 
 EMI6.7 
 !-aminophenylacetamido)-3-benzyl-3-cephem-4-carbonsäure (Vin ;butylester (IX) werden in 7 ml wasserfreier Trifluoressigsäure gelöst. Nach 30minütigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dann werden 5 ml trockenes Toluol zugegeben und wieder entfernt. Dieses Verfahren wird 2mal wiederholt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und der Feststoff abfiltriert.

   Man erhält 201 mg des Trifluoressigsäuresalzes der Verbindung   (Vin)   (R = H). 98 mg von dieser Verbindung werden bei 5 bis   100C   in Wasser gelöst. Nach 15 min wird der Feststoff, der sich gebildet hat, abfiltriert, mit Methylenchlorid und Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 57 mg der Verbindung (VIII) (R = H). v (KBr) : 3415,3180, 3020,1758, 1682,1580 (breit) cm-t max 
 EMI6.8 
 
In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich und, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Organismus <SEP> Mindestinhibierungskonzentration <SEP> in <SEP> y/ml <SEP> 
<tb> auf <SEP> Agar
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Oxford <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Russell <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> ss-hämolytischer <SEP> Streptococcus <SEP> 
<tb> CN10 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pneumoniae
<tb> CN33 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 5 : a) Herstellung von   3-p-Fluorbenzyl-7- (2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure-   -tert. butylester 
 EMI7.2 
 80 mg der freien Base 
 EMI7.3 
 werden bei-20 C mit 40 mg 2-Thienylacetylchlorid und 0, 05 ml Triäthylamin in 5 ml trockenem Methylenchlorid behandelt. Nach 15 min wird die Lösung mit Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft.

   Nach der Chromatographie an Siliciumdioxyd erhält man 50 mg Cephem (X), das beim Verreiben mit trockenem Äther kristallisiert.   p (CHGI) : 3380,1780, 1710,1685 cm-t. max 3    
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 
Fluorbenzyl-7- (2-thienylacetamido) -3-cephem-4-carbonsäure10 min bei Raumtemperatur mit 5 ml Trifluoressigsäure behandelt. Ein Überschuss an Trifluoressigsäure wird azeotrop mit trockenem Benzol abdestilliert. Man erhält die freie Säure (XII) in Form eines Schaums.   v   (CHCl) : 1770, 1705,   1680cm-l.   max 3 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
In der nachstehenden Tabelle sind die Mindestmengen angegeben, die für diese Verbindung erforderlich sind, um bei 5 typischen grampositiven Bakterien ein Wachstum zu inhibieren. 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Organismus <SEP> Mindestinhibierungskonzentration <SEP> in <SEP> y/ml
<tb> auf <SEP> Agar
<tb> Bacillus <SEP> subtilis <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Staphilococcus <SEP> aureus
<tb> Oxford <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus
<tb> Russell <SEP> 10
<tb> ss-hämolytischer <SEP> Streptococcus <SEP> 
<tb> CN10 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> Streptococcus <SEP> pneumoniae
<tb> CN33 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> 
   PATENTANSPRÜCHE   : 1.

   Verfahren zur Herstellung von neuen Ceph-3-emen der allgemeinen Formel 
 EMI8.2 
 worin   R3   eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder Ester hievon ist, R eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Halogenphenylgruppe, eine   Pheny1alkyl-oder Halogenpheny1alkylgruppe   mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und Q eine Benzyl-, 2- oder 3-Thienylmethyl-, Phenoxyme-   thyl-oder a-A zidophenylgruppe   oder eine Gruppe der Formel   Q1   CHQ2 darstellt, worin   Q1   eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist und Q2 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI8.3 
 worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz oder Silylderivat hievon 
 EMI8.4 
 aufweist, worin Q3 ein leicht ersetzbarer Rest aus der Gruppe Hydroxyl, acyliertes Hydroxyl, sulfonyliertes Hydroxyl, Chlor, Brom oder Jod ist, oder einem aus der Säure und einem Dehydratisierungsmittel, wie Carbodiimid oder Carbonyldiimidazol, hergestellten aktivierten Zwischenprodukt umsetzt und anschliessend eine gegebenenfalls vorhandene Silylgruppe durch Alkoholyse oder Hydrolyse entfernt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in welcher R eine Estergruppe bzw.

   ein Salz darstellt, in die freie Säure überführt und/oder die freie Säure verestert oder in ein Salz überführt und/oder eine erhaltene Verbindung, in welcher Q2 eine geschützte Aminogruppe darstellt, in die freie Aminogruppe überführt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 worin Q2 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist und R3 eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder einen Ester hievon darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.2 worin R die obige Bedeutung hat, oder ein Silylderivat hievon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI9.3 worin R'"eine geschützte Aminogruppe bedeutet und Q3 die in Anspruch 1 definierte leicht ersetzbare Gruppe ist, umsetzt und danach die gegebenenfalls vorhandene Silylgruppe durch Alkoholyse oder Hydrolyse entfernt und, wenn gewünscht, die Schutzgruppe von R'"abspaltet.