CH655118A5 - Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel, die diese verbindungen enthalten. - Google Patents

Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielle mittel, die diese verbindungen enthalten. Download PDF

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CH655118A5
CH655118A5 CH1711/83A CH171183A CH655118A5 CH 655118 A5 CH655118 A5 CH 655118A5 CH 1711/83 A CH1711/83 A CH 1711/83A CH 171183 A CH171183 A CH 171183A CH 655118 A5 CH655118 A5 CH 655118A5
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CH
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methyl
cephem
group
ethyl
carboxylate
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CH1711/83A
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Hajime Kamachi
Jun Okumura
Takayuki Naito
Original Assignee
Bristol Myers Co
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    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description

Die Erfindung betrifft Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I
R HN
-CH.
worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acyl- oderTriphe-nyl-methylgruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und RJ eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-(Dimethylamino)äthyI-, Pyridylmethyl-, Pyridyläthyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder Solvate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Die GB-PS 1 399 086 umfasst eine grosse Zahl Cephalo-sporinverbindungen der allgemeinen Formel
R-Ç-CO-NH-
-B
SSsORa
COOH
worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe bedeutet, Ra eine verätherte, einwertige, organische Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom an das Sauerstoffatom gebunden ist, bedeutet, B für > S oder S >->• O steht und P eine organische Gruppe bedeutet. Die 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe befindet sich jedoch nicht unter den R-Substituenten. Es gibt auch Beispiele, worin P als quaternäre Ammoniummethylgruppe, wie in den erfindungsgemässen Verbindungen, beschrieben ist. Einen ähnlichen Offenbarungsgehalt haben die US-PSen 3 971 778 und die Ausscheidungen Nr.
4 024 133, 4 024 137,4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209,4 092 477 und 4 093 803 davon.
Die US-PS 4 278 793 beschreibt in allgemeiner Form eine grosse Zahl von Cephalosporinderivaten der allgemeinen Formel
COOR,
worin die Variablen Ri, Ri, Rj, Rj, X und A die allgemeinen Definitionen der entsprechenden Substituenten der in der 55 vorliegenden Erfindung beanspruchten Verbindungen der Formel 1 umfassen. In den 20 Spalten, in denen die verschiedenen Substituenten definiert werden, in der 78seitigen Tabelle mit Strukturformel und in den 225 Beispielen ist jedoch nicht beschrieben", dass A auch eine quaternäre 60 Ammoniummethylgruppe sein kann. Die GB-PS 1 604 971 ist das britische Äquivalent dazu und beschreibt im wesentlichen den gleichen Sachverhalt. Die formal offenbar in keiner Beziehung dazu stehende GB-PS 2 028 305 A hat den gleichen breiten Offenbarungsgehalt, wobei A jedoch nur ein 65 Wasserstoffatom bedeutet.
Die US-PS 4 278 671 beschreibt 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-(syn-methoxyiminoacetamido]cephalosporinderivate der allgemeinen Formel
5
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R,Nt w //
COOH
worin R2NH eine gegebenenfalls geschätzte Aminogruppe bedeutet und R3 für ein Wasserstoffatom oder «den Rest einer nukleophilen Verbindung» steht. Der Ausdruck «Rest einer nukleophilen Verbindung» ist breit definiert, wobei festgestellt wird, dass R3 «alternativ eine quaternäre Ammoniumgruppe sein kann». Dabei werden nur Pyridinium, verschieden substituierte Pyridinium, Chinolinium, Picolinium und Lutidinium als quaternäre Ammoniumgruppen beschrieben. 5 Es fehlt jedoch jeder Hinweis, dass die quaternäre Ammoniumgruppe derjenigen in den erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen kann. Die GB-PS 1 581 854 ist das britische Äquivalent dazu und hat den im wesentlichen gleichen Offenbarungsgehalt. Weitere Patente, welche formal in keiner io Beziehung hierzu stehen, aber einen ähnlichen Offenbarungsgehalt aufweisen, sind die US-PS 4 098 888 und die Ausscheidungen US-PS 4 203 899, 4 205 180 und 4 298 606 sowie die GB-PS 1 536 281.
Die GB-PS 2 040 921 beschreibt Cephalosporiderivate der 15 allgemeinen Formel sK
w il
■CONH-
v R
^O-i-COOH
ih
Tf Ì r1
JocP 2 U
worin Ra und Rb eine C|_4-Alkylgruppe bedeuten oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom an das sie gebunden sind, einen C3„7-CycIoalkylidenring bilden und R1, R2 und R3 jeweils eine C|_4-Alkylgruppe bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I
CH.:
cocß
R"
©I
— N-
1«
■CH.
worin R' ein Wasserstoffatom oder eine Acyl- oder Triphe-nyl-methylgruppe bedeutet, R2 und R3 jeweils unanhängig voneinander eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und R4 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl-, 2-(Dimethylamino)äthyl, Pyridylmethyl, Pyridyläthyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. In den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen auch die Solvate (einschliesslich der Hydrate) der Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie die tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I, beispielsweise die 2-Iminothiazolin-4-yl-Form des 2-Aminothia-zol-4-yl-Restes.
Wie aus der Strukturformel ersichtlich, können die Verbindungen der Formel I in bezug auf die Alkoxyiminogruppe in «syn»- oder «Z»Konfiguration vorliegen. Da die Verbindungen geometrische Isomere darstellen, können sie teilweise auch in Form des «anti»-Isomeren vorliegen. Die Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I, die im allgemeinen wenigstens 90% des «syn»-Isomeren enthalten. Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel I «syn»-Isomere, die im wesentlichen frei von den entsprechenden «anti»-Isomeren sind.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen die Salze z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Ameisensäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, 45 Phosphorsäure, Essigsäure und Trifluoressigsäure, sowie mit weiteren Säuren, welche auf dem Penicillin- und Cephalospo-ringebiet verwendet wurden und welche in den pharmazeutisch angewandten Mengen nichttoxisch sind.
Die Verbindungen der Formel I, worin R1 ein Wasser-50 stoffatom bedeutet, besitzen eine grosse antibakterielle Aktivität gegen verschiedene Gram-positive und Gram-negative Bakterien und sind zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tier brauchbar. Die Verbindungen der Formel I können zur parenteralen Verwendung in üblicher 55 Weise unter Verwendung bekannter pharmazeutischer Träger und Exzipientien formuliert werden. Sie können in Dosiseinheitsform in Mehrfach-Dosierungsbehältern dargeboten werden. Die erfindungsgemässen Mittel können in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in öligen oder 60 wässrigen Trägern vorliegen und können übliche Dispersions-, Suspendier- oder Stabilisierungsmittel enthalten. Die erfindungsgemässen Mittel können auch in Form eines Trok-kenpulvers zur Rekonstitution vbr Gebrauch, beispielsweise mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vorliegen. Die Verbin-65 düngen der Formel I können auch aus Suppositorien unter Verwendung üblicher suppositorischer Basen, die Kakaobutter oder anderen Glyceriden, formuliert werden. Falls gewünscht, können die erfindungsgemässen Verbindungen
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6
auch mit weiteren Antibiotika, wie Penicillinen oder anderen Cephalosporinen kombiniert werden.
Wenn die erfindungsgemässen Mittel in Dosiseinheitsform vorliegen, enthalten sie vorzugsweise ungefähr 50 bis ungefähr 1500 mg Wirkstoff der Formel I. Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I ist von solchen Faktoren, wie dem Gewicht und dem Alter der Patienten, sowie von der Art und der Schwere der Krankheit abhängig und ist dem Urteil des Arztes überlassen. Die Dosierung bei Erwachsenen liegt jedoch üblicherweise im Bereich von ungefähr 500 bis 5000 mg pro Tag in Abhängigkeit von der Häufigkeit und der Art der Verabreichung. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung an Erwachsene ist eine Gesamtdosierung von ungefähr 750 bis ungefähr 3000 mg pro Tag in unterteilten Dosen normalerweise ausreichend,
obwohl höhere tägliche Dosen von einigen der erfindungsgemässen Verbindungen im Falle von Pseudomonas-Infektio-nen wünschenswert sein können.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 eine Methylgruppe bedeutet, R5 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R4 eine Methyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-(Dimethyl-5 amino)äthyl, Allyl- oder Pyridylmethylgruppe bedeutet. Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, R2 und R3 eine Methylgruppe bedeuten und R4 eine Methyl-, 2-Hydroxyäthyl- oder Allylgruppe bedeutet. Bei den bevorzugtesten Verbindungen io steht R' für ein Wasserstoffatom und R:, R3 und R4 stehen für eine Methylgruppe. Zur Bewertung der bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen wurden die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC) der Verbindungen anhand der Zwei-fach-Reihen-Agar-Verdünnungsmethode in Mueller-Hinton-15 Agar gegenüber 32 Stämmen von Testorganismen in sechs Gruppen bestimmt. Die geometrischen Mittel der in diesem Test erhaltenen MIC-Werte sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
Tabelle 1
Geometrisches Mittel der MIC-Werte(mcg/ml)
Verbindung des (G + )-Ia (G+)-Ib (G —)-Ia (G — )-Ib (G —)-II (G —)-III
Beispiels (5 Stämme) (5) (5) (6) (5) (6)
la 1,1; 1,6 3,6:3,6 0,033:0,029 0,25:0,20 0,69:0,69 3,2; 4,0
2 1,6 4,7 0,038 0,18 0,60 3,5
3 1,4 3,6 0,044 0,22 0,69 5,6
4 2,1 4,7 0,057 0,22 0,69 7,1 8 2,1 5,5 0,087 0,50 1,4 7,9
(G + )-Ia: Penicillin-sensitive S. aureus (5 Stämme).
(G + )-Ib : Penicillin-resistente S. aureus (5 Stämme).
(G-)-Ia: Cephalothin-sensitive E. coli (2 Stämme), Kl. pneumoniae (1 Stamm) und Pr. mirabilis (2 Stämme).
(G —)-Ib: Cephalothin-resistente E. coli (3 Stämme) und Kl. pneumoniae (3 Stämme).
(G—)-II: Pr. morganii (1 Stamm) Ent. cloacae (2 Stämme) und Ser. marcescens (2 Stämme).
(G —)-III: Ps. aeruginosa (6 Stämme).
a Zwei verschiedene Chargen der Verbindung Ia.
Die Absorption der bevorzugtesten Verbindung Ia (hergestellt gemäss Beispiel 1) wurde bei Mäusen im Anschluss an eine einzelne intramuskuläre Injektion der Testverbindung (gelöst in 0,1 M Phosphatbuffer; pH 7) bei einer Dosierung von 20 mg/kg bestimmt. Blutproben wurden aus dem Orbitalsinus genommen, in heparinisierte Kapillarröhrchen gegeben und in Mueller-Hinton-Medium unter Verwendung von Morganella Morganii A9695 als Testorganismus getestet. Die Blutspiegelwerte zu verschiedenen Zeiten, der Wert für die Halbwertzeit (ti2) und die Fläche unter der Kurve (AUC) sind in Tabelle 2 zusammengestellt.
Tabelle 2
Blutspiegelwerte der Verbindung Ia bei Mäusen
Blutspiegel (mcg/ml)
10
14
Minuten nach Verabreichung
20
12
30
8,8
40
7,5
50
4,7
60
4,4
90
1,5
120
0,74
t\,2 (Minuten)
24
AUC (mcg- Std./ml)
10
Die In vitro-Aktivität der bevorzugtesten Verbindung Ia gegenüber 31 Stämmen von schwierig zu bekämpfenden Bakterien wurden in GC-Agar bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Tabelle 3
45 In-vitro-Aktivität der Verbindung Ia gegenüber schwierig zu bekämpfenden Bakterien
Testorganismus
Geometrisches Mittel der
MIC-Werte
(mcg/ml)
S. pyogenes (6 Stämme)
0,013
S. pneumonaie (6)
0,013
N. genorrhoeae (4)
0,013
N. meningitidis (5)
0,016
H. influenzae (7) (Ampicillin
sensitiv)
0,013
H. influenzae (3) (Ampicillin
resistent)
0,20
Die Erfindung betrifft auch die im Anspruchsteil definierten Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I. Es gibt zwei grundlegende Verfahren für die Umwandlung eines leicht erhältlichen Ausgangs-63 Cephalosporins in ein anderes Cephalosporin mit verschiedenen Substituenten in 7- und 3-Stellung. Man kann zuerst den 7-Substituenten entfernen und ihn durch den gewünschten 7-Substituenten ersetzen und anschliessend den gewünschten
7
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3-Substituenten einführen. Alternativ kann man zuerst den gewünschten 3-Substituenten einführen und anschliessend den 7-Subtituenten austauschen. Die Verbindungen der Formel 1 können nach jedem Verfahren hergestellt werden. Beide Verfahren fallen in den Rahmen der Erfindung, vorzugsweise führt man jedoch zuerst den gewünschten 7-Substituenten und anschliessend den gewünschten 3-Substituenten ein. Das bevorzugte Verfahren ist nachfolgend im Reaktionsschema 1
zusammengestellt, wohingegen das alternative Verfahren in Reaktionsschema 2 erläutert wird. Die Abkürzung «Tr» ■ bedeutet die Trityl (Triphenylmethyl)-Gruppe, die eine bevor-' zugte Amino-Schutzgruppe darstellt. Die Abkürzung «Ph» bedeutet die Phenylgruppe. Der -CH(Ph)2-Rest ist somit die Benzhydrylgruppe, die eine bevorzugte Carboxyl-Schutz-gruppe darstellt.
Reaktionsschema 1
ii
TrHN'
V
r2x iii oh
V
iji
TrHN >S
-COOH
^OR2
IV
V
COOCH(Ph).
N TT—C CONH-
TYk
^OR2
TrHN s
-N^
VI
H2C1
COOCH(Ph).
NaJ
V
N TT C
TrHN SX OR
CONH-
A
N
VII
-ch2i
COOCH(Ph)2
î. ch3-n:
2. Deblockierung
V
'! \ «.
-CONH-
n ^ s ^ ^or2
©J.
COÖ
a
CH_— N C H,
2 I 3
i4
Reaktionsschema 2
PhCH2CONH-
\^t:h2oh COOCH(Ph)-
VIII
pci5
Pyridin
PhCÏÏ2CONK
COOCH (Ph) 2
IX
NaJ
V
PhCH2CONH
COOCH(Ph)2
V
PhCH2CONH-
-N*
Pr3 ©I
'H, N CH.
COOCH (Ph) 2 R
t;
TS ~
655118 xi
Y
Deacylierung
COOCH(Ph|2 R
xii
Ä)
• CONH-
IV
TrHN s
N>R2
s
■ I® R3
H, -'N CH.
COOCH(Ph)2 R"
XIII
Deblockierung
\k
P Ç CONH
7 W «
H2N S ■
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10
Obwohl die obigen Reaktionsschemata bevorzugte mehrstufige Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I erläutern, ist festzuhalten, dass auch andere Ausgangsmaterialien und andere Verfahren verwendet werden können, um die in der entscheidenden Stufe jedes Reaktionsschemas verwendeten Zwischenstufen herzustellen. Die entscheidende Reaktionsstufe im Reaktionsschema 1 ist die Umsetzung der Verbindung VII mit dem tertiären Amin. Die Verbindung VII kann auch anhand anderer Verfahren hergestellt werden. In ähnlicher Weise ist die entscheidende Stufe im Reaktionsschema 2 die Acylierung der Verbindung XII mit der Verbindung IV. Die Verbindungen 5 XII und IV können auch anhand anderer Verfahren hergestellt werden.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
■ch.
worin R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und R4 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-(DimethyIamino)äthyl, Pyridylmethyl-, Pyridyläthyl-, Ben-
20 zyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet und den pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten davon, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV
B
7 %
N.
xiv ch2i coob worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, B1 eine Schutzgruppe bedeuten, mit einem tertiären Amin der allge-übliche Carboxyl-Schutzgruppe mit B2 eine übliche Amino- 35 meinen Formel ch3-n.
worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besit zen, umsetzt, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
b hn xv erhält, und anschliessend alle Schutzgruppen in an sich bekannter Weise entfernt.
Bevorzugt wird die Reaktion in einem nicht-wässrigen, organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äthyläther, Hexan, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Ace-tonitril und dergleichen, oder in Mischungen derartiger Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktion erfolgt bequemerweise bei einer Temperatur von ungefähr — 10 °C bis ungefähr + 50 °C; vorzugsweise wird die Reaktion bei Raumtemperatur durchgeführt. Pro Mol der Verbindung XIV sollte wenigstens 1 Mol an tertiären Amin verwendet werden; vorzugsweise verwendet man einen ungefähr 50- bis 100%igen Überschuss an tertiären Amin.
Für die obigen Reaktion als B' brauchbare Carboxyl-schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und umfassen Aralkylgruppen, wie Benzyl p-]VIethoxybenzyI, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl (Benzhydryl); Alkylgruppen, wie t-butyl; Haloalkylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthyl, sowie wei-55 tere, in der Literatur, beispielsweise in der GB-PS 1 399 086, beschriebene Carboxyl-Schutzgruppen. Vorzugsweise verwendet man Carboxyl-Schutzgruppen, die leicht durch Behandlung mit Säure entfernt werden können, besonders bevorzugte Carboxyl-Schutzgruppen sind die Benzhydryl-60 und t-Butylreste.
Als B2 brauchbare Aminoschutzgruppen sind ebenfalls bekannt und umfassen z.B. die Tritylgruppe und Acylgrup-pen, wie die Chloracetylgruppe. Amino-Schutzgruppen, die leicht durch Behandlung mit Säure entfernt werden können, 65 beispielsweise die Tritylgruppe, sind bevorzugt.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
11
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CH.:
R-
©î
— N-
J 4
■ CH-
worin R2 und R'jeweils unabhängig voneinander eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und R4 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl-, 2-(Dimethylamino)äthyl-, Pyridylmethyl-, Pyridyläthyl-, Benzyl- oder Phenäthyl- und den pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten davon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI
h2n-
-N
CH.
@1
— n-
lo oder ein N-Silylderivat davon, worin B1 ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem funktionellen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XVII
xvii
XVI
■CH,
coob worin B2 eine übliche Amino-Schutzgruppe bedeutet und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, acyliert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
erhält und anschliessend alle Schutzgruppen entfernt.
Die bei der Acylierung brauchbaren funktionellen Derivate der Säure der allgemeinen Formel XVII umfassen Säurehalogenide (insbesondere Säurechloride), gemischte Säureanhydride (wie die mit Pivalinsäure oder einem Haloformat, wie Äthylchlorformat, gebildeten Säureanhydride) und aktivierte Ester (wie solche, die mit N-Hydroxybenztriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie Dicyclohexyicarbodi-imid hergestellt werden können). Die Acylierung kann auch bei Verwendung der freien Säure der Formel XVII in Gegenwart eines Kondensationsmittel, wie Dicyclohexylcarbodi-imid, Carbonyldiimidazol oder einem Isoxazoliumsalz, erfolgen. Der im Rahmen der Erfindung verwendete Ausdruck «acylierendes Derivat» der Säure der Formel XVII umfasst auch die freie Säure in Gegenwart eines der oben beschriebenen Kondensationsmittel. Das bevorzugte funktionelle Derivat der Säure der Formel XVII ist das Säurechlorid, das vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels (und insbesondere in Gegenwart eines tertiären Amins als säurebindendem Mittel, wie Triäthylamin, Dimethylanilin oder Pyridin) verwendet wird.
Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in wässri-gem Reaktionsmedium erfolgen, ein nicht-wässriges Medium ist jedoch bevorzugt. Wenn man Säureanhydride, aktivierte Ester, oder die freie Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels zur Acylierung verwendet, sollte das Reaktionsmedium nicht wässrig sein. Besonders bevorzugte Lösungsmittel für die Acylierung sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, es können jedoch auch tertiäre Amide, wie Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, sowie herkömmliche Lösungsmittel, wie
Tetrahydrofuran, Acetonitril und dergleichen, verwendet werden.
40 Die Acylierung kann bei einer Temperatur von ungefähr — 50 °C bis ungefähr +50 °C durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man jedoch bei oder unterhalb Raumtemperatur, am bevorzugtesten von ungefähr — 30 °C bis ungefähr 0° C. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Verbindung der 45 Formel XVI mit einer ungefähr stöchiometrischen Menge an Acylierungsmittel der Formel XVII zu acylieren, es kann jedoch auch ein geringer Überschuss (beispielsweise 5-25%) an Acylierungsmittel zur Anwendung kommen.
Vorzugsweise erfolgt die Acylierung der Verbindungen 50 der Formel XVI in Form ihrer N-Silylderivate (bei Verwendung eines nicht-wässrigen Reaktionsmediums). Bequemerweise erfolgt die Acylierung in situ, indem man ein geeignetes Siiylierungsmittel (beispielsweise N,0-Bistrimethylsilylacet-amid) zu der Lösung der Verbindung XVI vor der Zugabe des 55 Acylierungsmittels der Formel XVII zugibt. Vorzugsweise verwendet man ungefähr 3 Mol Siiylierungsmittel pro Mol Verbindung XVI, obwohl dies nicht entscheidend ist. Die Silyigruppe lässt sich nach der Acylierung leicht durch Zugabe von Wasser entfernen.
60 Die bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I zur Anwendung kommenden tertiären Amine der Formel -s ch3-N.
\r4
sind im Handel erhältlich oder können leicht in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
655118
12
Herstellung 1
TrHN'
cooc2h5
Äthyl (Z)-2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetat (IHa)
Eine Mischung von Äthyl (Z)-2-Hydroxyimino-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)acetat (II) (5,00 g; 10,0 mmol) CH3J (2,04 ml; 32,8 mmol) und K2CO3 (4,54 g; 32,8 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (DMSO, 100 ml) wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend in Wasser (250 ml) gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man die Titelverbindung (5,15 g, quantitative Ausbeute) erhält. Schmelzpunkt 115 °C (Zersetzung).
NMR: 8CDC1> ppm 1,32 (3H, t), 3,98 (3H, s), 4,30 (2H, q), 6,42 (1H, s), 7,2 (1H, m), 7,25 (15H, s).
Verbindung Illb wird gemäss obigem allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei man jedoch Äthyljod anstelle von Methyljodid verwendet.
Herstellung 3
Benzhydryl 3-Hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat (VIII)
III Zu einer Suspension von Weizenkleie (20 g; trocken) in
5 Phosphatpuffer (pH, 7; 162,5 ml) gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren 7-Phenylacetamidocephalosporan-Säurena-triumsalz (5 g; 12,1 mmol) in einer Portion. Der Verlauf der Reaktion bis zur vollständigen Hydrolyse wird mit HPLC verfolgt (5 Stunden). Die Suspension wird zur Entfernung der 10 Weizenkleie filtriert und das Filtrat wird zur extraktiven Veresterung auf 5-10°C gekühlt. Zu der gekühlten Lösung gibt man Methylenchlorid (32 ml), anschliessend eine 0,5 M-Lösung von Diphenyldiazomethan in Methylenchlorid (24 ml). Der pH wird dann mit 28%iger Phosphorsäure auf 3,0 15 eingestellt. Nach einer Stunde lässt man die Temperatur der Reaktionsmischung auf 20° C steigen. Man gibt langsam Hep-tan (56 ml) zu und filtriert die erhaltene kristalline Titelverbindung ab. Die Ausbeute beträgt 3,0 g (50%).
Ver
R2
Ausbeute Fp. (°C)
Literatur1
bindung
(%)
Fp. (°C)
lila
Methyl
100 115° (Zers.)
ca. 120° (Zers.)
Illb
Äthyl
67 97-98°
* Der Ester wird ohne Isolierung hydrolysiert. ' Tetrahedron, 34,2233 (1978).
Herstellung 2
4JKT
TrHN S OR
iv
(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (ÎVa)
Der gemäss Herstellungsbeispiel 1 hergestellte Äthylester lila (6,00 g; 12,7 mmol) in Äthanol (120 ml) wird mit 2N NaOH (12,7) über Nacht bei Raumtemperatur behandelt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von gepulvertem Trockeneis auf pH 8 eingestellt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Den Rückstand löst man in Wasser (100 ml) und säuert die Lösung mit 1N HCl auf pH 2 an und extrahiert dann mit Äthylacetat (3 x 50 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten wässri-gen NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert, wobei man 5,56 g (Ausbeute 98%) der Titelverbindung erhält (Schmelzpunkt 138-143°C (Zersetzung).
NMR: 8CDC1, ppm 3,89 (3H, s), 6,52 (lH,s), 7,2 (15H, s).
Verbindung IVb wird gemäss obigem allgemeinen Verfahren hergestellt.
Ver
R2
Ausbeute
Fp.rC)
Literatur1
bindung
(%)
Fp. ro
IVa
Methyl
98
138-143
etwa 14
IVb
Äthyl
85
140-145
nicht angegeben
1 Tetrahedron, 34,2233 (1978).
Herstellung 4
Benzhydryl 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (V)
Zu einer Aufschlämmung von PCls (8,3 g; 40 mmol) in CH2CI2 (100 ml) gibt man Pyridin (3,2 g; 40 mmol) und rührt die Mischung 20 Minuten bei 20° C. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren bei — 40° C auf einmal Benzhydryl 3-hydroxymethyl-7-phenylacetamido-3-cephem-4-carboxylat, hergestellt gemäss Herstellungsbeispiel 3 (5,1 g; 10 mmol). , Man rührt die Mischung 15 Minuten bei — 10°C und lässt sie 7 Stunden bei - 10° C bis — 15°C stehen. Zu der gekühlten Lösung (-20°C) gibt man Propan-l,3-diol (10 ml) und lässt die Mischung 16 Stunden bei -20°C stehen und rührt anschliessend 20 Minuten bei Raumtemperatur. Die erhaltene ; Lösung wird mit Eiswasser (2 mal 20 ml) und gesättigter wässriger NaCl (10 ml) gewaschen, über MgSC>4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der gummiartige Rückstand (12 g) wird in einer Mischung von CHCh und n-Hexan (2:1) gelöst und unter Verwendung einer Kieselgelsäule (200 g) und 10 unter Verwendung des gleichen Lösungsmittels als Eluie-rungsmittel Chromatographien. Diejenigen Fraktionen, die die Titelverbindung enthalten, werden im Vakuum verdampft und der Rückstand mit n-Hexan verrieben, wobei man die Titelverbindung (2,1 g; 51%) mit einem Schmelzpunkt von 45 110°C (Zersetzung) erhält.
IR: vKBr 3400,2800, 1785,1725 cm"1.
UV: 265 nm (E|cm 160).
nmr: dpmso-d.+cdu.. 3^9 (2h, s); 4,43 (2h, s); 5,09 (1h, d, 50 J = 4,5 Hz), 5,24 ( 1 H, d; J = 4,5Hz), 6,87 ( 1 H, s); 7,3 ( 10H, m).
Herstellung 5
Benzhydryl 3-ChlormethyI-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-trityl-aminothiazoI-4-yl)acetämido]-3-cephem-4-carboxylat (Via) 55 Benzhydryl 7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxy-lat, hergestellt gemäss Herstellungsbeispiel 4 (2,29 g; 5,52 mmol) in CH3CN (57 ml) wird mit Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA; 4,09 ml; 16,6 mmol) 50 Minuten bei Raumtemperatur behandelt, wobei man eine klare Lösung erhält. Zu dieser m Lösung gibt man eine Säurechloridlösung, hergestellt aus (Z)-2-Methoxyimino-2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (IVa) 2,04 g; 4,60 mmol) und PCls (1,15 g; 5,52 mmol) in Methylenchlorid (20 ml). Man rührt die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur, giesst sie in kaltes Wasser (200 ml) 65 und extrahiert mit Äthylacetat (3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte wäscht man mit wässriger NaCl, trocknet und verdampft. Der sirupartige Rückstand (4 g) wird über eine Kieselgelsäule (150 g) Chromatographien, indem man nacheinan
13
655 118
der mit 10:1- und 3:1-Mischungen von Toluol und Äthylacetat eluiert. Diejenigen Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden vereinigt und das Lösungsmittel verdampft, wobei man 2,61 g (68%) der Verbindung Via in Form eines amorphen Pulvers erhält.
NMR: 8CDCIj ppm 3,50 (2H, s); 4,02 (3H, s); 4,33 (2H, s); 4,98 (1H, d); 5,87 (1H, q); 6,65 (1H, s); 6,90 (1H, s); 7,3 (25 H, m).
Herstellung 6
Benzhydryl 3-Jodmethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (Vlla)
Eine Mischung des 3-Chlormethylderivates, hergestellt gemäss Herstellungsbeispiel 5 (Via) (1,50 g: 1,79 mmol) und NaJ (1,34 g; 8,93 mmol) in Methyläthylketon (30 ml) wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand in Äthylacetat ( 100 ml) und wäscht mit Wasser, wässriger NazSiCb und wässrigem NaCl, trocknet und verdampft,
wobei man die Titelverbindung VI Ia (1,47 g; 89%) als amorphes Pulver erhält.
NMR: 8CDCI' ppm 3,55 (2H, ABq), 4,00 (3H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, d), 5,80 (1H, q), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,3 (25 H, m).
Herstellung 7
Benzhydryl 3-Chlormethyl-7-[(Z)-2-Äthoxyimino-2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (VIb) Zu einer Lösung von (Z)-2-Äthoxyimino-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acetylsäure (IVb) (1,095 g; 2,4 mmol) in Dichlor-methan (20 ml) gibt man Phosphorpentachlorid (500 mg). Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man die Mischung auf einmal zu einer eisgekühlten Lösung der Verbindung V (1,083 g; 2,4 mmol) und BS A (1 ml) in Dichlor-methan (20 ml). Nach 0,5stündigem Rühren giesst man die Reaktionsmischung in 10%ige wässrige NaHCCb 200 ml) und extrahiert mit CHCb (100 ml). Den Extrakt wäscht man mit Wasser, trocknet ihn über MgSO<t, und verdampft unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäure chromatographiert. Eluierung mit CHCh ergibt VIb als amorphes Pulver; 1,76 g (86%).
NMR: 8CDCh ppm 1,40 (3H, t, CH2CH3), 3,53 (2H, ABq, 2-CH2), 4,37 (2H, s, -CH2CI), 4,60 (2H, q, -CH2CH3), 4,90 (IH, d, 6-H), 5,89 (IH, d, 7-H), 6,88 (1H, s, Thiazol H, 6,91 (1H, s, Benzhydryl-CH).
Herstellung 8
Diphenylmethyl 7-[(Z)-2-Äthoxyimino-2-(tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (Vllb)
Eine Mischung von VIb, hergestellt gemäss Herstellungsbeispiel 7 (1,07 g; 1,25 mmol) und NaJ (562 mg; 2,75 mmol) in Aceton (20 ml) wird eine Stunde gerührt. Man filtriert die Mischung und giesst das Filtrat in Wasser und extrahiert in Äthylacetat. Die organische Schicht wäscht man nacheinander mit 5%iger wässriger Na2S2Û3, Wasser und gesättigter wässriger NaCl, trocknet über MgSC>4 und verdampft, wobei man 1,04 g (89%) der Verbindung Vllb erhält.
NMR: 8CDC|j ppm, 3,55 (2H, q, 2-CH2), 4,27 (2H, s, CH2I), 5,02 (1H, d, 6-H), 5,87 (1H, d, 7-H), 6,68 (1H, s, Thiazolring H), 6,93 (1H, s, Benzhydryl-CH).
Beispiel 1
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-(trimethylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Ia)
Eine lM-Lösung von Trimethylamin in Diethyläther (1 ml: 1 mmol) gibt man unter Rühren zu einer Suspension von Benzhydryl 3-jodmethyl-7-[(Z)-2-methoxyimino-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (VI Ia)
(468 mg; 0,5 mmol) in Diethyläther (30 ml) und rührt die Mischung 1,5 Stunden. Das ausgefallene quaternäre Salz (XVa) wird abfiltriert (410 mg; 82% Ausbeute), man gibt Trifluoressigsäure (TFA) (3 ml) zu. Diese Mischung rührt 5 man 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und verdampft dann zur Trockene unter vermindertem Druck unterhalb von 20 °C. Den Rückstand verreibt man mit Äther und filtriert das ausgefallene TFA-Salz ab (Ausbeute 365 mg), löst es in einer geringen Menge Methanol und chromatographiert es 10 über eine Säule aus HP-20 Harz (1,8 x 20 cm). Man eluiert die Säule mit Wasser (ca. 11) und anschliessend mit 30%igem wässrigem Methanol (0,5 1).
Das methalonische Eluat verdampft man unter vermindertem Druck unterhalb 40 °C. Der Rückstand wird.gefrier-15 getrocknet, wobei man die rohe Titelverbindung (Ausbeute 129 mg) erhält. Das Verhältnis A2/A3-Isomeren im Rohprodukt ist 1:2, bestimmt durch HPLC. Das Produkt wird durch HPLC gereinigt [Lichrosorb RP-18, 8 x 300 mm, eluiert mit Vi00 NH-.H2PO4 (pH 7,2) : CH3OH= 85:15]. Das HPLC-20 Eluat wird über eine Säule aus HP-20 (1,8 x 15 cm) chromatographiert, um anorganische Salze zu entfernen. Die Säule eluiert man mit Wasser (0,5 1) und anschliessend mit 30%igem wässrigen Methanol (0,5 1). Das methanolische Eulat verdampft man unter vermindertem Druck unterhalb 40 °C. Der 25 Rückstand wird gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung (Ia) als amorphes Pulver erhält. Ausbeute 75 mg (33%, bezogen auf Vlla). Das Produkt zersetzt sich allmählich oberhalb 160 °C. Geschätzte Reinheit 80%.
IR: v™ cm"1 3600-3000, 1775, 1660, 1610, 1540, 1350, 30 1030.
UV: Opha,Puffer (i/15M, pH 7) nm(£) 235 (15700), 257 (15400).
NMR: 8D;0 ppm 3,25 (9H, s, N+(CHj)3), 4,10 (3H, s, OCH3), 5,47 (1H, d, 4Hz, 6-H), 5,96 (1H, d, 4Hz, 7-H, 7,10 35 (1H, s, Thiazol H).
Beispiel 2
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-[N,N-dimethyl-N-(2-hydroxyäthyl)ammonium]methyl-40 3-cephem-4-carboxylat (Ib)
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, wobei man jedoch anstelle des darin verwendeten Trimethylamins die äquimolare Menge an N,N-Dimethyl-äthanolamin verwendet. Das Rohprodukt hat ein A2:A3-Ver-« hältnis von 1:2. Nach der Reinigung erhält man die Titelver-bindung, die sich oberhalb 160 °C zersetzt, in 17%iger Ausbeute. Geschätzte Reinheit 90%.
Beispiel 3
so 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-(N,N-dimethyl-N-allylammonium)methyl-3-cephem-4-car-boxylat (Ic)
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, wobei man jedoch anstelle des darin verwendeten 55 Trimethylamins eine äquimolare Menge von N,N-Dimethyl-allylamin verwendet. Das Rohprodukt hat ein A-:A3-Verhältnis von 1:4,5. Nach der Reinigung erhält man die Titelverbindung, die sich oberhalb 150 °C zersetzt, in 14%iger Ausbeute. Geschätzte Reinheit 80%.
60
Beispiel 4
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-[N,N-dimethyl-N-(3-pyridylmethyl)ammonium]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Id)
65 Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, wobei man jedoch anstelle des Trimethylamins eine äquimolare Menge von 3-(Dimethylaminomethyl)pyridin verwendet. Das Rohprodukt hat ein A2:A3-Verhältnis von 1:4,3. Nach der
655 118
14
Reinigung erhält man die Titelverbindung, die sich oberhalb 170 °C zersetzt in einer Ausbeute von 17%. Geschätzte Reinheit 75%.
Beispiel 5
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-[N,N-dimethyl-N-(2-dimethylaminoäthyI)ammonium] methyl-3-cephem-4-carboxylat (Ie)
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, wobei man jedoch anstelle des Trimethylamins eine äquimolare Menge von l,2-Bis(dimethylamino)äthan verwendet. Das Rohprodukt hat ein A2:A3-Verhältnis von 1:1. Nach der Reinigung erhält man die Titelverbindung, die sich oberhalb von 150 °C zersetzt, in einer Ausbeute von 14%. Geschätzte Reinheit 65%.
Beispiel 6
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido]--3-(N,N-dimethyl-N-äthylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (10
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, wobei man jedoch anstelle des Trimethylamins eine äquimolare Menge von N,N-Dimethyläthylamin verwendet. Das Rohprodukt hat ein A2:A3-Verhältnis von 1:1. Nach der Reinigung erhält man die Titelverbindung, die sich oberhalb von 150 °C zersetzt, in einer Ausbeute von 15%. Geschätzte Reinheit 77%.
Beispiel 7
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-(N,N-diäthyl-N-methylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Ig)
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene allgemeine Verfahren, wobei man jedoch anstelle des Trimethylamins eine äquimolare Menge von Diäthylmethylamin verwendet. Das Rohprodukt hat ein A2:A3-Verhältnis von 1:1. Nach der Reinigung erhält man die Titelverbindung, die sich oberhalb von 150 °C zersetzt, in einer Ausbeute von 10%. Geschätzte Reinheit 65%.
Beispiel 8
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido] -3-(trimethyIammonium)methyI-3-cephem-4-carboxyIat (Ih)
Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren, wobei man jedoch anstelle von Benzhydryl 3-Jodmethyl-7-[(Z)-methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]--3-cephem-4-carboxylat (Vlla) eine äquimolare Menge der entsprechenden Äthoxyiminoverbindung (Vllb) (hergestellt gemäss Herstellungsbeispiel 8) verwendet. Das Rohprodukt hat ein A2:A3-Verhältnis von 3:1. Nach der Reinigung erhält man die Titelverbindung, die sich oberhalb von 150 °C zersetzt, in einer Ausbeute von 3%. Geschätzte Reinheit 70%.
Spektrale Daten für die Verbindungen der Beispiele 2-8
(a) Infrarot-Spektren (KBr)
Alle Produkte ergeben ähnlich Infrarot-Spektren: 1770-1775 cm"' (ß-Lactam C = O), 1660 cm"' (CONH), 1610 cm"1 (COO~).
(b) Ultraviolett-Spektren ('/is M Phosphatpuffer; pH 7)
Alle Produkte, ausser denjenigen des Beispiels 4, hatten
ähnliche Spektren: 235 nM (e 15 700-16 400), 257 nM (e 15400-16000). Die Verbindung des Beispiels 4 hatte folgende Werte: 235 nM (el7 600), 255 nM (e 18 600, sh), 260 nM (e 17 900, sh), 266 nM (e 17900, sh).
(c) NMR-Spektren (D:0)
Chemische Verschiebung (ppm)
Verbin- N^-CHj O-CHs 6-H 7-H Thia- andere dungder (s) (3H,s) (lH,d, (lH,d, zol-H
Beispiele 4-5Hz) 4-5Hz) (1H,3)
Nr.
2
3,20 (3 H) 4,10
5,46
5,90
7,10
3,25 (3H)
3
3,08 (3 H) 4,10
5,46
7,10
5,6-6,4
3,15(3H)
(4H,m,
7-H,
CH = CH=)
4
3,04 (3 H) 4,09
5,45
5,94
7,06
4,75(2H,s,
3,21 (3H)
PyrCHj)
7,66
(lH,d-d, 8
u.4Hz,
Pyr-H)
8,12
(lH,d,8Hz,
Pyr-H)
8,74
(2H,s,
Pyr-H)
5
3,18(3H)4,10
5,45
5,90
7,10
2,50
3,25 (3H)
(6H,s,N
(CH3)2)
6
3,10(3H) 4,10
5,45
5,90
7,10
1,48
3,15(3H)
(3H,t7Hz,
CH2CH3)
7
3,05 (3 H) 4,10
5,44
5,95
7,10
1,45
(6H,t,7Hz,
CH2CH3)
8
3,25(9H)-
5,50
5,97
7,10
1,45
(3H,t7Hz,
CH2CH3)
Es wurde gefunden, dass man das A-:A3-Verhältnis und die Produktausbeute verbessern kann, wenn man das Filtrat des ursprünglich ausgefallenen quaternären Salzes (XV)
kurze Zeit stehen lässt und erneut durch ein Bett der ursprünglich erhaltenen Verbindung XV filtriert; insbesondere verbessert sich die Ausbeute, wenn man die erneute Filtration mehrere Male wiederholt. Die Ausbeute kann auch etwas erhöht werden, wenn man eine geringe Menge des ursprünglichen tertiären Amins zu dem Filtrat gibt. Dies wird anhand des folgenden Beispiels, das eine Variation des Beispiels 1 darstellt, erläutert.
Beispiel 9
7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-(trimethylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (Ia)
Eine Lösung von Trimethylamin (IM-Lösung in Äther, 10 ml), wird unter Rühren auf einmal zu einer Lösung der Jodverbindung Vlla (4,68 g; 5 mmol) in Äther (500 ml) gegeben. Man rührt die Mischung 10 Minuten und filtriert das ausgefallene quaternäre Salz (XVa) und wäscht mit einer geringen Menge Äther. Man vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiten und lässt sie weitere 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Der zweite ausgefallene Niederschlag wird durch die gleiche Nutsche abgesaugt, auf der der erste Niederschlag in Form eines Bettes aufbewahrt wird. Das Filtrat wird im Abstand von 10 Minuten drei Mal in der gleichen Weise filtriert, wobei man das quaternäre Salz (XVa)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
bO
65
15
655 118
(3,58 g; 72% aus Vlla) erhält. Zu dem letzten Filtrat gibt man eine Trimethylaminlösung (lM-Lösung in Äther, 2 ml) und wiederholt die gleiche Filtration weitere drei Mal in 10-Minu-ten-Abständen, wobei man weiteres XVa erhält (0,56 g; 11%). Zu dem erhaltenen Filtrat gibt man erneut eine IM Trimethylaminlösung (1 ml) und wiederholt die Filtration zweimal in 10-Minuten-Abständen, wobei man eine dritte Charge an XVa (0,134 g; 2,7%) erhält. Die Gesamtausbeute an XVa beträgt 4,27 g (86%).
Eine Mischung von XVa (4,20 g; 4,22 mmol) Anisol (1 ml) und TFA (40 ml) wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man verdampft die Mischung unter vermindertem Druck unterhalb 20 °C und verreibt den dunklen Rückstand mit Isopropyläther (300 ml), um das TFA-Salz (3,50 g) auszufällen, das abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet wird. Man löst das TFA-Salz in Methanol (50 ml), behandelt mit einer geringen Menge Aktivkohle und filtriert. Man engt das Filtrat unter verringertem Druck ein und gibt zu den Konzentraten Natrium 2-Äthylhexanoat (lM-Lösung in
Äthylacetat, 15 ml). Man verdünnt die Mischung mit Äthylacetat (300 ml), wobei die rohe Titelverbindung (2,36 g; geschätzte Reinheit 50%) ausfällt. Man filtriert ab, wäscht mit einer geringen Menge Äthylacetat und trocknet. Das Verhält-5 nis von A2-Isomer zu AMsomer des Rohprodukts ist 1:4 (HPLC, Lichrosorb RP-18; mobile Phase, '/iooM Ammoniumphosphatpuffer, pH 7 -CHiOH, 90:10; Retentionszeit, À2-Isomer 6' 54". A3-Isomer 8' 29").
Man löst das Rohprodukt (2,36 g) in einer geringen io Menge Wasser und reinigt es mittels HPLC (Waters Associates, System 500, PrepPAK 500/Cis; mobile Phase, 7% Methanol). Das, das Produkt enthaltende HPLC-Eluat engt man unter vermindertem Druck unterhalb 35 °C ein. Das Konzentrat wird gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung in 15 einer Ausbeute von 959 mg (42%, bezogen auf das Jodid Vlla) als amorphes Pulver erhält. Geschätzte Reinheit 80% (mittels HPLC). Das Verhältnis von AMsomer zu AMsomer ist 1:17. Die Verbindung zersetzt sich allmählich oberhalb 160 °C.
G

Claims (13)

  1. 655 118
    PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I
    ,N—ir c-
    RHN
    1
    "OR
    -nh-
    Ö^N-
    CO
    cß
    R
    ©i ch^—n ch,
    14 3
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acyl- oder Triphenyl-methylgruppe bedeutet,
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten, und R4 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-(Dimethyl-amino)äthyl-, Pyridylmethyl-, Pyridyläthyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet oder deren pharmazeutische verträgliche Säureadditionssalze oder Solvate.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    R2 eine Methylgruppe bedeutet,
    R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und R4 eine Methyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-(Dimethyl-amino)äthyl-, Allyl- oder Pyridylmethylgruppe bedeutet oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder Solvate.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-[(Z)-2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(trimethylam-
    15 monium)-methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-methoxyiminoacetamido]-3-[N, N-dimethyl-N -(2-hydroxyäthyl)ammonium]-
    20 methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 7-[(Z)-2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-(N,N-dimethyl-N-allylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein
    25 pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
    nh-
    d?—"'
  7. ch.
    co
    R
    ©I
    — n-
    i*
    -ch.
    worin
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten und
    R4 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-(Dimethylamino)äthyl-, Pyridylmethyl-
    Pyridyläthyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeutet und 40 den pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten davon,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel XIV
    xiv coob worin
    R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    B1 eine Carboxylschutzgruppe und B2 eine Aminoschutz-gruppe bedeuten, mit einem tertiären Amin der allgemeinen Formel
    ch3-n.
    worin R
    R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XV
    60
    XV
    3
    655 118
    umsetzt und anschliessend alle Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat überführt.
    O
    N x" C ü
    //li h2/^s^ ^or2
    worin
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander eine Methyloder Äthylgruppe bedeuten und
    R4 eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2-(Dimethylamino)äthyl-, Pyridylmethyl-, Pyridyläthyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe bedeuten und den pharmazeutisch verträglichen Salzen und Solvaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI
  8. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I
    oder ein N-Silylderivat davon, worin
    B1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe 15 bedeutet und
    R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem funktionellen Derivat einer Säure der allgemeinen Formel XVII
    N -r- C-COOH
    // \\ Ii b2hn^s^ ^or2
    worin
    25 B2 eine Amino-Schutzgruppe bedeutet und
    R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, acyliert, wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV
    N C-
    AJl
    ■NR-
    r
    BHN s
    OR
    ß*3 ©I
    XV
    CH2 N CH3
    COOB
    erhält und anschliessend alle Schutzgruppen entfernt und 8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung der Verbin-
    gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in 40 düngen der allgemeinen Formel I ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon,
    überführt.
    N C
    R HN ^
    O
    ■i
    -NH
    OR
  9. N.
    RJ
    ©I
    CH^—N CH3
    cocP l4
    worin
    R1 ein Wasserstoffatom bedeutet,
    R2 eine Methylgruppe bedeutet,
    R3 eine Methylgruppe bedeutet und R4 eine Methyl-, Äthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 2-(Dimethyl-amino)äthyl-, Allyl- oder Pyridylmethylgruppe bedeutet, oder R3 und R4 je eine Äthylgruppe bedeuten, oder den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen oder Solvaten davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von Benzhydryl 7-amino-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und Bis-(Trimethylsilyl)acetamid mit dem Säurechlorid von (Z)-2-Methoxymino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure in einem organischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden 3-Chlormethyl-3- cephemderivat umsetzt, dieses anschliessend mit einem Alkalimetalljodid in einem organischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden 3-Jodmethyl-3-cephemderivat umsetzt, dieses anschliessend in einem organischen Lösungsmittel mit Trimethylamin oder N,N-Dimethy-läthanolamin oder N,N-Dimethyläthanolamin oder3-(Dime-thylaminomethyl)pyridin oder l,2-Bis(dimethylamino)äthan 55 oder N,N-Dimethyläthylamin oder Diathylmethylamin zu dem entsprechenden quaternären Salz umsetzt und schliesslich das quaternäre Salz deblockiert, wobei man
    7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] 6» -3-(trimethyIammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (la) oder
    7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-[N,N-Dimethyl-N-(2-hydroxyäthyl)ammonium]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Ib) oder t>5 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-(N,N-dimethyl-N-allylammonium)methyl-3-cephem-4-car-boxylat (Ic) oder
    7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]
    655 118
    -3-[N,N-Dimethyl-N-(3-pyridylmethyI)ammonium]methyI-3-cephem-4-carboxylat (Id) oder
    7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]--3-[N,N-Dimethyl-N-(2-dimethylaminoäthyl)ammonium]-methyI-3-cephem-4-carboxylat (le) oder
    7-[(Z)-2-(2-AminothiazoI-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-(N,N-Dimethyl-N-äthyIammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat (IO oder
    7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido] -3-(N,N-Diethyl-N-methylammonium)methyI-3-cephem-4-carboxylat (Ig)
    erhält und gegebenenfalls die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ig) in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon überführt.
  10. 9. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung von 7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]--3-(trimethylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von Benz-hydryl 7-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und Bis(trimethylsilyl)acetamid mit dem Säurechlorid von (Z)-2-Äthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure in einem organischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden 3-Chlormethyl-3-cephemderivat umsetzt, dieses anschliessend mit einem Alkalimetalljodid zu dem entsprechenden 3-Jod-methyI-3-cephemderivat umsetzt, dieses anschliessend mit Trimethylamin in einem organischen Lösungsmittel zu dem entsprechenden quaternären Salz umsetzt und schliesslich das 5 quaternäre Salz deblockiert.
  11. 10. Antibakterielles Mittel, enthaltend eine antibakteriell wirksame Menge wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen inerten pharmazeutischen Träger.
  12. 11. Mittel nach Anspruch 10 in Dosiseinheitsform, enthal-io tend 50 bis 1500 mg wenigstens einer Verbindung nach
    Anspruch 1.
  13. 12. Mittel nach Anspruch 10 oder 11, worin die Verbindung nach Anspruch 1
    7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-15 -3-(trimethylammonium)methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz oder Solvat davon ist.
    20
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