AT334884B - PROCESS FOR PRODUCING NEW PHENYL-BENZYL-KETONE - Google Patents

PROCESS FOR PRODUCING NEW PHENYL-BENZYL-KETONE

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AT334884B
AT334884B AT589575A AT589575A AT334884B AT 334884 B AT334884 B AT 334884B AT 589575 A AT589575 A AT 589575A AT 589575 A AT589575 A AT 589575A AT 334884 B AT334884 B AT 334884B
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Borbala Dipl Ing Chem D Vermes
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  

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 worin   R   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und   R   Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxy-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls   R   Wasserstoff bedeutet,   R   t nicht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen kann, und falls   ru Methyl   bedeutet,   P.,   nicht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen kann, zu auf den Stoffwechsel nebenwirkunglos bleibenden Präparaten, wie Futterzusätzen bzw. Futtermitteln bzw. pharmazeutischen Präparaten, verarbeitet werden können. 



   Unter dem Ausdruck "Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 
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   B.n-Amyl, n-Hexyl, Hexadecyl oder Cetyl). Die Alkylgruppen können substituiert sein. Als vorteilhafte Substituenten der Alkylgruppen können die folgenden Radikale genannt werden : Phenyl, Halogenphenyl, besonders Chlorphenyl, Hydroxy, Alkoxy (besonders Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorteilhaft 

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Methoxy oder Äthoxy). 



   Die folgende Verbindung der allgemeinen Formel (I) besitzt eine sehr wertvolle gewichtssteigernde Wir-   kung : 2-Hydroxy4-isopropoxyphenyl-benzyl-keton ;   
Diese bewirken bei Hühnern bzw. Hasen eine Gewichtszunahme von 3 bis 15% bei einer Futterkonzentra- tion von 2 g/100 kg nach einer Fütterungsdauer von einem Monat. 



   Auch die Futterverwertung verbessert sich proportional der gewichtssteigernden Wirkung. 



   Die erzielbare Besserung der Gewichtszunahme bzw. der Futterverwertung ist bei Schweinen 6 bis 10%, bei Schafen 8 bis 14%, bei Kälbern 10 bis 12%, gleichfalls bei einer Futterkonzentration von 2 g/100 kg. 



   Das   2-Hydroxy-4-butoxyphenyl-benzyl-keton   hat unter anderem eine ausgeprägte   gewichtsreduzieren-   de Wirkung. 



   Diese Verbindung verursacht eine Gewichtsverringerung von 10 bis 25% bei verschiedenen Testtiere (Hasen, Schafe, Hühner,   usw.).   



   Die anabolisch wirkenden Stoffe erhöhen neben der   gewichtssteigerndenWirkung   das Gewicht des Museu- lus-levator-ani bei kastrierten Ratten, ohne dass sich das Gewicht der   Vesicula-seminalis   ändern würde   (E. Eisenberg, G. S. Gordan : J. J. Pharmacol.   Bd. 99   [1950],   S. 38), sie parieren die katabolische Wirkung des
Cortisons, vermindern den Sauerstoffverbrauch der Tiere (auch der thyreoidectomisierten Tiere) und stei- gern deren Stickstoffretention. Bei dem Rattenschwimmtest erhöhte sich die Schwimmleistung der belaste- ten Ratten, welche man bis zur Erschöpfung schwimmen liess, auf signifikante Weise auf Einwirkung der
Benzyl-phenyl-ketone.

   Die katabolisch wirkenden Benzyl-phenyl-keton-Derivate zeigen im Vergleich zu den anabolisch wirkenden Substanzen in jeder Beziehung eine Spiegelbildwirkung, mit dem Unterschied, dass sie die Muskelleistung nicht herabsetzen. 



   Es ist interessant, dass die Derivate mit anabolischer Wirkung auch eine stressabwehrende Wirkung be- sitzen. So   z. B.   verringern sie im wesentlichen Masse die Steigerung des   Cortison- und Aldosteron- Spiegels   der Hähne, welche einer Hitzstresswirkung ausgesetzt werden. 



   Die auf den Stoffwechsel wirkenden Phenyl-benzyl-keton-Derivate der allgemeinen Formel   (I)   können auf
Grund von   acten-,     subacuten- und   chronisch-toxikologischen Untersuchungen praktisch als atoxische Substanzen betrachtet werden. 



   Die   gewichtssteigernde Kombination   der nach der Erfindung erhältlichen Verbindungen ist als Futterzusatz sehr vorteilhaft zu verwenden. In diesem Fall gibt man dem Futter 0, 0001 bis   0, 1%   eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu, gewünschtenfalls in der Form eines Salzes, nach oder ohne Zugabe anderer Zusatzstoffe. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden   gewtinschtenfaus   mit weiteren Zusatzstoffen vermischt. Als Zusatzstoffe können weitere Stoffe mit biologischer Wirkung angewendet werden wie z. B. Vitamine, Aminosäuren,   Cholinchlorid,   Mineralsäuren oder Salze organischer Säuren, Spurenelemente und andere biologisch wichtige, bekannte Stoffe. Der Futterzusatz kann vorteilhafterweise in Premixen, ferner in Gemischen von Komponenten, die eine biologische Funktion besitzen, verwendet werden. Als Zusatzstoffe kann man ferner Verdünnungsmittel, Lösungsmittel, Gleitmittel und Formierstoffe verwenden. Der Futterzusatz kann als Pulver, Granulat, Pulvermischung, Lösung, Emulsion oder Suspension dem Futter zugefügt werden. Auch Trinkgemische sind verwendbar, die dem Trinkwasser der Tiere zugemischt werden. 



   Zur Anwendung in der Humantherapie kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel mit den bekannten Methoden der Arzneimittelbereitung zu Tabletten, Dragées, Pulvermischungen, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, hauptsächlich zur peroralen Verabreichung, verarbeiten. Zur Anwendung in der Hu- 
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 wie zur Anwendung als ein gerontologisches Präparat. Man kann auch Kombinationen herstellen, die erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren Salze in erster Linie in vitaminhaltigen, Spurenelemente enthaltenden,   antilipämischen,   hypotensivenoder in hormonenthaltenden Gemischen aufweisen. 



   Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyl-benzyl-ketonen der allgemeinen Formel   a),   das darin besteht, dass man in einem Phenyl-benzyl-keton der allgemeinen Formel 
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 worin   R'und R 'dieselbe   Bedeutung wie Ri und R2 haben mit der Massgabe, dass mindestens eines der 

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 Symbole   Rt'bzw. R2'Wasserstoff   ist, eine oder beide Hydroxylgruppen veräthert. 



   Dies geschieht unter Verwendung eines Alkylhalogenids. 



   Die Ketone der allgemeinen Formel (I) können, wenn mindestens einer der Substituenten Rt oder R2 Wasserstoff ist, in ihre Salze übergeführt oder aus den Salzen freigesetzt werden. 



   Beispiel 1: 34 g 2,4-Dihydroxyphenyl-benzyl-keton werden   in 150 ml Dimethylformamid aufgelöst   und man rührt 7 h lang bei einer Temperatur von   700C   in Gegenwart von 30 g Kaliumcarbonat mit 16, 5 ml n-Propylbromid. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 500 ml Wasser gegossen, das ausgeschiedene Rohprodukt wird abfiltriert. Nach Umkristallisation wird das   2-Hydroxy-4-n-propoxy-phenyl-   benzyl-keton erhalten, Fp. : 60 bis   62oC.   



   Auf ähnliche Weise werden hergestellt : 
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 :2-Hydroxy-4-n-pentoxyphenyl-benzyl-keton, Fp. : 72 bis   75 C     Beispiel 2 : 34 g 2, 4-Dihydroxyphenyl-benzyl-keton werden in 150 ml Dimethylformamid aufgelöst    und die Lösung wird 10 h lang unter Rückfluss in Gegenwart von 30 g Kaliumcarbonat mit 47 ml Isopropylbromid gerührt. Nach Wasserdampfdestillation wird das erhaltene Rohprodukt aus Äthanol umkristallisiert. 
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 49 bis   50 C.   



   Auf ähnliche Weise werden folgende Verbindungen hergestellt :   2-Methoxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-keton,   Fp. : 52 bis   53 C ;     2-Äthoxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-keton,   Fp. : 59 bis   60 C ;  
2-n-Propoxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-keton (Öl,2,4-Dinitrophenyl-hydrazon-Derivat,Fp.:137bis   138 C) ;   
2-n- Amyloxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-keton (Öl, 2,4-Dinitrophenyl-hydrazon-Derivat, Fp.: 112 bis   113 C) ;   
2-n-Hexadecyloxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-keton, Fp. : 45 bis   47 C.  



   <Desc / Clms Page number 1>
 
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 where R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and R is hydrogen or an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms which is unsubstituted or substituted by an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxy, phenyl or halophenyl group, with the proviso that, if R is hydrogen, R t cannot stand for hydrogen, methyl or ethyl, and if ru stands for methyl, P. cannot stand for hydrogen, methyl or ethyl, to preparations that have no side effects on the metabolism, such as feed additives or feed or pharmaceutical preparations.



   The term "alkyl group" includes straight-chain or branched hydrocarbon radicals with 1 to
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   B. n-amyl, n-hexyl, hexadecyl or cetyl). The alkyl groups can be substituted. The following radicals can be mentioned as advantageous substituents of the alkyl groups: phenyl, halophenyl, especially chlorophenyl, hydroxy, alkoxy (especially alkoxy groups with 1 to 4 carbon atoms, advantageous

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Methoxy or ethoxy).



   The following compound of the general formula (I) has a very valuable weight-increasing effect: 2-hydroxy4-isopropoxyphenylbenzyl ketone;
In chickens and rabbits, these cause a weight gain of 3 to 15% with a feed concentration of 2 g / 100 kg after a month of feeding.



   The feed conversion also improves proportionally to the weight-increasing effect.



   The achievable improvement in weight gain or feed conversion is 6 to 10% for pigs, 8 to 14% for sheep, 10 to 12% for calves, also with a feed concentration of 2 g / 100 kg.



   The 2-hydroxy-4-butoxyphenyl-benzyl-ketone has, among other things, a pronounced weight-reducing effect.



   This compound caused a weight reduction of 10 to 25% in various test animals (rabbits, sheep, chickens, etc.).



   In addition to the weight-increasing effect, the anabolic substances increase the weight of the levator ani muscle in castrated rats without changing the weight of the seminal vesicle (E. Eisenberg, GS Gordan: JJ Pharmacol. Vol. 99 [1950]) , P. 38), they parry the catabolic effect of the
Cortisone, reduce the oxygen consumption of the animals (including the thyroidectomized animals) and increase their nitrogen retention. In the rat swim test, the swimming performance of the stressed rats, which were allowed to swim until exhaustion, increased in a significant way due to the action of the
Benzyl phenyl ketones.

   The catabolic benzyl-phenyl-ketone derivatives show, in comparison to the anabolic substances, a mirror-image effect in every respect, with the difference that they do not reduce muscle performance.



   It is interesting that the derivatives with anabolic effects also have an anti-stress effect. So z. B. they substantially reduce the increase in cortisone and aldosterone levels in the cocks which are exposed to heat stress.



   The phenylbenzyl ketone derivatives of the general formula (I) which act on the metabolism can on
Actual, subacuteic and chronic toxicological investigations are considered to be practically non-toxic substances.



   The weight-increasing combination of the compounds obtainable according to the invention can be used very advantageously as a feed additive. In this case, 0.0001 to 0.1% of one of the compounds of the general formula (I) is added to the feed, if desired in the form of a salt, after or without the addition of other additives.



   The compounds of the general formula (I) are optionally mixed with other additives. Other substances with a biological effect can be used as additives such as B. vitamins, amino acids, choline chloride, mineral acids or salts of organic acids, trace elements and other biologically important, known substances. The feed additive can advantageously be used in premixes, furthermore in mixtures of components which have a biological function. Diluents, solvents, lubricants and forming agents can also be used as additives. The feed additive can be added to the feed as a powder, granulate, powder mixture, solution, emulsion or suspension. Drinking mixtures that are added to the drinking water of the animals can also be used.



   For use in human therapy, the compounds of the general formula can be processed into tablets, dragees, powder mixtures, solutions, emulsions or suspensions, mainly for oral administration, using the known methods of drug preparation. For use in the
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 how to use as a gerontological preparation. Combinations can also be prepared which contain compounds of the general formula (I) obtainable according to the invention or their salts primarily in vitamin-containing, trace element-containing, anti-lipemic, hypotensive or hormone-containing mixtures.



   The invention accordingly relates to a process for the preparation of new phenyl-benzyl-ketones of the general formula a), which consists in that one in a phenyl-benzyl-ketone of the general formula
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 where R 'and R' have the same meaning as Ri and R2 with the proviso that at least one of the

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 Symbols Rt 'or R2 'is hydrogen, one or both hydroxyl groups are etherified.



   This is done using an alkyl halide.



   The ketones of the general formula (I) can, if at least one of the substituents Rt or R2 is hydrogen, be converted into their salts or released from the salts.



   Example 1: 34 g of 2,4-dihydroxyphenylbenzyl ketone are dissolved in 150 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred for 7 hours at a temperature of 70 ° C. in the presence of 30 g of potassium carbonate with 16.5 ml of n-propyl bromide. After cooling, the reaction mixture is poured into 500 ml of water with stirring, and the crude product which has separated out is filtered off. After recrystallization, the 2-hydroxy-4-n-propoxyphenylbenzyl ketone is obtained, melting point: 60 to 62 ° C.



   In a similar way are produced:
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 : 2-Hydroxy-4-n-pentoxyphenyl-benzyl-ketone, melting point: 72 to 75 ° C. Example 2: 34 g of 2,4-dihydroxyphenyl-benzyl-ketone are dissolved in 150 ml of dimethylformamide and the solution is added for 10 hours Stirred under reflux in the presence of 30 g of potassium carbonate with 47 ml of isopropyl bromide. After steam distillation, the crude product obtained is recrystallized from ethanol.
 EMI3.2
 49 to 50 C.



   The following compounds are prepared in a similar manner: 2-methoxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-ketone, melting point: 52 to 53 ° C; 2-ethoxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-ketone, m.p .: 59 to 60 ° C;
2-n-propoxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-ketone (oil, 2,4-dinitrophenyl-hydrazone derivative, m.p .: 137 to 138 C);
2-n-amyloxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-ketone (oil, 2,4-dinitrophenyl-hydrazone derivative, m.p .: 112 to 113 C);
2-n-Hexadecyloxy-4-isopropoxyphenyl-benzyl-ketone, m.p .: 45 to 47 C.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Phenyl-benzyl-ketonen der allgemeinen Formel EMI3.3 worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R Wasserstoff oder eine unsubstituierte oder durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe, eine Phenyloder Halogen-phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Massgabe, dass, falls R2 Wasserstoff bedeutet, R1 nicht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen kann, und falls R Methyl bedeutet, li, nicht für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen kann, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Phenyl-benzylketon der allgemeinen Formel EMI3.4 worin R1' und R2' dieselbe Bedeutung wie R1 und R2 oben haben, mit der Massgabe, PATENT CLAIM: Process for the preparation of new phenylbenzyl ketones of the general formula EMI3.3 where R denotes hydrogen or an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, R denotes hydrogen or an unsubstituted or by an alkoxy group with 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, a phenyl or halophenyl group substituted alkyl group with 1 to 20 carbon atoms, with the proviso that, if R2 is hydrogen, R1 cannot stand for hydrogen, methyl or ethyl, and if R stands for methyl, li, cannot stand for hydrogen, methyl or ethyl, characterized in that in a phenylbenzyl ketone of the general formula EMI3.4 where R1 'and R2' have the same meaning as R1 and R2 above, with the proviso dass mindestens eines <Desc/Clms Page number 4> der Symbole R1' bzw. R2' Wasserstoff ist, eine oder beide Hydroxylgruppen mit einem Alkylhalogenid ver- äthert. that at least one <Desc / Clms Page number 4> of the symbols R1 'and R2' is hydrogen, one or both hydroxyl groups are etherified with an alkyl halide.
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