AT339311B - Verfahren zur herstellung von neuen 4,6-dihydroxy-7- alkoxy-chinolin -3-carbonsaureestern und deren salzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 4,6-dihydroxy-7- alkoxy-chinolin -3-carbonsaureestern und deren salzen

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AT339311B
AT339311B AT871875A AT871875A AT339311B AT 339311 B AT339311 B AT 339311B AT 871875 A AT871875 A AT 871875A AT 871875 A AT871875 A AT 871875A AT 339311 B AT339311 B AT 339311B
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Judit Chem Ing Frank
Zoltan Dr Chem Ing Meszaros
Ivan Chem Ing Dozsa
Andras Dr Kelemen
Eva Dr Chem Ing Somfai
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer 4,   6-Dihydroxy-7-alkoxy-chinoIin-3-     - carbonsäureester   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   R1   eine Niederalkylgruppe und 
R2 eine Niederalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, sowie der Salze dieser Verbindungen. Diese Verbindungen können in beiden tautomeren Formen, der Keto- und der Enolform, vorliegen. 



   Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung bekannter Coccidiostatica, sie zeigen jedoch auch selbst coccidiostatische Eigenschaften. 



   Zur Herstellung der 6,7-Dialkoxy-chinolin-carbonsäureester sind verschiedene Methoden bekannt, de- nen gemeinsam ist, dass als Ausgangssubstanz injedem Falle 6,7-Dialkoxy-Derivate verwendet werden, so z. B. bei   den Verfahren gemäss   den niederländischen PatentschriftenNr. 6 508117 undNr. 6 600447 sowie derbrit. Pa- tentschrift Nr. 1, 172, 841. Bei diesen Verfahren werden die 6,7-Dialkoxy-4-oxy-chinoline aus 6,7-Dialkoxy- -4-acyloxy-chinolin-Derivaten erhalten. 



   Die 6,7-Dialkoxy-4-acyloxy-chinoline können ferner durch thermischen   Ringschluss   hergestellt werden, in dessen Verlauf die Verbindungen bei hoher Temperatur mit später kaum entfernbaren Zersetzungsproduk- ten verunreinigt werden. Die Reinigung dieser Produkte ist aussergewöhnlich schwierig, da sie unlöslich sind, was die Möglichkeit zur Umkristallisation stark einschränkt. 



   Diese Nachteile   werden erfindungsgemäss   beseitigt, indem der thermische Ringschluss mit sehr guten Aus- beuten verläuft und reine 6-Hydroxy-Derivate erhalten werden, die für weitere Reaktionen geeignet sind. 



   In der franz. Patentschrift Nr. 2.013. 519 sind 6-Hydroxy-chinolin-Derivate beschrieben, bei denen der Chinolinring in 7,8-Stellung eine Cycloalkylgruppe trägt. 



     Wie erwähnt, zeigen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen auch   selbst coccidiostatische Eigen- schaften, so der Äthylester, verglichen mit Decochinat   (6-n-Decyloxy-7-äthoxy-4-hydroxy-3-carbäthoxy-   - chinolin) eine Aktivität von 54%. Seine Aktivität ist ferner der des Amproliums   [1- (4-Amino-2-propyl-py-     rimidinyl-5-methyl)-o !-piooliniumchlorid-hydrochlorid] annähernd   gleich. 



     Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)   werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin
Ri die obige Bedeutung hat, mit   Äthyl-&alpha;-cyano-ss-äthoxyacrylat zur Reaktion bringt und die   erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 worin die Bedeutung von
Ri die gleiche wie oben ist, einer Ringschlussreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin   R1   die obige Bedeutung hat, einer alkalischen oder sauren Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Carbonsäure anschliessend entsprechend verestert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) im sauren Medium mit einem entsprechenden Alkohol zur Reaktion bringt, gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I)

   die Estergruppe in 3-Stellung verseift und diese saure Gruppe durch Reaktion mit einem entsprechenden andern Alkohol zum andern Ester der allgemeinen Formel   (I)   umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Salz überführt oder sie aus ihrem Salz freisetzt. 



   Die Verbindung der allgemeinen Formel (H) wird in bekannter Weise aus der entsprechenden Nitroverbindung durch Reduktion, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladiumaktivkohle, mit Wasserstoff bei atmosphärischem oder höherem Druck bzw. in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Säure-Wasser-Gemisches, hergestellt. 



   Die Nitroverbindungen können auf die von D. F. Page und O. Clinton, Org. Chem. 27   [1962],   S. 218 be-   schriebene Weise hergestellt werden. Ihre Reduktion erfolgt vorteilhaft   in wässeriger Salzsäure oder in einem Gemisch der wässerigen Lösungen von Salzsäure und   Essigsäure.   



   In obigen allgemeinen Formeln steht   R1   für eine gerade oder verzweigte Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise für die Äthylgruppe. R2 steht für eine gerade oder verzweigte Niederal-   kylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,   vorzugsweise für die Äthylgruppe, und ferner für eine Aralkylgruppe, vorzugsweise die Benzylgruppe. 



   Die Kondensation der Verbindungen der allgemeinen Formel (H) mit Alkyl-a-cyano-ss-äthoxyacrylat zu Verbindungen der allgemeinen Formel (EI) erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium, insbesondere In Benzin, unter Erwärmen. Ebensogut kann sie jedoch auch in der Schmelze ausgeführt werden, also ohne das eher als Verdünnungsmittel dienende Benzin. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Hydrolyse der Estergruppe in 3-Stellung zu der entsprechenden Säure und anschliessender Zugabe eines entsprechenden andern Alkohols in einen andern Ester der allgemeinen Formel (I) umgewandelt werden. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können zu ihren Salzenumgesetzt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Die Ester bilden z. B. Hy-   drochloride   oder Hydrobromide. 



   DieVerbindungender allgemeinen Formel (I) können, gegebenenfalls mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt, als coccidiostatische Präparate verwendet werden. Diese Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate) oder flüssiger (Lösungen, Emulsionen, Suspensionen) Form zubereitet werden. Die Präparate werden in an sich bekannter Weise hergestellt und können die in der Pharmazie üblichen Trägerstoffe und - falls notwendig - Hilfsstoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne dass sie jedoch darauf beschränkt wäre. 



    Beispiel l : 4, 6-Dihydroxy-7-äthoxy-chinolin-3-carbonsäureäthylester   
A)   2-Äthoxy-4-aminophenol   
 EMI2.2 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 31g <SEP> (0, <SEP> lMol) <SEP> 2-Äthoxy-4-nitrophenolwerdenineinemC <SEP> 1i <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 63, <SEP> 73 <SEP> 7, <SEP> 23 <SEP> 9, <SEP> 14% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 22 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> 9, <SEP> 08%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.3 
 das bei 130 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 94, 7%. 



  ) Analyse : 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60,85 <SEP> 5,84 <SEP> 10,14%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 60,70 <SEP> 5,98 <SEP> 10,24%.
<tb> 
 



   C) 4,6-Dihydroxy-7-äthoxy-chinolin-3-carbonsäurenitril i 5, 52 g   (0,02 Mol) &alpha;-(3-Äthoxy-4-hydroxy-anilino)-ss-carbäthoxy-acrylnitril   werden in 100 ml Biphenyl/   Diphenyläther3hlanggekocht.   Beim Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet sich eine feste Substanz aus ; die Ausscheidung wird durch Zugabe von 100 ml Benzin quantitativ gemacht. Das gebildete Produkt wird ab- filtriert und unter Benzin gesetzt. Man erhält   2,   85 g braunes 4,6-Dihydroxy-7-äthoxy-chinolin-3-carbonsäu- renitril, das bei   285 C   schmilzt. Die Ausbeute beträgt 62%. Das aus Dimethylformamid umkristallisierte
Produkt schmilzt bei 336 C. 



   Analyse : 
 EMI3.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 62,60 <SEP> 4,38 <SEP> 12,17%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 62, <SEP> 30 <SEP> 4, <SEP> 42 <SEP> 12, <SEP> 35%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.6 


Claims (1)

  1. EMI3.7 <Desc/Clms Page number 4> worin R1 eine Niederalkylgruppe und R2 eine Niederalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, sowie der Salze dieserVerbindungen, dadurch gekennzeichnet, dassmaneine Verbindung derall- gemeinen Formel EMI4.1 worin Ri die obige Bedeutung hat, mit Äthyl-a-cyano-jS-äthoxyacrylat zur Reaktion bringt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 worin die Bedeutung von Ri die gleiche wie oben ist, einer Ringschlussreaktion unterwirft und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 worin Ri die obige Bedeutung hat, einer alkalischen oder sauren Hydrolyse unterwirft und die erhaltene Carbonsäure anschliessend entsprechend verestert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) im sauren Medium mit einem entsprechenden Alkohol zur Reaktion bringt,
    gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) die Estergruppe in 3-Stellung verseift und diese saure Gruppe durch Reaktion mit einem entsprechenden andern Alkohol zum andern Ester der allgemeinen Formel (I) umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ihr Salz überführt oder sie aus ihrem Salz freisetzt.
AT871875A 1973-08-28 1975-11-17 Verfahren zur herstellung von neuen 4,6-dihydroxy-7- alkoxy-chinolin -3-carbonsaureestern und deren salzen AT339311B (de)

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DE19762636065 DE2636065B2 (de) 1975-11-17 1976-08-11 Verfahren zur Herstellung von Blöcken aus unlegierten und legierten Stählen

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