CH558319A

CH558319A - Verfahren zur herstellung von neuen 1,3-diketonen.

Info

Publication number: CH558319A
Application number: CH1763171A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-12-03
Filing date: 1971-12-03
Publication date: 1975-01-31

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Diketone der Formel I (siehe Formalblatt), worin X für Sauerstoff oder Schwefel, Rl für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, eine niedere Alkylgruppe, die Acetylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Nitrogruppe oder eine
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Gruppe, wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff, eine monocyclische unsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierte Arylgruppe oder für einen monocyclischen unsubstituierten oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierten Heterocyclus mit Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome und R3 für eine monocyclische unsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-,

niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierte Arylgruppe oder für einen monocyclischen unsubstituierten oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierten Heterocyclus mit Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome stehen, und R2 und R3, wenn R2 nicht für Wasserstoff steht, stets gleich sind, oder R2 und R3 je für Wasserstoff stehen.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X, R,, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, verseift.

Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem basischen Verseifungsmittel, z. B. mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid behandelt. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Verfahrensprodukt nach an sich bekannten Methoden isoliert und gewünschtenfalls gereinigt werden, z. B. durch Versetzen mit Säure und Umkristallisation.

Die durch R1, R2, R3 und R4 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe. Die durch R2 und R3 symbolisierte Arylgruppe besitzt vorzugsweise 5 bis 6 Ringglieder.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel III, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und Me für ein Alkalimetall steht, mit einer Verbindung der Formel IV, worin X, R, und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.

Dabei kann man beispielsweise folgendermassen vorgehen: Zu der Aufschlämmung einer Verbindung der Formel III in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran, setzt man eine Verbindung der Formel IV zu und lässt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches reagieren. Nach Beendigung der Reaktion, z. B. nach 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise nach 3 bis 6 Stunden, isoliert man das Reaktionsprodukt nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Versetzen mit einer Säure, Abfiltrieren des Niederschlags und Trocknen im Vakuum. Anschliessend kann es noch gegebenenfalls gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie stellen wertvolle Chemotherapeutika dar und entfalten ihre Hemmwirkung gegen Bakterien bei minimalen Hemmkonzentrationen zwischen 0,2-50 Lg/ml. Weiter zeigen die erfindungsgemässen Substanzen auch eine antimykotische Wirksamkeit, die sich bei minimalen Hemmkonzentrationen zwischen etwa 0,3-50,ug/ml manifestiert.

Im folgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfol gen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 2-(4-Carboxy-3 -chlorphenyl)-carbamoyl-5-methyl- cyclohexadion-1,3
11,26 g 2-(4-Carbomethoxy-3 -chlorphenyl) -carbamoyl5-methylcyclohexandion-1,3 werden mit 140 ml 0,5 N wässriger Natriumhydroxidlösung 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die im Titel genannte Verbindung abgenutscht, bei 100 im Vakuum getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert. Schmp. 245-260 (Zers.).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 2-(4-Carbomethoxy 3 -chlorphenyl) -carb amoyl-5 -methylcyclohexandion- 1,3 kann folgendermassen erhalten werden:
Eine Aufschlämmung von 14,8 g 5-Methyldihydroresorcin Natriumsalz in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 23 g (4-Carboxymethyl-3 -chlorphenyl)-isocyanat versetzt und das Gemisch 5 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand zerkleinert und in 1500 ml Wasser eingetragen. Das Gemisch wird 15 Minuten gekocht, heiss filtriert und das Filtrat mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgenutscht, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Propanol-1 schmilzt die Verbindung bei 155-158 .
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Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung neuer 1,3-Diketone der Formel I, worin X für Sauerstoff oder Schwefel, R, für Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, eine niedere Alkylgruppe, die Acetylgruppe, eine niedere Alkoxygruppe, die Nitrogruppe oder eine EMI2.1 <tb> R <tb> / <SEP> N-Gruppe, <tb> wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff, eine monocyclische unsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierte Arylgruppe oder für einen monocyclischen unsubstituierten oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierten Heterocyclus mit Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome und R3 für eine monocyclische unsubstituierte oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-,

niedere Alkoxyoder die Nitrogruppe substituierte Arylgruppe oder für einen monocyclischen unsubstituierten oder durch Halogen, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder die Nitrogruppe substituierten Heterocyclus mit Sauerstoff oder Schwefel als Heteroatome stehen, und R2 und R3, wenn R2 nicht für Wasserstoff steht, stets gleich sind, oder R2 und R3 je für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin X, R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, verseift.