AT339323B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazin-derivaten und deren saureadditionsverbindungen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt und A und B Phenylreste bedeuten, die durch 1 bis 3 Substituenten, nämlich   Nitro, Trifluormethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy,   Cyan, nieder- molekulares Alkylthio, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl, substituiert sein   können, wobei   mindestens einen der Substituenten Nitro, Trifluormethyl, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl enthält, n 2 oder 3 ist, sowie von deren Säureadditionssalzen. Die Phenyl- reste A und B können hiebei einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten der oben angegebe- nen Bedeutung enthalten. 



   Als niedermolekulare Alkylgruppen kommen Verbindungen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispiels- weise Methyl, Äthyl,   n-Propyl, Isopropyl, n -Butyl, sek. Butyl,   tert. Butyl, Amyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclo- hexyl, Cyclopropyl oder Cyclopropylmethyl in Frage. 



   In der österr. Patentschrift Nr.   326666   sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beschrieben, in welcher X ein Sauerstoffatom und A einen Phenylrest bedeutet, welcher durch Halogen, eine Alkoxy- oder Nitrogruppe substituiert ist ; B kann in diesen Verbindungen ein Phenylrest sein, welcher durch eine Alkoxy-, Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert ist bzw. ein Phenylrest, welcher durch zwei Halogen oder zwei Alkylgruppen substituiert ist bzw. durch ein Halogen und eine Nitrogruppe, ein Halogen und eine Alkylgruppe, ein Halogen und eine Alkoxygruppe oder auch eine Alkoxy- und eine Acylgruppe disubstituiert ist. 



   Ausserdem ist in der deutschen Offenlegungsschrift   2027054   eine Verbindungsgruppe der Formel (I) erwähnt, in welcher X Sauerstoff bedeutet, A ein Phenylrest ist, welcher mit einem Halogen oder einer Alkoxygruppe substituiert ist, und B ein Phenylrest ist, welcher durch ein Halogen oder Alkyl substituiert ist. 



  Nähere Angaben über die pharmakologische Wirksamkeit dieser Verbindungen sind dort nicht enthalten. 



   Die in der österr. Patentschrift Nr. 326666 beschriebenen Substanzen stellen Sedativa mit analgetischer Wirkung sowie Antihistaminwirkung dar. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (I) besitzen eine ausgezeichnete Wirkung auf das Zentralnervensystem. Sie sind wertvoll als Mittel gegen Angstzustände, Psychosen, Emotionen, Aggressionen und können zur Behandlung psychisch erkrankter Menschen eingesetzt werden. 



   Die neuen Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch anwendbaren Salze können als Heilmittel Verwendung finden, beispielsweise in Form pharmazeutischer Präparate, welche Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze in Mischung mit einem für enterale oder parenterale Verabreichung geeigneten, anorganischen oder organischen inerten pharmazeutischen Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline u. dgl. enthalten. 



   Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form   (z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln) oder in flüssiger Form (z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Zusatzstoffe, wie   Konservierungs-,     Stabilisierungs-,   Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Dosierung ist abhängig vom Alter, Körpergewicht und Konstitution des Patienten. Bevorzugt eine Dosierung von 1 bis 200 mg/kg pro Tag. Diese Dosis kann durch eine einmalige Gabe oder über den Tag verteilt gegeben werden ; üblicherweise werden bei parenteraler Applikation niedrigere Dosierungen   benö-   tigt. 



   Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen dienen zur Beschreibung der angegebenen Wirkungen. 



  Es hat sich dabei herausgestellt, dass bei den neuen Verbindungen die Toxizität erheblich geringer ist als bei bekannten Substanzen dieser Indikationsgebiete. 



   Die unten aufgeführten Verbindungen wurden pharmakologisch in den folgenden Versuchsmodellen geprüft :
1. Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde nach einmaliger Applikation per os an der weissen nüchternen   NMRI-Maus   bestimmt. Die Berechnung erfolgte nach der Methode von J. T. Litchfield und F. Wilcoxon (J. Phar-   macol. Exptl.   Therap. 96 [1949], S. 99). 



   2. Prüfung auf narkosepotenzierende Eigenschaften nach Applikation von Hexobarbital : 

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Methode : Die Prüfsubstanz wurde logarithmisch im Dosisabstand von 0, 3324 per os verabreicht.
30 min nach Applikation wurde Hexobarbital in einer Dosis von 65 mg/kg i. v. appliziert. Gemessen wurde die Verdoppelung der Schlafzeit. 



  3. Prüfung auf sedative Wirksamkeit
Methode : "reinduced sleepingtime". Weiblichen NMRI-Mäusen wurde Hexobarbital in einer Dosis von
100 mg/kg intraperitoneal appliziert. Unmittelbar nach Beendigung der durch das Hexobarbital her- vorgerufenen Seitenlage wurden den Tieren die Prüfsubstanzen intraperitoneal appliziert. Es wurde die Zeit zwischen Einnahme und Ende der erneuten Seitenlage festgestellt. Als   ED   wurde die Dosis angegeben, bei der die Tiere erneut 30 min Seitenlage zeigten. 



  4. Einwirkung auf die motorische Aktivität von Mäusen im Laufrad-Test
Die Prüfsubstanzen wurden untrainierten weiblichen NMRI-Mäusen per os appliziert. Die Anzahl der
Tiere pro Dosis betrug 20. Die Tiere wurden in die Laufräder gesetzt, die gleichzeitig freigegeben wurden. Die Anzahl der Umdrehungen wurde alle 15 min registriert, die Versuchsdauer betrug 5 h. 



   Es wurde der Mittelwert der Umdrehungen pro Minute pro Gruppe berechnet und graphisch darge- stellt. Als Standard diente Chlordiazepoxyd, das in einer Dosierung von 21, 5 mg/kg per os angewen- det wurde. In der Tabelle 1 sind die Werte aufgeführt, die dieser Dosierung in mg/kg per os ent- sprechen. 
 EMI2.1 
 Tabelle 1 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Akute <SEP> Toxizität <SEP> Narkosepotenzie-Sedative <SEP> Wirkung <SEP> Motorische <SEP> Aktivität
<tb> LD50 <SEP> rende <SEP> Wirkung <SEP> ED50 <SEP> 
<tb> Substanz <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (per <SEP> os) <SEP> mg/kg <SEP> (i.

   <SEP> p.) <SEP> 21, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> Chlordiazepoxyd
<tb> 1 <SEP> 1720 <SEP> 20 <SEP> 46
<tb> 2 <SEP> > <SEP> 1470 <SEP> 32 <SEP> 23
<tb> 3 <SEP> 825 <SEP> 46 <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 499 <SEP> 6 <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 
 
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin A, X und n die eingangs genannte Bedeutung haben   undWeine ketalisierte   Carbonylgruppe darstellt, mit Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 worin Y Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und B ein Phenylrest ist, welcher die oben genannte Bedeutung hat, somit mindestens einen der Substituenten Nitro, Trifluormethyl, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl enthält,

   in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000C in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, Natrium oder Natriumamid, umsetzt und nach Beendigung der Reaktion die Ketalgruppe mit einer verdünnten Säure hydrolysiert. Als inerte Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Benzol, Toluol oder Dioxan dienen. 



   Die Ausgangsverbindung der Formel (II) kann durch Umsetzung eines   4-Phenyl-4, 4-alkylendioxybutyl-   halogenids mit Piperazinäthanol erhalten werden. 

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   Die Herstellung der Verbindung, in welchen W eine ketalisierte Carbonylgruppe darstellt, erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man die Carbonylverbindungen in Gegenwart eines sauren Katalysators vorzugsweise mit einem Alkyldiol, wie Äthylenglykol, Propylenglykol oder Trimethylenglykol, umsetzt. 



   Die Verwendung von Verbindungen mit durch Ketalisierung geschützten Carbonylgruppen hat in vielen Fällen den Vorzug, dass die Umsetzung unter   schonenderen   Bedingungen mit besseren Ausbeuten durchgeführt werden kann. Nach Beendigung der Reaktion kann man die Carbonylgruppe durch Hydrolyse der Ketalgruppe mit verdünnter Salzsäure in Freiheit setzen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) fallen dann in Form der Dihydrochloride an. 



   Bei diesen Umsetzungen kann die freie Base entweder direkt aus dem Reaktionsgemisch oder in bekannter Weise aus der Säureadditionsverbindung durch Hydrolyse gewonnen werden. Die Reingewinnung der freien Basen erfolgt meist über die   Säureadditionsverbindungen, beispielsweise über die Dihydrochloride   oder Dimealeinate. Ausgehend von der freien Base können die gewünschten nichttoxischen Säureadditionsverbindungen hergestellt werden. 



   Für die Herstellung von   nichttoxischen Säureadditionssalzen   eignen sich beispielsweise   auch Essigsäure,   Propionsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Orthophosphorsäure und   Methansulfonsäure.   



   Zur Herstellung der Säureadditionssalze kann man die entsprechenden freien Basen mit den Säuren in üblicher Weise umsetzen. Diese Säureadditionsverbindungen sind ebenso wie die freie Base pharmazeutisch zu verwenden und haben insbesondere den Vorteil, dass sie in Wasser löslich sind. 



   Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung : 
 EMI3.1 
 Gasentwicklung werden 11 g   4-Methylsulfonylfluorbenzol   zugegeben und die Lösung wird 5 h auf 1200C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 1000 g Eis gegossen und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird mit äthanolischer Salzsäurelösung aufgenommen, hiedurch wird die Ketelgruppe verseift. Dabei scheidet sich das Dihydrochlorid der gewünschten Verbindung aus, das abfiltriert und aus Äthanol mit 20% Wasser umkristallisiert wird. Die Ausbeute an Dihydrochlorid beträgt 9, 3 g. Der Schmelzpunkt liegt bei 231 bis   2330C.   



   In ähnlicher Weise, unter Verwendung des 4-Trifluormethyl-2-nitro-chlorbenzols als Reaktionspartner, wird erhalten :
N [3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-trifluormethyl-2-nitrophenoxy)-äthyl]-piperazin. Schmelzpunkt des Dihydrochlorids 218 bis 2210C. 



   In analoger Weise werden mit ähnlichen Ausbeuten die folgenden Verbindungen der Formel (I) hergestellt : 
Tabelle 2 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Schmelzpunkt <SEP> des
<tb> Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Dihydrochlorids, <SEP> OC
<tb> 3 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-chlor <SEP> 228-234
<tb> 4'-acetylphenoxy) <SEP> -äthyl]-piperazin <SEP> 
<tb> 4 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-chlor- <SEP> 252-256
<tb> 4'-propionylphenoxy)-äthyl] <SEP> -piperazin <SEP> 
<tb> 5 <SEP> N1-[3-(4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-(2',3'-di- <SEP> 254-260
<tb> chlor-4'-acetylphenoxy)-äthyl]-piperazin
<tb> 6 <SEP> N <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(4'-nitro- <SEP> 237-244
<tb> -phenthio)-äthyll-piperazin
<tb> 7 <SEP> Ni <SEP> [3- <SEP> (4'-Fluorbenzoyl)-propyl]-N2-[2-(2'-nitro <SEP> 221-225
<tb> 4'-methylphenoxy) <SEP> -äthyl] <SEP> -piperazin <SEP> 
<tb> 

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung vonneuen1, 4-disubstituierten Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 worin X Schwefel oder Sauerstoff darstellt, A und B Phenylreste bedeuten, die durch 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten nämlich Nitro, Trifluormethyl, Halogen, niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkoxy, Cyan, niedermolekulares Alkylthio, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl, substituiert sein können, wobei B mindestens einen der Substituenten Nitro, Trifluormethyl, niedermolekulares Alkanoyl oder niedermolekulares Alkylsulfonyl enthält und n 2 oder 3 ist, und von deren Säureadditionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 worin A, X und n die oben genannte Bedeutung haben und W eine ketalisierte Carbonylgruppe darstellt,

   mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin Y Fluor, Chlor oder Brom bedeutet und B die oben genannte Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 und 2000C in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Natriumhydrid, Natrium oder Natriumamid, umsetzt und die Ketalgruppe hydrolytisch abspaltet, gegebenenfalls die freie Base isoliert und gegebenenfalls in die gewünschte Säureadditionsverbindung überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1, 4-disubstituierten Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.4 worin A und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und B'die für B in Anspruch 1 angegebene Bedeutung mit der Massgabe hat, dass BI durch mindestens eine 0- oder p-Nitro- oder 0- oder p-Trifluormethyl- gruppe substituiert ist, und von deren Säureadditionsverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.5 worin A und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> worin Y die in Anspruch 1 angegebene und B'die vorstehend angeführte Bedeutung haben, umsetzt, die Ketalgruppe hydrolytisch abspaltet,

   gegebenenfalls die freie Base isoliert und gegebenenfalls in die gewünschte Säureadditionsverbindung überführt.