CH637955A5 - Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. Download PDFInfo
- Publication number
- CH637955A5 CH637955A5 CH1180077A CH1180077A CH637955A5 CH 637955 A5 CH637955 A5 CH 637955A5 CH 1180077 A CH1180077 A CH 1180077A CH 1180077 A CH1180077 A CH 1180077A CH 637955 A5 CH637955 A5 CH 637955A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- group
- carbon atoms
- straight
- compound
- Prior art date
Links
- MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-i][1,2]benzodiazepin-3-one Chemical compound N1=NC(=O)C=CC2=CC=C(N=CC=C3)C3=C21 MGDDXKBVXQCWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- -1 pyrrolidino, piperidino, hexamethyleneimino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 27
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 25
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 2
- 230000001813 broncholytic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 21
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)CCCCl WVUULNDRFBHTFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- CXNWZXGXVPYAST-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CXNWZXGXVPYAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)-4-methylpiperazine Chemical compound CN1CCN(CCCCl)CC1 AUERUDPETOKUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBOZHTSTTRVJNT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)azepane Chemical compound ClCCCN1CCCCCC1 HBOZHTSTTRVJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)piperidine Chemical compound ClCCCN1CCCCC1 HDDNBUNZJIQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)pyrrolidine Chemical compound ClCCCN1CCCC1 SPRTXTPFQKHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZFBDUOFIKXQLC-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(diethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(CC)CC)C2=CC=CC=C21 RZFBDUOFIKXQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHOXXUSHFRTYRY-UHFFFAOYSA-N 11-[3-(dimethylamino)propyl]-2,6-dimethylpyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC=C(C)N=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 DHOXXUSHFRTYRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHUVKGZHTVJBPV-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC(C)=C21 DHUVKGZHTVJBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCRZSPZORQKNAP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-11h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N(C)C2=CC=CC=C2NC2=NC(C)=CC=C21 BCRZSPZORQKNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(C#N)C(Cl)=N1 RETJKTAVEQPNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-di(propan-2-yl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCCCl RXYQHVMJQFHKDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUNYBOOZTYTWLD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCN(C(C)C)CCCCl UUNYBOOZTYTWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,2-phenylenediamine Chemical compound CC1=CC(N)=C(N)C=C1C XSZYBMMYQCYIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzene-1,2-diamine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(N)=C1 DGRGLKZMKWPMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N diazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC=C1 ZGLDQGIONSGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- GTNGRRLCBNNJHB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-chloro-n-ethylpropan-1-amine Chemical compound ClCCCN(CC)CC1=CC=CC=C1 GTNGRRLCBNNJHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJKQCUPHHQKKG-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=CC2=NC2=NC=CC=C12 QXJKQCUPHHQKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepinone der Formel I
in der
R3, R4, Rs und Ró wie oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Amin der Formel III
X - A - N
(III)
y
65 in der
Ri, R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und f _ v X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer anorgani-\ / sehen oder starken organischen Säure, beispielsweise ein
637955
4
Halogenatom oder die Tosylgruppe, darstellt. Die Umsetzung erfolgt in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C. Als indifferente Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid, Aceton.
Das Alkalimetallsalz der Formel II wird vorteilhafterweise erst kurze Zeit vor der Umsetzung im Reaktionsgemisch aus der im Anspruch 6 genannten Verbindung der Formel II' erzeugt, beispielsweise durch die Einwirkung von Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid oder Kaliummethylat auf ein entsprechendes Pyridobenzodiaze-pinon der Formel II.
Die nach dem obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, lassen sich gegebenenfalls durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in solche Verbindungen der Formel I überführen, in der Ri ein Wasserstoffatom darstellt. Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe geschieht bevorzugt durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. Als Katalysatoren eignen sich besonders Edelmetallkatalysatoren, wie Palladium auf Aktivkohle.
Die Verbindungen der Formel I lassen sich gewünschten-falls in ihre Salze, insbesondere in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführen. Als Säuren eignen sich besonders Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Äpfelsäure.
Die als Ausgangsverbindungen dienenden Pyridobenzodiazepinone der Formel II, in der M zunächst noch ein Wasserstoffatom bedeutet, lassen sich z.B. durch Umsetzung einer 2-Halogennicotinsäure der Formel IV
COOH
Hai in der R3 wie oben definiert ist und Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem o-Phenylendiamin der Formel V
,N
2'
V
in der R4 und Rs wie oben definiert sind, bei Temperaturen oberhalb von 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten, hochsiedenden Lösungsmittels, wieTetrahydro-naphthalin, Dichlor- oder Trichlorbenzol oder Glykol, Butylglykol oder Sulfolan und eines inerten Gases erhalten, wobei zunächst das 6,11 Dihydro-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on der Formel VI
0 H
CK
1
H (VI)
entsteht, welches anschliessend mittels eines Alkyljodids in Äthanol in Gegenwart von Natronlauge oder mit einem Alkyljodid in Dimethylformamid und Natriumhydrid in Mineralöl durch Erhitzen bis zum Rückfluss zu dem entsprechenden Pyridobenzodiazepinon der Formel II, in der M ein Wasserstoffatom bedeutet, umgesetzt wird (vgl. auch DE-PSen 1 238 479 und 1 251 767).
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch Verseifung von 2-Halogen-3-cyano-pyridinen (hergestellt beispielsweise nach der Methode von Jahine, J. prkt. Chemie 316 [1974] 337) mittels konzentrierter Mineralsäuren, wie Schwefelsäure und Salpetersäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III sind literaturbekannt bzw. lassen sich in Anlehnung an literaturbekannte Methoden herstellen.
Die Pyridobenzodiazepinone der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie sind insbesondere in sehr geringen Dosen stark wirksame Bronchosekretoly-tika. Daneben besitzen diese Verbindungen therapeutisch nutzbare antiasthmatische Eigenschaften aufgrund einer guten bronchospasmolytischen Wirkung.
Es wurden zum Beispiel die Substanzen
A = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, B = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-2,6,8,9-tetra-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrogen-fumarat,
auf ihre sekretoly tische Wirkung und intravenöse akute Toxizität untersucht und mit den foglenden, durch die Deutsche Offenlegungsschrift 24 24 811 vorbeschriebenen Substanzen verglichen:
X = ll-(3-Diäthylaminopropyl)-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid, Y = ll-[3-(N-Äthyl-N-isopropylamino)-propyl]-6,ll-dihydro-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid und
Z = 6,11-Dihydro-l l-(3-diisopropylaminopropyl)-6-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-hydrochlorid.
Die Prüfung der akuten Toxizität erfolgte an 20 g schweren NMRI-Mäusen beiderlei Geschlechtes nach i.V.-Applikation. Als Vehikel dienten 0,1 ml einer 0,9%igen Kochsalz-Lösung/10 g Tier. Aus dem Prozentsatz der innerhalb von 14 Tagen nach den verschiedenen Dosen verstorbenen Tiere wurde die LDso nach Lichtfield u. Wilcoxon berechnet.
Die Untersuchungen auf die expektorierende Wirkung wurden nach der Methode von Perry, W. and Boyd, E.M.: J. Pharmacol. exp. Therap. 73,65 (1941), modifiziert von Engelhorn, R. und Püschmann, S.: Arzneim. Forsch. 21,1045 (1971), an männlichen Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 450-550 g durchgeführt, die durch i.p.-Applika-tion einer 25%igen Urethan-Lösung (1,0 g/kg narkotisiert
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
637955
waren. Die Substanzen wurden in den angegebenen Dosierungen, jeweils in 2 ml Aqua dest. p.o. mit der Schlundsonde verabfolgt. Es wurden 5 Versuche pro Dosis durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung erfolgte aus der abgeschiedenen Menge einer 2-Stunden-Periode nach Substanzgabe gegenüber einem 2-Stunden-Leerwert.
Die dabei gefundenen Versuchsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle enthalten. Diese Tabelle enthält neben den Werten für die akute Toxizität die Werte der dosisabhängigen prozentualen Veränderung der Sekretmenge beim Meerschweinchen.
Tabelle erhitzte unter Rühren 2 Stunden im 100°C heissen Ölbad. Man dampfte im Vakuum ein, fügte Eis zu und rührte, bis der anfangs ölhaltige Rückstand kristallisierte. Man saugte die Kristalle ab und kristallisierte aus n-Propanol um.
Schmelzpunkt: 217-219°C, Ausbeute: 65% der Theorie. C16H17N3O (267,3)
Ber.: 10 Gef.:
C 71,89 C 72,05
H 6,41 N H 6,57 N
15,72 15,94
Substanz
Dosis ug/kg per os durchschnittliche prozentuale Veränderung der Sekretmenge
LD50 an der Maus nach i.v.-Applikation mg/kg Vertrauensgrenzen bei 95%iger
Wahrscheinlichkeit
A
0,05
+ 100
15,4
14,8-16,1
0,005
+
44
B
0,05
+
83
9,9
9,3-10,4
0,005
+
44
X
0,5
+
80
62,3
58,1-66,8
0,05
+
13
0,005
±
0
Y
0,05
+
10
30,0
27,3-33,0
0,005
+
0
Z
0,05
+
27
22,6
20,8-24,6
0,005
+
0
Beispiel C 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure 15 g 2-Chlor-3-cyano-4,6-dimethyl-pyridin (Jahine, J. 15 prakt. Chem. 316,337 [1974]) in 40 ml konz. Schwefelsäure und 13 ml rauchender Salpetersäure wurden unter Rühren erwärmt. Bei 95°C setzte eine exotherme Reaktion ein. Durch Kühlen mit Eiswasser wurde die Temperatur bei 95-100°C gehalten. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion 20 wurde weitere 30 Minuten bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen goss man auf Eis, stellte mit Ammoniak auf pH 3-4 ein. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und durch Kochen mit Toluol am Wasserabscheider entwässert. Die Substanz schmolz nach dem 25 Umkristallisieren aus Toluol bei 159-160°C.
Ausbeute: 80% der Thorie.
CsHsCINCM 185,6)
30 Ber.: Gef.:
C 51,77 C 51,85
H 4,34 H 4,36
Cl 19,10 Cl 19,25
N 7,55 N 7,56
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Ausgangsprodukte:
Beispiel A
6,11 -Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l ,5]benzo-diazepin-5-on
11,3 g (0,05 Mol) 6,1 l-Dihydro-2-methyl-5H-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-on (hergestellt nach C.A. 74,53868y, 1971), 150 ml Dimethylformamid und 2,8 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden eine Stunde bei 30°C unter Stickstoff gerührt. Dann wurde mit einer Lösung von 10,7 g (0,075 Mol) Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid unter Rühren tropfenweise versetzt. Man erhitzte 3 Stunden unter Rühren im 100°C heisen Ölbad, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Natriumcarbonatlösung. Man saugte ab, wusch mit Wasser und kristallisierte aus Xylol um.
Schmelzpunkt: 192-194°C, Ausbeute: 80% der Theorie. C14H13N3O (239,3)
Ber.: C 70,28 H 5,47 N 17,56 Gef.: C 70,10 H 5,50 N 17,62
Beispiel B
6,1 l-Dihydrö-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin-5-on
38 g (0,15 Mol) 6,1 l-Dihydro-2,8,9-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 300 ml Dimethylformamid und 8,4 g (0,18 Mol) 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 31,4 g (0,22 Mol) Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zu und
Beispiel D
6,ll-Dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-35 diazepin-5-on
9,3 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäureund 5,41 g o-Phe-nylendiamin wurden in 25 ml Butylglykol unter Rühren 90 Minuten auf 170°C erhitzt. Man kühlte anschliessend auf 60°C ab und goss auf Eis. Mit Ammoniak wurde auf pH 8 40 eingestellt, es wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus 70%iger wässriger Essigsäure erhielt man obige Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 297-299°C.
45 Ausbeute: 53% der Theorie.
C14H13N3O (239,3)
Ber.: C 70,28 H 5,47 N 17,56 Gef.: C 70,50 H 5,55 N 17,75
50
Beispiel E
6,ll-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzo-diazepin-5-on
24 g 6,1 l-Dihydro-2,4-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-55 zodiazepin-5-on, 300 ml Dimethylformamid und 5,7 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden eine Stunde unter Stickstoff gerührt. Dann wurde eine Lösung von 21,3 g Methyljodid in 50 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte 3 Stunden im 100°C heissen Ölbad, dampfte im 60 Vakuum ein und verrührte den Rückstand mit Wasser. Man saugte ab, trennte an einer Kieselgelsäule vom gleichzeitig entstandenen 2,4,6,11-Tetramethyl-Derivat ab und kristallisierte aus Xylol um.
Schmelzpunkt: 272-273°C, Ausbeute: 36% der Theorie, es C15H15N3O (253,3)
Ber.: Gef.:
C 71,13 C 71,40
H 5,97 N H 6,06 N
16,59 16,73
63.7955
6
Beispiel F
6,1 l-Dihydro-2,4,8(oder 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin-5-on
93 g 2-Chlor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 61 g 3,4-Dia-minotoluol wurden in 60 ml Sulfolan unter Rühren im Ölbad erhitzt. Nach 20minütigem Erhitzen auf 200 bis 210°C wurde auf 100°C abgekühlt und der Kolbeninhalt unter Rühren auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wurde mit 500 ml 20%iger Essigsäure verrührt, der unlösliche Anteil wurde abgesaugt und aus 90%iger Essigsäure unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Nach einem weiteren Umkristallisieren aus 90%igem Dimethylformamid Schmelzpunkt 272-276°C.
ratur wurde eine Lösung von 7,1 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 1 stündigem Erhitzen im 120°C heissen Ölbad wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch s gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der gleichzeitig entstandenen 2,4,6,8,9,11-Hexamethyl-verbindung an einer Kieselgelsäule wurde aus Benzin (Kp 100-140°C) umkristallisiert.
io Schmelzpunkt: 225-227°C, Ausbeute: 63% der Theorie CnHisNsO (281,4)
Ber.: Gef.:
Ausbeute: 32% der Theorie. C15H15N3O (253,3)
C 72,57 C 72,50
H 6,81 H 6,80
N N
14,93 15,00
Ber.: Gef.:
C 71,13 C 71,00
H 5,97 H 5,89
N 16,59 N 16,75
Beispiel G
6,11 -Dihydro-2,4,6,8(oder 9)-tetramethyl-5H-pyrido-[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
12,7 g 6,1 l-Dihydro-2,4,8(oder 9)-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][I,5]-benzodiazepin-5-on, 130 ml Dimethylformamid und 2,4g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten unter Stickstoff im 60°C warmen Ölbad gerührt. Dann wurde eine Lösung von 8,5 g Methyljodid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft. Man rührte eine Stunde im 120°C heissen Ölbad, und dampfte im Vakuum ein. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wurde der Rückstand aus einem Benzin (Kp 100-140°C) - Xylol-Gemisch (1:1) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 200-204°C, Ausbeute: 65% der Theorie. CióHnNsO (267,3)
Ber.: Gef.:
C 71,89 C 71,90
H 6,41 N
H 6,42 N
15,72 15,85
Beispiel H
6,1 l-Dihydro-2,4,8,9-tetramethyI-5H-pyrido[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin-5-on
52,0 g 2-ChIor-4,6-dimethyl-nicotinsäure und 38,0 g 4,5-Dimethyl-o-phenylendiamin wurden in 150 ml Sulfolan im 220°C heissen Ölbad erhitzt. Nach 45 Minuten liess man auf 100°C abkühlen und goss auf Eis. Mit Ammoniak wurde neutralisiert und nach mehreren Stunden der Niederschlag abgesaugt. Man verrührte diesen Niederschlag mit verdünnter Essigsäure, saugte nach einstündigem Rühren ab und kristallisierte aus 80%iger Essigsäure um.
Schmelzpunkt: 264-268°C, Ausbeute: 34% der Theorie. CieHnNsO (267,3)
Ber.: Gef.:
C 71,89 C 72,00
H 6,41 H 6,52
N 15,72 N 15,80
Beispiel I
6,1 l-Dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[1,5]benzodiazepin-5-on
6,7 g 6,1 l-Dihydro-2,4,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-on, 150 mi Dimethylformamid und 1,4 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten bei 50°C unter Stickstoff gerührt. Bei Raumtempe-
Die folgenden Beispiele beschreiben die Herstellung der Endprodukte (bei Verwendung einer Kieselgelsäule zur Reinigung diente gewöhnlich ein Gemisch von Chloroform + Methanol + Cyclohexan + konz. Ammoniak im Verhältnis 20 von 68:15:15:2 Volumenteile):
Beispiel 1
1 l-(2-Diäthylaminoäthyl)-6,l l-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 25 7,2 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden mit 70 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 30 Minuten bei 30 bis 50°C unter Durchleiten von Stickstoff gerührt. Zu dieser Lösung tropfte man eine Lösung von 6,8 g 30 2-Diäthylaminoäthylchlorid in 30 ml Dimethylformamid zu. Nach 2stündigem Rühren bei 100°C wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Der Rückstand der vereinigten und mit Natriumsulfat getrockneten Ätherextrakte 35 wurde über eine Kieselgelsäule gereinigt und aus Benzin (Kp 100-140°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 91-93°C, Ausbeute: 62% der Theorie. C20H26N4O (338,5)
40
Ber.: C 70,98 H 7,74 N 16,55 Gef. C 71,05 H 7,73 N 16,30
Beispiel 2
4s 6,11 -Dihydro-2,6-dimethyl-11 -(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrido-[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
7,2 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5 H-pyrido[2,3-b][l ,5]ben-zodiazepin-5-on wurden mit 70 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 50 unter Stickstoff 30 Minuten bei 30-50°C gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 6,1 g 3-Dimethylaminopro-pylchlorid in 30 ml Dimethylformamid zu. Nach 3-stün-digem Erhitzen im 120°C heissen Ölbad wurde im Vakuum eingedampft, mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit ss Äther ausgeschüttelt. Die Ätherphase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Benzin (Kp 100-140°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 130-13 Ï °C, Ausbeute: 76% der Theorie. 60 C19H24N4O (324,4)
Ber.: C 70,34 H 7,46 N 17,27 Gef.: C 70,35 H 7,45 N 17,34
65 Beispiel 3
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6,8 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-
7
637955
[l,5]benzodiazepin-5-on wurden mit 100 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und unter Stickstoff 45 Minuten bei 30-50°C gerührt. In diese Lösung wurde bei 25°C eine Lösung von 7,5 g 3-Diäthyl-aminopropylchlorid in 35 ml Dimethylformamid getropft und dann 2 Stunden im 120°C heissen Ölbad gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit verdünntem Ammoniak versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Benzin (Kp 100-140°C i umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 76-78°C, Ausbeute: 81% der Theorie. C21H28N4O (352,5)
15
Ber.: C 71,56 H 8,01 N 15,89 Gef.: C 71,40 H 8,10 N 15,97
Aus der Base wurde mit Salzsäure in Acetonitril das Hydrochlorid hergestellt, das nach dem Umkristallisieren aus 20 Äthanol bei 274-275°C unter Zersetzung schmolz.
Beispiel 6
6,11-Dihydro-l l-(3-diisopropylaminopropyl)-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
4,5 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden mit 60 ml Dimethylformamid und 1,27 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und eine Stunde lang bei 90°C gerührt. In diese Lösung wurden 4,6 g 3-Diisopropylaminopropylchlorid getropft und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Äther und verdünntem Ammoniak gelöst. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde destilliert. Der bei Kpo,i3 189-193°C übergehende Anteil wurde aus Petroläther umkristallisiert und schmolz bei 118-119°C.
Ausbeute: 31% der Theorie.
C23H32N4O (380,5)
Ber.: Gef.:
C 72,60 C 72,90
H 8,48 H 8,51
N 14,72 N ,14,80
Hydrochlorid: C21H29CIN4O (388,9)
Ber.: C 64,85 H 7,51 N 14,40 Cl 9,11 Gef.: C 64,60 H 7,77 N 14,18 Cl 9,12
Dieselbe Verbindung Hess sich mit der gleichen Ausbeute erhalten, wenn anstelle des Natriumhydrids Kaliumhydrid oder Lithiumhydrid verwendet wird.
Beispiel 4
11 -(3-Diäthylaminopropyl)-6,11 -dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
2,39 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-on, 3,5 g pulverisiertes Natriumhydroxid, 25 ml Aceton und 6 ml 3-Diäthylaminopropylchlorid wurden 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde heiss abgesaugt, das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde wie im Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet und gereinigt. Man erhielt das 1 l-(3-Diäthyl-aminopropyl)-6,l l-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 76-78°C in einer Ausbeute von 56% der Theorie.
Beispiel 7
6.1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-ll-(3-pyrrolidinopropyl)-5H-
25 pyrido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-5-on
7.2 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on und 1,9 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml Dimethylformamid 45 Minuten bei 60-70°C gerührt. Nach am Abkühlen auf Raumtemperatur
30 tropfte man 7,4 g 3-Pyrrolidinopropylchlorid zu und erhitzte 3 Stunden unter Rückfluss. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal aus Acetonitril umkristallisiert.
35 Schmelzpunkt: 134-136°C, Ausbeute: 46% der Theorie. C20H26N4O (350,5)
Ber.: Gef.:
C 71,97 C 72,00
H 7,48 H 7,54
N 15,99 N 15,68
40
C21H28N4O (352,5)
Ber.: Gef.:
C 71,56 C 71,36
H 8,01 H 8,12
N 15,89 N 16,02
Beispiel 5
1 l-[3-(N-Äthyl-isopropylamino)propyl]-6,l l-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
4,5 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden mit 60 ml Dioxan und 1,27 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und eine Stunde lang bei 90°C gerührt. In diese Lösung wurden 4,3 g 3-(N-Äthyl-isopropylamino)-propylchlorid getropft und dann 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt und aus Petroläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 104-105°C, Ausbeute: 36% der Theorie. C22H30N4O (366,5)
Beispiel 8
6.1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-l l-(3-piperidinopropyl)-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
7.2 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-45 zodiazepin-5-on und 1,9 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 60-70°C gerührt. Bei Raumtemperatur wurden 8,1 g 3-Piperi-dinopropylchlorid zugetropft und 5 Stunden unter Rückfluss. erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im
50 Vakuum wurde der Rückstand aus Acetonitril umkristallisiert. _
Schmelzpunkt: 145-146°C, Ausbeute: 54% der Theorie.
Aus der in Essigsäureäthylester gelösten Base wurde mit 55 ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt. Es schmolz nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 260-261 °C unter Zersetzung.
Hydrochlorid: C22H29CIN4O (400,96)
Ber.: Gef.:
C 65,90 C 65,70
H 7,29 H 7,25
N N
13,97 13,95
Cl 8,84 Cl 8,84
Ber.: Gef.:
C 72,10 C 71,80
H 8,25 H 8,42
N 15,29 N 15,50
Beispiel 9
65 6,11 -Dihydro-2,6-dimethyl-11 -(3-hexamethylenimino-propyl)-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
7,2 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on und 1,9 g 50%iges Natriumhydrid in Mine-
637955
8
ralöl wurden in 100 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 60-70°C gerührt. Bei Raumtemperatur tropfte man 8,7 g 3-Hexamethyleniminopropylchlorid zu und erhitzte 5 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand dreimal aus Cyclohexan umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 114-115°C, Ausbeute: 48% der Theorie. C23H30N4O (387,5)
Ber.: Gef.:
C 72,98 C 73,30
H 7,99 H 7,88
N N
14,80 14,90
Beispiel 10
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,6,8,9-tetra-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
8,0 g 6,1 l-Dihydro-2,6,8,9-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-on wurden mit 100 ml Dimethylformamid und 1,9 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und unter Stickstoff 30 Minuten bei Raumtemperatur 20
gerührt. Hierzu wurde eine Lösung von 7,5 g 3-Diäthylami-nopropylchlorid in 35 ml Dimethylformamid getropft und dann 2 Stunden im 120°C heissen Ölbad gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Aktivkohle erwärmt und filtriert. Das 2s Filtrat wurde mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und ausgeäthert. Der Rückstand der Ätherextrakte wurde in Iso-propanol gelöst und bis zur schwach sauren Reaktion mit Fumarsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrogenfumarat wurde aus Isopropanol umkristallisiert.
Beispiel 12
1 l-(3-Äthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on a) 12,3 g 6,1 l-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-s [l,5]benzodiazepin-5-on wurden mit 120 ml Dimethylformamid und 3,05 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl 2 Stunden bei 60°C gerührt. In diese Lösung wurden 17 g 3-(N-Äthyl-benzylamino)-propylchlorid getropft und 2 Stunden bei 120°C gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wurde 10 der Rückstand destilliert. Man erhielt das 1 l-[3-(N-Äthyl-benzylamino)propyl]-6,11 -dihydro-2,4,6-trimethyl-5 H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Kpo,3 236-238°C in einer Ausbeute von 68% der Theorie.
is C27H32N4O (428,6)
Ber.: C 75,66 H 7,52 Gef.: C 75,90 H 7,79
b) 14 g der obigen BenzylVerbindung wurden in 400 ml Methanol mit 5 g 10%iger Palladiumkohle bei 50°C und 50 at hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt. Dann kristallisierte man aus Benzin (Kp 100-140°C) um. Man erhielt das 11-(3-Äthylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on vom Schmelzpunkt 101-103°C in einer Ausbeute von 42% der Theorie.
30 C20H26N4O (338,5)
Schmelzpunkt: 167-169°C, Ausbeute: 75% der Theorie. Hydrogenfumarat: C27H36N4O5 (496,6)
Ber.: Gef.:
C 70,98 C 70,60
H 7,74 N H 7,65 N
16,55 16,80
Ber.: C 65,30 Gef.: C 65,20
H 7,31 H 7,26
N 11,28 N 11,45
35
Beispiel 11
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,1 l-dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]- [1,5]benzodiazepin-5-on
9,9 g6,l l-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on, 100 ml Dimethylformamid und
2.4 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Stickstoff eine Stunde bei 50-60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gab man eine Lösung von
7.5 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 35 ml Dimethylformamid tropfenweise zu. Nach dreistündigem Erhitzen im 120°C heissen Ölbad wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wurde das Chloroform abdestilliert, der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristalisiert.
Schmelzpunkt: 149-151 °C, Ausbeute: 76% der Theorie
C22H30N4O (366,5)
Ber.: C 72,10 H 8,25 N 15,29 Gef.: C 72,20 H 8,30 N 15,31
Das aus obiger Base mit ätherischer Salzsäure in Isopropanol hergestellte Hydrochlorid schmolz bei 281-283°C unter Zersetzung.
Hydrochlorid: C22H31CIN4O (403,0)
Ber.: C 65,57 H 7,75 N 13,90 Cl 8,80 Gef.: C 65,30 H 7,63 N 14,08 Cl 8,83
Beispiel 13
6,11-Dihydro-l l-(2-morpholinoäthyl)-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-on
5,06 g 6,1 l-Dihydro-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b] [l,5]benzodiazepin-5-on und 1,1 g50%iges Natriumhydrid 40 in Mineralöl wurden in 60 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 80°C gerührt. Dann wurden 4,5 g 2-Morpholino-äthylehlorid zugesetzt und man rührte weitere 3,5 Stunden bei 120°C. Es wurde abgesaugt, das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wurde über eine 45 Kieselgelsäule gereinigt. Dann kristallisierte man aus Benzin (Kp 100-140°C)um.
Schmelzpunkt: 133-135°C, Ausbeute: 64% der Theorie. C21H26N4O2 (366,5)
50
Ber.: Gef.:
C 68,83 C 68,80
H 7,15 H 7,23
N 15,29 N 15,35
55 Beispiel 14
6,11-Dihydro-l l-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propyl]-2,4,6-trimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 5,06 g 6,11 -Dihydro-2,4,6-trimethyl-5 H-pyrido[2,3-b]-[l,5]benzodiazepin-5-on und 1,1 g50%iges Natriumhydrid in 60 Mineralöl wurden in 60 ml Dimethylformamid eine Stunde bei 80°C gerührt. Nach dem Zusatz von 5,28 g 3-(4-Methyl-l-piperazinyl)-propylchlorid rührte man 1,5 Stunden bei 120°C, saugte ab und destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wurde mit Äther verrührt, die 65 Kristalle wurden abgesaugt und aus Acetonitril, unter Zusatz von Aktivkohle, umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 157-159°C, Ausbeute: 62% der Theorie.
C23H3i NsÒ (393,5)
Ber.: C 70,20 H 7,94 N 17,80 Gef.: C 70,20 H 7,84 N 18,05
Beispiel 15
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,4,6,8(oder 9)-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 7,5 g 6,1 l-Dihydro-2,4,6,8(oder 9)-tetramethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on, 100 mi Dimethylformamid und 1,44 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden unter Stickstoff 30 Minuten bei 40°C gerührt. Dann tropfte man eine Lösung von 7,5 g 3-Diäthylaminopropyl-chlorid in 35 ml Dimethylformamid zu. Nach lstündigem Erhitzen im 100°C heissen Ölbad wurde im Vakuum eingedampft, mit Kaliumcarbonatlösung versetzt und ausgeäthert. Die Ätherphase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde destilliert.
Kpo.i 186-190°C, Ausbeute: 63% der Theorie C23H32N4O (380,5)
Ber.: C 72,60 H 8,48 N 14,72 Gef.: C 72,30 H 8,35 N 14,80
Aus der Base wurde in Aceton mit in Dioxan gelöstem Chlorwasserstoff-Gas das Dihydrochlorid hergestellt.
Schmelzpunkt: 222°C (unter Zersetzung).
Dihydrochlorid: C23H34CI2N4O (453,5)
Ber.: C 60,92 H 7,56 N 12,36 Cl 15,64 Gef.: C 61,10 H 7,55 N 12,60 Cl 15,38
Beispiel 16
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,4,6,8,9-penta-methyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
1,8 g 6,1 l-Dihydro-2,4,6,8,9-pentamethyl-5H-pyrido-[2,3-b][l ,5]benzodiazpin-5-on, 30 ml Dimethylformamid und 0,34 g 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl wurden 30 Minuten unter Stickstoff bei 50°C gerührt. Dann tropfte man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,5 g 3-Diäthylamino-propylchlorid in 15 ml Dimethylformamid zu und erhitzte 2 Stunden im 120°C heissen Ölbad. Dann wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünntem Ammoniak versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wurde der Rückstand aus Benzin (Kp 100-140°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 104-106°C, Ausbeute: 53% der Theorie C24H34N4O (394,6)
Ber.: C 73,06 H 8,69 N 14,20 Gef.: C 73,00 H 8,61 N 13,97
637955
Beispiel 17
6.1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-l 1-(3-dimethylaminopropyl)-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
7.2 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden mit 1,9 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl in 100 ml absolutem Xylol 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dazu gab man 11,2 g p-Toluolsulfonsäure-3-dimethylaminopropylester und erhitzte weitere 12 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen saugte man ab und extrahierte das Filtrat mit verdünnter Essigsäure. Aus der sauren Phase wurde die Base mit konzentriertem Ammoniak als Öl abgeschieden und in Äther aufgenommen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Benzin (Kp 100-140°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 130-131 °C, Ausbeute: 51% der Theorie
C19H24N40 (324,4)
Ber.: C 70,34 H 7,46 N 17,27 Gef.: C 70,56 H 7,23 N 17,48
Beispiel 18
1 l-(3-Diäthylaminopropyl)-6,l l-dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6,8 g 6,1 l-Dihydro-2,6-dimethyl-5H-pyrido[2,3-b][l,5]ben-zodiazepin-5-on wurden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Unter Stickstoff wurde mit 0,24 g Lithiumhydrid versetzt und 30 min. bei 50°C gerührt. Man fügte tropfenweise eine Lösung von 7,5 g 3-Diäthylaminopropylchlorid in 35 ml Dimethylformamid zu und erhitzte 2 Stunden auf 100°C. Man destillierte das Lösungsmittel im Vakuum ab, versetzte den Rückstand mit Ammoniak und extrahierte mit Äther. Der Äther wurde abdestilliert und der Rückstand aus Benzin (Kp 100-140°C) umkristallisiert.
Schmelzpunkte: 76 bis 78°C, Ausbeute: 78% der Theorie
C21H28N4O (352,5)
Ber.: C 71,56 H 8,01 N 15,89 Gef.: C 71,45 H 8,13 N 16,05
Die neuen Verbindungen der Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen, z.B. in Tabletten, Dragées, Gelatinekapseln, Saft oder Aerosolsprays, allein oder zusammen mit anderen Verbindungen der Formel I eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 0,05 bis 500 ug, vorzugsweise 0,5 bis 50 [ig, die Tagesdosis 0,15 (ig bis 1,5 mg, vorzugsweise 1,5 jxg bis 0,15 mg.
9
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
SO
55
B
Claims (9)
- 6379552PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepi-none der Formel IA - NR,(I),in derRi ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkyl-gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzyl-gruppe;R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, wobei Ri und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, oder Me-thylpiperazinogruppe bilden können, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können;R3, R4 und R5, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe;Rô eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkalisalz eines Pyridobenzodiazepinons der Formel II
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, in der Ri die Bedeutung eines Wasserstoffatoms aufweist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferentes Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die hydrogenolytische Abspaltung einer Benzylgruppe aus einer Verbindung der Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, durch katalytisch aktivierten Wasserstoff bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C und einem Wasserstoffdruck zwischen 1 und 100 atm. erfolgt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch die Verwendung von Palladium auf Aktivkohle.
- 6. Verfahren zur Herstellung neuer Pyridobenzodiazepi-none der Formel IH(IX),in der R3, R4, Rs und Ro wie oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, mit einem Amin der Formel IIIX - A - N55in der Ri ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe;R2 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, wobei Ri und R2 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino- oder Me-thylpiperazinogruppe bilden können, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können;R3, R4 und Rs, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe;Ró eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem Pyridobenzodiazepinon der Formel II'(HD,in der Ri, R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer starken organischen oder einer anorganischen Säure darstellt, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C umsetzt, und man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.(ix V),3637955in der R3, R.4, Rs und Ró wie oben definiert sind, ein entsprechendes Alkalisalz der Formel IIM(II),'5in der R3, R4, Rs und Ró wie oben definiert sind und M ein Alkalimetallatom bedeutet, herstellt und die erhaltene Verbindung kurz danach mit einem Amin der Formel IIIX - A - N'V(III),25in der Ri, R2 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine reaktionsfähige Esterkomponente einer starken organischen oder einer anorganischen Säure darstellt, in einem indifferenten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 20 und 250°C umsetzt, und man gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II' mit Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Kaliummethylat, Kaliumhydrid oder Natriumamid zum entsprechenden Alkalisalz eines Pyrido-benzodiazepinons der Formel II umsetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der Ri die Benzylgruppe bedeutet, durch hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe in eine Verbindung der Formel I überführt, in der Ri die Bedeutung eines Wasserstoffatoms aufweist.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als indifferentes Lösungsmittel Xylol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid oder Aceton verwendet.3035und von deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren.In der DE-OS 24 24 811 wurden bereits Pyridobenzodiaze-pinone der Formel I beschrieben, die jedoch nicht in 2-Stel-lung durch eine Methylgruppe substituiert sind. Diese Verbindungen weisen eine gute broncholytische Wirkung, einige auch eine bronchosekretolytische Wirkung auf. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass entsprechende, in 2-Stellung methylsubstituierte Verbindungen neben einer broncholytischen Wirkung noch eine wesentlich verstärkte bronchosekretolytische Wirkung aufweisen und damit sehr wertvolle Therapeutika für die Behandlung des Asthma bronchiale darstellen.In der oben angeführten Formel I bedeuten Ri ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe.R2 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, Ri und R2 können zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom aber auch die Pyrrolidino-, Piperidino-, Hexamethylenimino-, Morpholino-, Methyl-piperazinogruppe, die alle gegebenenfalls noch durch eine oder zwei Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine oder zwei Methoxygruppen substituiert sein können, bilden,R3, R4 und Rs, die gleich oder voneinander verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe,Ró eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und A eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.Die für Ri und R2 genannten Alkylgruppen können beispielsweise folgende Bedeutungen haben: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, n-Hexyl.Die Pyridobenzodiazepinone der Formel I lassen sich wie folgt herstellen:Durch Umsetzung eines Alkalisalzes eines Pyridobenzo-diazepinons der Formel II40
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762644121 DE2644121A1 (de) | 1976-09-30 | 1976-09-30 | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH637955A5 true CH637955A5 (de) | 1983-08-31 |
Family
ID=5989298
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1180077A CH637955A5 (de) | 1976-09-30 | 1977-09-27 | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. |
| CH298782A CH637958A5 (de) | 1976-09-30 | 1982-05-13 | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. |
| CH298682A CH637957A5 (de) | 1976-09-30 | 1982-05-13 | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH298782A CH637958A5 (de) | 1976-09-30 | 1982-05-13 | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. |
| CH298682A CH637957A5 (de) | 1976-09-30 | 1982-05-13 | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167570A (de) |
| JP (1) | JPS5344595A (de) |
| AT (1) | AT355580B (de) |
| AU (1) | AU512831B2 (de) |
| BE (1) | BE859213A (de) |
| BG (1) | BG28066A3 (de) |
| CA (1) | CA1084049A (de) |
| CH (3) | CH637955A5 (de) |
| CS (1) | CS196388B2 (de) |
| DD (1) | DD134351A5 (de) |
| DE (1) | DE2644121A1 (de) |
| DK (1) | DK143752C (de) |
| ES (3) | ES462746A1 (de) |
| FI (1) | FI62086C (de) |
| FR (1) | FR2372164A1 (de) |
| GB (1) | GB1538366A (de) |
| GR (1) | GR64050B (de) |
| HU (1) | HU179802B (de) |
| IE (1) | IE45702B1 (de) |
| IL (1) | IL53026A (de) |
| LU (1) | LU78192A1 (de) |
| NL (1) | NL7710646A (de) |
| NO (1) | NO146776C (de) |
| NZ (1) | NZ185302A (de) |
| PH (1) | PH14714A (de) |
| PL (1) | PL104866B1 (de) |
| PT (1) | PT67097B (de) |
| SE (1) | SE425740B (de) |
| SU (2) | SU786900A3 (de) |
| YU (1) | YU231277A (de) |
| ZA (1) | ZA775816B (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5695597U (de) * | 1979-12-18 | 1981-07-29 | ||
| DE3204401A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4749788A (en) * | 1987-04-13 | 1988-06-07 | A. H. Robins Company, Incorporated | Process for the preparation of aryl-pyrido(1,4) benzodiazepines |
| DE69031845T2 (de) * | 1989-04-20 | 1998-05-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | 6,11-Dihydro-5H-pyrido(2,3-b)(1,5)benzodiazepin-5-one und Thione und ihre Verwendung für die Vorbeugung oder Behandlung von AIDS |
| US6048857A (en) * | 1989-10-17 | 2000-04-11 | Ellinwood, Jr.; Everett H. | Dosing method of administering medicaments via inhalation administration |
| FR2850654A1 (fr) * | 2003-02-03 | 2004-08-06 | Servier Lab | Nouveaux derives d'azepines tricycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2424811C3 (de) * | 1974-05-22 | 1981-08-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Pyrido-benzodiazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| PL60440Y1 (en) * | 1999-01-26 | 2004-05-31 | Pil I Narzedzi Wapienica Sa Fa | Double-sided hacksaw blade |
| PL60439Y1 (en) * | 1999-09-03 | 2004-05-31 | Zdt Komag Sp Z Oo | Regenerated scraper of a chain-type scraper conveyor |
-
1976
- 1976-09-30 DE DE19762644121 patent/DE2644121A1/de not_active Withdrawn
-
1977
- 1977-08-29 AT AT622077A patent/AT355580B/de active
- 1977-09-20 BG BG037376A patent/BG28066A3/xx unknown
- 1977-09-20 FI FI772772A patent/FI62086C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-09-22 AU AU29038/77A patent/AU512831B2/en not_active Expired
- 1977-09-26 DD DD77201205A patent/DD134351A5/de unknown
- 1977-09-27 SU SU772524544A patent/SU786900A3/ru active
- 1977-09-27 CS CS776253A patent/CS196388B2/cs unknown
- 1977-09-27 CH CH1180077A patent/CH637955A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 HU HU77TO1063A patent/HU179802B/hu unknown
- 1977-09-28 US US05/837,578 patent/US4167570A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-09-28 LU LU78192A patent/LU78192A1/xx unknown
- 1977-09-28 YU YU02312/77A patent/YU231277A/xx unknown
- 1977-09-28 DK DK428377A patent/DK143752C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-09-28 CA CA287,654A patent/CA1084049A/en not_active Expired
- 1977-09-29 ES ES462746A patent/ES462746A1/es not_active Expired
- 1977-09-29 GR GR54460A patent/GR64050B/el unknown
- 1977-09-29 GB GB40555/77A patent/GB1538366A/en not_active Expired
- 1977-09-29 PT PT67097A patent/PT67097B/de unknown
- 1977-09-29 NZ NZ185302A patent/NZ185302A/xx unknown
- 1977-09-29 NL NL7710646A patent/NL7710646A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-29 PL PL1977201133A patent/PL104866B1/xx unknown
- 1977-09-29 IL IL53026A patent/IL53026A/xx unknown
- 1977-09-29 IE IE1994/77A patent/IE45702B1/en unknown
- 1977-09-29 BE BE181322A patent/BE859213A/xx unknown
- 1977-09-29 ZA ZA00775816A patent/ZA775816B/xx unknown
- 1977-09-29 PH PH20285A patent/PH14714A/en unknown
- 1977-09-29 JP JP11730977A patent/JPS5344595A/ja active Pending
- 1977-09-29 NO NO773344A patent/NO146776C/no unknown
- 1977-09-30 FR FR7729530A patent/FR2372164A1/fr active Granted
- 1977-09-30 SE SE7710993A patent/SE425740B/xx unknown
-
1978
- 1978-04-06 ES ES468586A patent/ES468586A1/es not_active Expired
- 1978-04-06 ES ES468585A patent/ES468585A1/es not_active Expired
- 1978-06-09 SU SU782624299A patent/SU722486A3/ru active
-
1982
- 1982-05-13 CH CH298782A patent/CH637958A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-05-13 CH CH298682A patent/CH637957A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1695556B2 (de) | 3Alkyl-l,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino [1,2-f] morphanthridinderivate | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CH617694A5 (de) | ||
| DE3103372A1 (de) | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
| EP0039519B1 (de) | Substituierte Thienotricyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CH637653A5 (de) | In 11-stellung substituierte 5,11-dihydro-6h-pyrido(2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-one, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. | |
| EP0105210A2 (de) | Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen und ihre Verwendung | |
| DE2617955A1 (de) | Neue l-substituierte -aroyl-4-hydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CH637957A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyridobenzodiazepinone und ihrer salze. | |
| DD151408A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pharmazeutisch aktiver phenylpiperazinderivate | |
| DE2724478C2 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DD219642A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bis-(piperazinyl- bzw. homopiperazinyl)alkanen | |
| EP0576906A1 (de) | Neue Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antiinflammatorium und Analgeticum | |
| EP0072960A2 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| EP0064255A1 (de) | Benzopyranylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Zwischenprodukte | |
| CH642367A5 (de) | Imidazo-isochinolin-dione. | |
| EP0224159B1 (de) | Neue basisch substituierte Pyridinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, die sie enthaltenden Arzneimittel und ihre Verwendung | |
| CH616935A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| CH650249A5 (de) | Basische oximaether, solche enthaltende pharmazeutische praeparate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE2517020A1 (de) | Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT355581B (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyrido- benzodiazepinone und ihrer salze | |
| CH625217A5 (de) | ||
| DE2829619A1 (de) | Arzneimittel, enthaltend benzyliden- 2-benzofurane | |
| DE1097996B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
| DD143910A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyridopyrimidinen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |