AT344184B

AT344184B - Verfahren zur herstellung von neuen chinazolinverbindungen und deren saeureadditionssalzen und optisch aktiven formen

Info

Publication number: AT344184B
Application number: AT453077A
Authority: AT
Inventors: John Christopher Dr Danilewicz; Anthony Garth Evans; Allan Leslie Ham; Colin Dr Thomson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1974-07-25
Filing date: 1977-06-27
Publication date: 1978-07-10
Also published as: ATA453077A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinderivaten, welche eine substituierte, heteroeyelische Gruppe in Stellung 4 besitzen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Herzstimulantien, wovon eine bevorzugte Klasse selektiv   die Kraft der myocardialen Kontraktion erhöht,   ohne dass nennenswerte Steigerungen der Herzschlaggeschwindigkeit erzeugt werden. Die Verbindungen sind bei der heilenden oder prophylaktischen Behandlung von Herzkrankheiten brauchbar, z. B. bei Herzversagen durch Blutandrang, Angina pectoris, Herzarrhythmien und akutem Herzversagen. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin (i)   R1   Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe   ist ; (R2) 1 bis   3 wahlweise Substituenten darstellt, wobei jede Gruppe R Wasserstoff oder eine Hydroxy- oder nied. Alkoxygruppe bedeutet, und n = 1 bis 3 ist, oder beliebige zwei der Gruppen R   2 eine Methylendioxy- oder   Äthylendioxygruppe, wel- che an benachbarte Stellungen des Ringes A gebunden ist, darstellen, (ii)   p = l   bis   3 ist,     (iii)   Y in der 3-oder 4-Stellung des Ringes C gebunden ist und eine Gruppe der   Formel-Z-CO-NHR   
 EMI1.2 
 gebenenfalls durch Amino, nied. Alkoxy, Hydroxy, Carbäthoxy, Aryl oder Heteroaryl substituierte nied.

   Alkylgruppe, eine nied. Alkenyl- oder nied. Alkinylmethylgruppe, eine Arylgruppe oder eine
Heteroarylgruppe sind und (iv) R Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Y gebunden ist, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen und/oder gegebenenfalls deren optisch aktiven Formen. 



   Der hier verwendete   Ausdruck"nied.",   der sich auf eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl- oder Alkoxygruppe bezieht, bedeutet, dass eine solche Gruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome, enthält, und dass solche Gruppen geradkettig   oder-falls möglich-verzweigtkettig   sind. 



   Die hier verwendeten   Ausdrücke "Aryl" und "Heteroaryl" umfassen   unsubstituierte Aryl- und Heteroarylgruppen und durch nied. Alkyl, nied. Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Acetamid substituierte Aryl- und Heteroarylgruppen. 



   Unter dem hier verwendeten Ausdruck "Amino" ist eine Gruppe der folgenden Formel zu verstehen : 
 EMI1.3 
 worin R8 Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe bedeutet,   R9   Wasserstoff, eine nied. Alkylgruppe oder eine durch nied. Alkyl substituierteArylgruppe ist, oder R8   undR   zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind,   einen gesättigten, monocyclischen, heterocyclischen Rest bilden   (z. B. Piperidino). 



   Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, welche eine oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, existieren als ein oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder individuellen Isomeren können durch physikalische Methoden spaltbar sein,   z. B.   durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie der freien Basen oder der geeigneten Salze. Die Erfindung umfasst die Herstellung derge- 

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 spaltenen Paare wie auch Mischungen hievon, u. zw. als racemische Mischungen oder als die gespaltenen, optisch aktiven   D- und L-isomeren   Formen. 



   Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche, die mit Säuren gebildet wurden, welche pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze mit   pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden, z. B. dieHydrochlorid-,   Hydrobromid-, Hydrojodid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder sauren Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Oxalat-, Lactat-, Tartrat-,
Citrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalze. 



     Die herzstimulierende Aktivität   der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird durch ihre Wirk- samkeit bei einem oder mehreren der folgenden Tests gezeigt : a) Erhöhung der Kontraktionskraft an der isolierten, spontan schlagenden Doppelatriumpräparation von
Meerschweinchen ; b) Erhöhung der myocardialen Kontraktilität (linksventrikular   dP/dt   max) am anästhesierten Hund mit einem implantierten linksventrikularen Katheter ; 
 EMI2.1 
 
Bei dem Test a) werden die positiven inotropen und chronotropen Ansprechwerte der Vorhöfe gegenüber der Testverbindung bei mehreren Dosiswerten gemessen und mit den Ansprechwerten verglichen, welche durch Isoprenalin erreicht werden. Der Vergleich der erhaltenen Dosisansprechkurven gibt ein Mass der Kraft gegenüber der Schlagselektivität der Testverbindung. 



   Bei dem Test b) wird die positive, inotrope Wirkung der Testverbindung im Anschluss an die intravenöse Applikation beim anästhesierten Hund gemessen und mit derjenigen von Isoprenalin verglichen. Die Potenz der inotropen Wirkung, wie Selektivität der Steigerung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer des positiven inotropen Effektes der Testverbindung, werden erhalten, ebenso ihre periphere Wirkung, z. B. die Wirkung auf den Blutdruck. 



   Bei dem Test c) wird die positive, inotrope Wirkung der Testverbindung im Anschluss an die intravenöse oder orale Applikation beim Hund im Zustand des Bewusstseins mittels eines linksventrikular implantierten Messfühlers (Transducers) gemessen und mit derjenigen von Isoprenalin verglichen. Die Potenz der inotropen Wirkung, die Selektivität der Erhöhung der Kraft gegenüber der Kontraktionsfrequenz und die Wirkungsdauer des inotropen Effektes der Testverbindung werden alle erhalten. 



   Als Folge der Leistungsfähigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in den oben angegebenen Tests stellten sich folgende Gruppen und Verbindungen als bevorzugt heraus : 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
   bedeutet vorzugswelsepe ist.    



   Die bevorzugte Arylgruppe ist eine Phenylgruppe und die bevorzugte Heteroarylgruppe eine 2-, 3-oder 4-Pyridylgruppe. Die bevorzugte Aryloxygruppe ist eine Phenoxygruppe. Die bevorzugten Alkenyl-bzw. Al- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

    erhältlichenschwerden,   wie Herzversagen durch Blutandrang, wird angenommen, dass die oralen Dosismengen der am stärk- sten aktiven neuen Verbindungen im Bereich von etwa 20 mg bis 1 g täglich, genommen in Form von 2 bis 4 unterteilten Dosen pro Tag, für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg) betragen. 



   Dosismengen für die intravenöse Applikation werden innerhalb des Bereiches von 1 bis 300 mg pro Eini zeldosis erwartet, wie sie z. B. bei der Behandlung von akutem Herzversagen erforderlich ist. Daher kön- nen für einen typischen erwachsenen Patienten die Einzeltabletten oder-kapseln von etwa 5 bis 500 mg der aktiven Verbindung in einem geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel be- 
 EMI4.1 
   tragen.

   4gemeinen Formel    
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 mit einem   Isocyanat R6NCO   oder einem Isothiocyanat R6 NCS, wobei R6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder zur Herstellung von Verbindungen, in denen R6 Wasserstoff ist, mit Natrium- oder Kalium- 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 Cyanat oder dem Isoeyanatreagierenkönnten und die selbstverständlich von dem OH-Rest des Ringes C verschieden sind, sollten, falls erforderlich, vor der Reaktion in an sich bekannter Weise geschützt werden. In gleicher Weise kann das Endprodukt in an sich bekannter Weise isoliert werden. 



   Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können aus dem rohen oder reinen Produkt in Form der freien Base nach der konventionellen Arbeitsweise der Umsetzung der freien Base mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel, z. B. durch Vermischen von alkoholischen Lösungen von jedem Reaktionsteilnehmer und Abtrennen des entstandenen Niederschlages durch Filtration hergestellt werden. Das Produkt kann dann zur Reinigung umkristallisiert werden. 



   Es sollte darauf geachtet werden, dass   carbäthoxysubstituiertenied. A Ikylgruppen   durch primäre und sekundäre Aminogruppen angegriffen werden können, und dies sollte bei der Herstellung von Verbindungen, bei denen R 4 oder R6 eine Carbäthoxygruppe enthalten, beachtet werden. 



   Die als Ausgangsmaterialien verwendeten 4-substituierten Chinazoline sind entweder bekannte Verbindungen oder beispielsweise nach dem Verfahren der GB-PS   Nr. 1, 199, 768   erhältlich. Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll. 



     Beispiel l :   a) 2,   9 g 1- (6, 7-Dimethoxychinazolin74-yl)-piperid-4-on und 1, 19 g 2-Aminomethylpy-   ridin wurden 2 h in 50 ml Benzol unter Rückfluss in einem mit einer Dean-Stark-Falle ausgerüsteten Kolben gekocht. Zu der abgekühlten Lösung wurden 50 ml Äthanol hinzugegeben, woran sich die langsame Zugabe von 0, 76 g Natriumborhydrid unter Rühren anschloss. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren weitere 2 h fortgesetzt ; daran schloss sich die Zugabe von überschüssiger Essigsäure. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen, mit 5N   Natriumhydroxyd basisch   gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Eindampfen der Chloroformschicht ergab ein gelbes Öl, welches sich beim Verreiben mit Äther verfestigte.

   Die Umkri- 
 EMI5.2 
    bis 1550C.amino) -piperidino]-6, 7-dimethoxychinazolin,   hergestellt wie unter a) beschrieben, in trockenem Chloroform hinzugegeben ; daran schloss sich das Stehenlassen bei Zimmertemperatur für 30 min an. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde, das beim Verreiben mit Äther 
 EMI5.3 
 wurden langsam unter Stickstoffatmosphäre und Kühlung 2, 0 g Natriumborhydrid zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 h   am Rückfluss gekocht,   auf Zimmertemperatur abgekühlt und sorgfältig mit   überschüssiger   Essigsäure behandelt. 



   Das Gemisch wurde nach Verdünnung mit Wasser und Basischmachen mit 5 N NaOH mit Chloroform extrahiert. Nach der Abtrennung wurde die Chloroformphase getrocknet   (MgSO)   und eingedampft, wobei 10 g rohes, öliges Produkt erhalten wurden, welches beim Verreiben mit einem Gemisch aus   Äthylacetat   und Äther kristallisierte. 
 EMI5.4 
 
169berechnet : C 59, 7 H   7,   2 N 15, 5% ; gefunden : C 59, 2 H 7, 5 N   15, 7%.   b) 1, 7 g 4- [4-   (Methylamino)-piperidino]-6, 7-dimethoxyehinazolin   wurden in 10 ml Chloroform gelöst und mit 0,   5 g n-Propylisocyanat   behandelt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand verfestigte sich beim Verreiben mit Äthylacetat. Die 
 EMI5.5 
 



   4berechnet : C 61, 3 H 7, 6 N   17, 9% ;   gefunden : C 61, 3 H 7, 6 N   17, 4%.   

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 EMI6.1 
 



  Tabelle I : 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Y <SEP> Salz/freie <SEP> Base/Analyse <SEP> (%) <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP> (gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 3-NHCONHCH <SEP> Monomaleat <SEP> 54, <SEP> 66 <SEP> 5, <SEP> 90 <SEP> 15, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> 205 <SEP> - <SEP> 207 <SEP> (54,95 <SEP> 5,76 <SEP> 14, <SEP> 78)
<tb> 4-NHCSNH <SEP> (CH2) <SEP> CH <SEP> Monomaleat <SEP> 55, <SEP> 47 <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> 13, <SEP> 48 <SEP> 
<tb> 195 <SEP> - <SEP> 198 <SEP> (55,35 <SEP> 6,36 <SEP> 13,10)
<tb> 5 <SEP> - <SEP> NHCONH <SEP> (CH2)2 <SEP> CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61, <SEP> 10 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 18, <SEP> 75
<tb> 212-214 <SEP> (61, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 33 <SEP> 19, <SEP> 22) <SEP> 
<tb> 6-NHCONHCH2 <SEP> CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 60, <SEP> 15 <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> 19,

   <SEP> 49 <SEP> 
<tb> 214 <SEP> - <SEP> 216 <SEP> (59,88 <SEP> 7,98 <SEP> 19,45
<tb> 7-NHCONH-Phenyl <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 64, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> 17, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 225-227 <SEP> (64, <SEP> 61 <SEP> 6, <SEP> 32 <SEP> 16, <SEP> 86) <SEP> 
<tb> 8 <SEP> -N-CH. <SEP> (4-Pyridyl) <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 65, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 16 <SEP> 17, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> l <SEP> 202 <SEP> - <SEP> 204 <SEP> (65, <SEP> 06 <SEP> 7,20 <SEP> 17,33)
<tb> CONH <SEP> (CH2) <SEP> 3CH3 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) :

   
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Salz/freie <SEP> Base/Analyse <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> (gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 9 <SEP> - <SEP> NHCONH2 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 57, <SEP> 99 <SEP> 6, <SEP> 39 <SEP> 21, <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 237, <SEP> 5-240 <SEP> (57, <SEP> 57 <SEP> 6, <SEP> 43 <SEP> 20, <SEP> 62) <SEP> 
<tb> 10 <SEP> -NHCONH <SEP> (3-Pyridyl) <SEP> Dimaleat-l/2-hydrat <SEP> 53, <SEP> 61 <SEP> 5, <SEP> 12 <SEP> 12, <SEP> 94 <SEP> 
<tb> 132 <SEP> - <SEP> 144 <SEP> (53 <SEP> ,31 <SEP> 5,14 <SEP> 12,98)
<tb> 11 <SEP> -N-CH3 <SEP> (3-Pyridyl) <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 65, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 16 <SEP> 17, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> 167-169 <SEP> (64,04 <SEP> 7,178 <SEP> 17,69)
<tb> CONH <SEP> (CHCHg
<tb> 12 <SEP> - <SEP> N- <SEP> CH.

   <SEP> Phenyl <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 67, <SEP> 90 <SEP> 7, <SEP> 39 <SEP> 14, <SEP> 66 <SEP> 
<tb> ! <SEP> 196-198 <SEP> (67,55 <SEP> 7,47 <SEP> 14,72)
<tb> CONH <SEP> 9CH2)3CH3
<tb> 13-N- <SEP> (3-Pyridyl) <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 64, <SEP> 63 <SEP> 6,94 <SEP> 18, <SEP> 09 <SEP> 
<tb> 175-177 <SEP> (64,57 <SEP> 7,22 <SEP> 18,09)
<tb> CONH <SEP> (CH2)3CH3
<tb> 14 <SEP> -N- <SEP> (CH2)2N <SEP> (CH3)2 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 62,85 <SEP> 8,35 <SEP> 18,33
<tb> 1 <SEP> 140 <SEP> - <SEP> 142 <SEP> (62,95 <SEP> 8,40 <SEP> 18,31)
<tb> CONH <SEP> (CH2)3CH3
<tb> 15 <SEP> -NHCONHCH2COOC2H5 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 57,54 <SEP> 76,52 <SEP> 16,78
<tb> 209-211 <SEP> (57,70 <SEP> 6,8 <SEP> 16,50)
<tb> 16 <SEP> -N-CH3 <SEP> freie <SEP> BAse <SEP> 62,82 <SEP> 7,78 <SEP> 17,44
<tb> l <SEP> 178-181 <SEP> (62,65 <SEP> 7,79 <SEP> 17,39)
<tb> CONH <SEP> (CH2)

  3CH
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

   Tabelle 1   (Fortsetzung) : 
 EMI8.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Y <SEP> Salz/freie <SEP> Base/ <SEP> Analyse <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> (gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 
<tb> 17 <SEP> -N-(CN2)2N-CH2Ph <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 68, <SEP> 72 <SEP> 8, <SEP> 39 <SEP> 14, <SEP> 57 <SEP> 
<tb> CONH <SEP> (CH203 <SEP> CH3 <SEP> (CH2)3CH2 <SEP> 121-124 <SEP> (68,63 <SEP> 8,07 <SEP> 14,27
<tb> 18 <SEP> -NCONHCH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 62,82 <SEP> 7,78 <SEP> 17,44
<tb> (CH2)3CH3 <SEP> 196-198 <SEP> (62,51 <SEP> 7,91 <SEP> 17,03)
<tb> 19-NCONH <SEP> (CH2) <SEP> CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 64, <SEP> 98 <SEP> 8, <SEP> 41 <SEP> 15, <SEP> 79 <SEP> 
<tb> z <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 151-153 <SEP> (64,58 <SEP> 8,51 <SEP> 15,58)
<tb> 9CH2)

   <SEP> CH
<tb> 20 <SEP> -NCONHCH2CH2 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 63, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 18, <SEP> 65 <SEP> 
<tb> l <SEP> 232-235 <SEP> (63,87 <SEP> 6,85 <SEP> 18,46)
<tb> CH. <SEP> (4- <SEP> pyridyl) <SEP> 
<tb> 21 <SEP> - <SEP> NCONHCH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61,99 <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> 18, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> # <SEP> 186-188 <SEP> (61, <SEP> 25 <SEP> 7, <SEP> 59 <SEP> 18, <SEP> 19) <SEP> 
<tb> Ch <SEP> (CH3)2
<tb> 22 <SEP> - <SEP> NCONHCH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61, <SEP> 99 <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> 18, <SEP> 08 <SEP> 
<tb> j <SEP> 204-207 <SEP> (61,23 <SEP> 7,63 <SEP> 17,83)
<tb> (CH2)2CH3
<tb> 23 <SEP> -NCONHCH2CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 62, <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> 17, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> 174 <SEP> - <SEP> 176 <SEP> (63,01 <SEP> 7,28 <SEP> 17,49)
<tb> (CH)

   <SEP> CH <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   Tabelle 1 (Fortsetzung) :    
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Y <SEP> Salz/freie <SEP> Base/ <SEP> Analyse <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> (gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 24 <SEP> -NCONH <SEP> (CH2)@CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 65, <SEP> 83 <SEP> 7, <SEP> 37 <SEP> 17, <SEP> 06 <SEP> 
<tb> z'3 <SEP> 3 <SEP> 169-172 <SEP> (65,80 <SEP> 7,38 <SEP> 17,23)
<tb> CH2CH2 <SEP> @ <SEP> (4-Pyridyl)
<tb> 25 <SEP> - <SEP> NCONHCH <SEP> 2 <SEP> CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 62, <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> 17, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> I <SEP> 3 <SEP> 174 <SEP> - <SEP> 175 <SEP> (63, <SEP> 13 <SEP> 7,75 <SEP> 17, <SEP> 08) <SEP> 
<tb> CH <SEP> (CH202
<tb> 26 <SEP> -NCONH(CH2)2CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 63,

   <SEP> 59 <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> 16, <SEP> 86 <SEP> 
<tb> 2'2 <SEP> 3 <SEP> 161-162 <SEP> (63,37 <SEP> 8,13 <SEP> 16,60)
<tb> CH <SEP> (CH3)2
<tb> 27-NCONH <SEP> (CH) <SEP> CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 64, <SEP> 64 <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> 16, <SEP> 76 <SEP> 
<tb> 2'3 <SEP> 3 <SEP> 1/2-Hydrat <SEP> (64, <SEP> 48 <SEP> 7, <SEP> 44 <SEP> 16, <SEP> 80) <SEP> 
<tb> CH2CH2 <SEP> (2-Pyridyl) <SEP> 130-133 <SEP> 
<tb> 28-NCONH <SEP> (CH) <SEP> CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 63, <SEP> 59 <SEP> 8, <SEP> 00 <SEP> 16, <SEP> 85 <SEP> 
<tb> 2'3 <SEP> 3 <SEP> 155 <SEP> - <SEP> 159 <SEP> (63,03 <SEP> 7,89 <SEP> 16,56)
<tb> CHCH
<tb> 29-NCONHCH2 <SEP> CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61, <SEP> 11 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 18, <SEP> 75 <SEP> 
<tb> ! <SEP> 192-194 <SEP> (61, <SEP> 46 <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> 18, <SEP> 62)

   <SEP> 
<tb> CJH3
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 TabelleI (Fortsetzung): 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Salz/freie <SEP> Base/Analyse <SEP> (%) <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> (gefunden <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern)
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 30 <SEP> -NCONH(CH2)2CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 62, <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> 17, <SEP> 44 <SEP> 
<tb> # <SEP> 173-175 <SEP> (63, <SEP> 04 <SEP> 7,95 <SEP> 17, <SEP> 38) <SEP> 
<tb> CH2CH3
<tb> 31-N-CONHCH2CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61, <SEP> 99 <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> 18, <SEP> 07 <SEP> 
<tb> j <SEP> 182 <SEP> - <SEP> 184 <SEP> (62,08 <SEP> 7,59 <SEP> 17,99)
<tb> CH2CH3
<tb> 32-NCSNHCH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 57, <SEP> 58 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 18, <SEP> 65 <SEP> 
<tb> j <SEP> 212-220 <SEP> (57, <SEP> 18 <SEP> 6, <SEP> 79 <SEP> 18, <SEP> 70)

   <SEP> 
<tb> CH3
<tb> 33 <SEP> -NCONH <SEP> (CH2)2CH2 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 60,41 <SEP> 7,48 <SEP> 16,77
<tb> 161-165 <SEP> (60,10 <SEP> 7,63 <SEP> 16,81)
<tb> CH2CH2OH
<tb> 34 <SEP> -NCSNN9CH2)2CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 59, <SEP> 53 <SEP> 7, <SEP> 25 <SEP> 17, <SEP> 36
<tb> 229 <SEP> - <SEP> 231 <SEP> (59,28 <SEP> 7,20 <SEP> 17,58)
<tb> CH
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

   Beispiel 35 : 2, 9 g4- (4-Hydroxypiperidino)-6, 7-dimethoxychinazolin und 1, 3 g 3-Pyridylisocyanat    in 40 ml trockenem Dioxan wurden zusammen in einem Autoklaven aus rostfreiem Stahl während 24 h auf 1500C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, wobei ein brauner, klebriger Feststoff erhalten wurde, der mit Äther verrieben und filtriert wurde.

   Der unlösliche Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 1, 4 g 4- [4- (3-Pyridylcarbamoyloxy)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin, Fp.180 bis 183 C, erhalten wurden. 
 EMI11.1 
 berechnet : C 61, 6 H 5, 7 N 171,1%; gefunden : C 61, 3 H 5, 5 N 17,5%. 



   Die in der folgenden Tabelle II angegebenen Verbindungen wurden unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 35 aus dem entsprechenden 4- (4-Hydroxypiperidino)chinazolin oder 4-93-Hydroxypyrrolidin-1yl)6,7-dimethoxychinazolin im Falle des Beispiels 44 und dem entsprechenden Isocyanat (oder Natriumcyanat des Beispiels42) hergestellt ; die Produkte wurden in der angegebenen Form isoliert. Die berechneten und gefundenen Analysenwerte der Produkte sind ebenfalls angegeben, wobei die gefundenen Analysenwerte in Klammern aufgeführt sind. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



  Tabelle II: 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Stellung <SEP> von <SEP> Y <SEP> im <SEP> Salz/freie <SEP> Base/ <SEP> Analyse(%)
<tb> Nr. <SEP> Piperidinring <SEP> Hydrat <SEP> Fp. <SEP> (C) <SEP> gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 36 <SEP> H <SEP> -OCONHCH4 <SEP> 4-Stellung <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 58, <SEP> 95 <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> 16, <SEP> 17 <SEP> 
<tb> 195 <SEP> - <SEP> 198 <SEP> (59,05 <SEP> 6,47 <SEP> 15,19)
<tb> 37 <SEP> H-OCONH <SEP> (CH <SEP> CH <SEP> 4-Stellung <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61, <SEP> 84 <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> 14, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 127-129 <SEP> (62, <SEP> 09 <SEP> 7, <SEP> 30 <SEP> 14, <SEP> 08) <SEP> 
<tb> 38 <SEP> H <SEP> -OCONH(CH2)2CH3 <SEP> 4-Stellung <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 60, <SEP> 95 <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> 14, <SEP> 96 <SEP> 
<tb> 164-167 <SEP> (61, <SEP> 00 <SEP> 6,

  98 <SEP> 15, <SEP> 29) <SEP> 
<tb> 39 <SEP> CH3 <SEP> -OCONH(CH2)2CH <SEP> 4-Stellung <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 61, <SEP> 84 <SEP> 7, <SEP> 27 <SEP> 14, <SEP> 42 <SEP> 
<tb> 161-165 <SEP> (61, <SEP> 46 <SEP> 7, <SEP> 19 <SEP> 14, <SEP> 07) <SEP> 
<tb> 40 <SEP> H <SEP> -OCONHCH2CH2 <SEP> 4-Stellung <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 59, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 15, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> 168-170 <SEP> (59, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 76 <SEP> 15, <SEP> 45) <SEP> 
<tb> 41 <SEP> CH <SEP> -OCONHCH <SEP> 4-stellung <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 59, <SEP> 98 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 15, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 3 <SEP> 199 <SEP> - <SEP> 207 <SEP> (59,56 <SEP> 6,76 <SEP> 15,20)
<tb> 42 <SEP> h <SEP> -OCONH2 <SEP> 4-stellung <SEP> Monohydrochlorid <SEP> 52, <SEP> 11 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 15, <SEP> 19 <SEP> 
<tb> 232-235 <SEP> (51, <SEP> 90 <SEP> 5, <SEP> 78 <SEP> 15, <SEP> 00)

   <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Tabelle II (Fortsetzung) : 
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> r <SEP> Y <SEP> Salz/freie <SEP> Base/Analyse <SEP> (%)
<tb> Nr. <SEP> HYdrat <SEP> Fp. <SEP> ( C) <SEP> gefundene <SEP> Werte <SEP> in <SEP> Klammern
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 43 <SEP> H <SEP> -OCONHCH2CH <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 60,95 <SEP> 7,00 <SEP> 14,96
<tb> 286 <SEP> - <SEP> 288 <SEP> (60,71 <SEP> 7,12 <SEP> 14,71)
<tb> CHO
<tb> 3#
<tb> CH <SEP> j
<tb> C <SEP> ? <SEP> 
<tb> Y
<tb> 44 <SEP> -OCONH9CH2)2CH3 <SEP> freie <SEP> Base <SEP> 60, <SEP> 00 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 15, <SEP> 55
<tb> 186 <SEP> - <SEP> 189 <SEP> (59,97 <SEP> 6,94 <SEP> 15,66)
<tb>

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolinverbindungen der allgemeinen Formel EMI14.1 worin (i) R1 Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe ist; (R2)n 1 bis 3 wahlweise Substituentendarstellt, wo- bei jede Gruppe R2 Wasserstoff oder eine Hydroxy-oder nied. Alkoxygruppe bedeutet und n = 1 bis 3 ist, oder beliebige zwei der Gruppen R2 eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe, welche an benachbarte Stellungen des Ringes A gebunden ist, darstellen ; (ii) p = 1 bis 3 ist, (iii) Y in der 3-oder 4-Stellung des Ringes C gebunden ist und eine Gruppe der Formel -Z-CO-NHR 6 oder -Z-CS-NHR6 ist, wobei Z-O- oder -N- bedeutet, R4 und R6 jeweils Wasserstoff, eine gege- EMI14.2 benenfalls durch Amino, nied. Alkoxy, Hydroxy, Carbäthoxy, Aryl oder Heteroaryl substituierte nied. Alkylgruppe, eine nied.

Alkenyl- oder nied. Alkinylmethylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe sind und (iv) R Wasserstoff oder eine nied. Alkylgruppe ist, die an das gleiche Kohlenstoffatom wie Y gebunden ist, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen und/oder gegebenenfalls deren optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinazolln der allgemeinen Formel EMI14.3 worin R, R,R\R, n und p die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem IsocyanatRNCO oder einem EMI14.4 entfernt werden, und gewünschtenfalls gewonnene Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze überführt und/oder gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Formen aufspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein China zolin der allgemeinen <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 EMI15.2 EMI15.3 wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 4- [4- (1-Methyl-3-n-propylureido) -piperidino]-6, 7dimethoxychinazolin, dadurch gekennzeichnet, dass 4- [4- (Methylamino)-piperidino]-6, 7-dimethoxychinazolin mit n-Propylisocyanat umgesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 4- [4- (Äthylcarbamoyloxy)-piperidino]-6, 7-dimeth- oxychinazolin, dadurch gekennzeichnet, dass 4- (4-Hydroxypiperidino)-6,7-dimethoxychinazolin mit Äthylisoeyanat umgesetzt wird. EMI15.4

6. Verfahren nachAnspruch 2 zur Herstellung von 4- [4- (3-Mwethyl-1-n-propylureido)-piperidinol-6,7dimethoxychinazolin, dadurch gekennzeichnet, dass 4- (4-n-Propylaminopipiridino)-6,7-dimethoxychinazolin mit Methylisocyanat umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 4- [4-91,3-Di-n-butylureido)-piperidino]-6,7-dimethoxychinazolin, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass 4-94-n-Butylaminopiperidino)-6,8-dimethoxychinazolin mit n-Butylisocyanat umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von 4- (4-n-Propylcarbamoyloxypiperidino)-56,7-dimethoxychinazolin, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass 4-(4-Hydroxypiperidino)-6,7-dimethoxychina zolin mit n-Propylisocyanat umgesetzt wird.