AT346327B - Verfahren zur herstellung von neuen oxazolpyridinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen oxazolpyridinen

Info

Publication number
AT346327B
AT346327B AT462875A AT462875A AT346327B AT 346327 B AT346327 B AT 346327B AT 462875 A AT462875 A AT 462875A AT 462875 A AT462875 A AT 462875A AT 346327 B AT346327 B AT 346327B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
sep
general formula
acid
methyl
pyridine
Prior art date
Application number
AT462875A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA462875A (de
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from BE147896A external-priority patent/BE819177R/xx
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Priority to AT462875A priority Critical patent/AT346327B/de
Publication of ATA462875A publication Critical patent/ATA462875A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT346327B publication Critical patent/AT346327B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft eine weitere Ausbildung des Verfahrens gemäss Stammpatent Nr.   333277   zur Herstellung von neuen Oxazolpyridinen. 



   Gegenstand des Stammpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolpyridinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 nen, und X   (1)   Halogen (2) niedrig-Alkoxy (3) niedrig-Alkyl (4) Nitro (5) Phenyl (6) niedrig-Alkylsulfonyl (7) Trihalogen-niedrig-alkyl (8) Cyano (9) niedrig-Alkylthio (10) Carbamyl (11)   Di- (niedrig-alkyl)-amino   (12) niedrig-Alkylamino (13)   niedrig-Alkylsulfinyl   (14) Mercapto (15) Trifluormethoxy (16) niedrig-Alkanoyloxy (17) Hydroxy (18)   niedrig-Alkanoylamino   (19) Amino oder (20) Benzoylamino ist, bzw.

   
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 
 EMI1.7 
 
A   (1)   niedrig-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom, oder (2) Carbonyl ist,   (c)   niedrig-Cycloalkyl, (d) ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus, der bis zu 2 Heteroatome, nämlich 0, N oder S, enthält, (e) Naphthyl, (f) Adamantyl ist ;   R1   (a) Halogen (b) niedrig Alkyl (c) Nitro 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 (d)   Trihalogen-niedrig-alkyl   (e) Amino (f) Benzoylamino (g) niedrig-Alkoxy (h) Di- (niedrig-alkyl)-amino (i) niedrig-Alkylamino (j) Phenyl (k)   niedrig-Alkoxycarbonylamino,   und m 0 bis 2 ist ; mit der Massgabe, dass, falls m = 0 ist, n eine von 0 verschiedene Bedeutung hat und R eine von 4-nieder-Alkylphenyl verschiedene Bedeutung aufweist, und von deren N-Oxyden und quaternären Pyridiniumsalzen. 



   Diese neuen Oxazolpyridine werden nach dem Verfahren gemäss dem Stammpatent hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 in der
N in der a-oder 6-Stellung vorliegt, 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 
 EMI2.6 
 unter Cyclisieren kondensiert, wobei in diesen Formeln 
 EMI2.7 
 
 EMI2.8 
 X   (1)   Halogen (2) niedrig-Alkoxy (3) niedrig-Alkyl (4) Nitro (5) Phenyl (6) niedrig-Alkylsulfonyl (7) Trihalogen-niedrig-alkyl (8) Cyano (9) niedrig-Alkylthio 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 (10) Di- (niedrig-alkyl)-amino (11)   niedrig-Alkylamino   (12) Mercapto (13) Trifluormethoxy oder (14) Hydroxy ist bzw. 



  (15) zwei Reste X an benachbarten Kohlenstoffatomen unter Bildung von Methylendioxy mitein- 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
    ;(c)   niedrig-Cycloalkyl (d) Naphthyl (e) Adamantyl oder (f) ein 5-bis 6-gliedriger Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen, nämlich 0, N oder S, ist ;
R4 (a) Halogen (b) niedrig-Alkyl   (c)   Nitro (d) Trihalogen-niedrig-alkyl oder (e) niedrig-Alkoxy ist ; und m 0 bis 2 bedeutet ; und in erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls : 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
 EMI3.7 
 
 EMI3.8 
 
 EMI3.9 
 
 EMI3.10 
 
 EMI3.11 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
   nführt.   



   Es wurde nun gefunden, dass neue Oxazolpyridine der allgemeinen Formel 
 EMI4.4 
 worin 
 EMI4.5 
 
Isopropoxy, n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl,X3 Wasserstoff symbolisiert, oder, falls Xi Methyl bedeutet, auch für Methyl stehen kann, und   R'für   Wasserstoff oder Niederalkyl steht, mit besonderem Vorteil als topische, entzündungshemmende Mittel verwendbar sind. 



   Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Oxazolpyridine der allgemeinen Formel (III), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein   2-Amino-3-hydroxypyridin   der allgemeinen Formel 
 EMI4.6 
 und eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel 
 EMI4.7 
 worin 
 EMI4.8 
 r diekondensiert. 



   Zweckmässigerweise bewirkt man die Kondensation unter Erhitzen auf 130 bis 2300C während 5 min bis etwa 1 h. 



   Nach einer besonderen Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Kondensation des   2-Amino-3-hydroxy-   pyridins der allgemeinen Formel (I) und der substituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel   (dol)   unter dem Einfluss von Polyphosphorsäure. Zweckmässig wird dabei eine Mischung des Pyridins und ein geringer 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Überschuss einer Carbonsäure in Gegenwart von Polyphosphorsäure etwa 5 min bei etwa 2 h bei einer Temperatur von 100 bis etwa   300 C,   vorzugsweise zwischen etwa 130 und   230 C,   erhitzt, die Polyphosphorsäure wird mit Wasser zersetzt und das gewünschte Produkt gewonnen, indem die Lösung alkalisch gestellt wird. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Oxazolpyridine sind insbesondere als topische, entzündungshemmende Mittel bei der Behandlung von Hauterkrankungen nützlich, wie Sonnenbrand, atopische Dermatitis, Kontaktdermatitis, Ekzem der Hände und Fusse, einschliesslich Dyshidrosis und   Pompho1yx, Nummu1ar-Ekzem, Neu-   
 EMI5.1 
 Postanal-Chirurgie, Pruritus mit Lichenifikation, anogenitaler Pruritus, Intertrigo, Miliaria und WindelHautausschlag. Die Oxazolpyridine sind dadurch charakterisiert, dass sie beim üblichen Carrageenin-induzierten Rattenpfotenödemtest nach systemischer Verabreichung eine Aktivität eher niedriger Grössenordnung aufweisen, während sie als Hemmstoffe der Prostaglandinsynthetase eine ungewöhnlich hohe Grössenordnung an Aktivität zeigen. 



   Prostaglandinsynthetasehemmung. 



   A. Methode 
 EMI5.2 
   Pulsatorfrequenzvon7300Perioden/swährend30shomogenisiert.   Das Homogenisierungsprodukt wird 10 min bei 1200 x g zentrifugiert und die überstehende Phase wird durch Käsetuch dekantiert. Dieses grobe Filtrat ist das Ausgangsmaterial für das Prostaglandinsynthetase-Enzymsystem. Das Enzympräparat wird in aliquote Teile zu 1, 0ml aufgeteilt und   bei-2000   gelagert. Erfolgt die Lagerung in dieser Weise und wird nur jeweils ein Röhrchen für jeden Versuch aufgetaut, so behält das gefrorene Material die volle enzymatische Aktivität während wenigstens 3 Monaten bei. Zu Versuchszwecken werden die aliquoten Anteile von 1, 0 ml im Verhältnis 1 : 10 mit   0, 125 m-Na-EDTA-Puffer (Pr ! = 8, 3)   verdünnt. 



   Die Reaktionsmischung, modifiziert nach Wallach und Daniels (1971), besteht aus   500 jug   Rinderserum- 
 EMI5.3 
 x 10-4-m-Hydrochinon, 2 x 10-3-m-reduziertem Glutathion, 3 x 10-5-m-(1, 2 mg Protein) des Enzympräparats in einem Endvolumen von   1, 0ml   Na-EDTA-Puffer   (PH = 8,3).   Die Bebrütungen werden während 30 min bei   370C   in einer   Dubnoff-Schüttelvorrichtung   vorgenommen. Gewöhnlich werden 40% der markierten Arachidonsäure in PGE umgewandelt. 



   Jede Reaktion wird durch Zusatz von 0, 4 ml Citronensäure   (0, 3-molar)   beendet und es werden 5 jug   PGE,      20 ! und   Arachidonsäure zugesetzt. Dann schliesst eine Extraktion mit 2   x2 ml Äthylaeetat   an. Die vereinigte organische Phase wird dann mit 1 ml Wasser zurückgewaschen und das Äthylacetat wird unter Stickstoff zur Trockne eingedampft. Den Rückstand löst man in Benzol auf, bringt ihn auf eine 1 x 20 cmRinne auf einer Silicagel-G-Platte (Analtech) und führt eine Chromatographie in Andersen's (1969)   FVI-Lö-   sungsmittelsystem : Äthylacetat/Aceton/Essigsäure (90 : 10 : 1) durch.

   Nach Behandlung mit Joddampf zum Sichtbarmachen der Prostaglandine wird die    PGFn -Zone (Rf   = 0, 40) von der   Dünnschichtchromatographie-   platte abgekratzt und einer Toluol/Äthanol- (70 : 30)-Szintillationslösung zugegeben, die 3 g 2, 5-Diphenyl- 
 EMI5.4 
 fende Verdrängung 1 h vor Injektion von 0, 1 ml einer l% igen Carrageeninsuspension in die Plantaroberflä-   che   der rechten Hinterpfote verabreicht. Unmittelbar nachher und dann wieder 3 h später wurde das Pfotenvolumen durch Verdrängung von Quecksilber gemessen und automatisch aufgezeichnet. Der Unterschied zwi-   schen   Eintauch- und Endvolumen ist ein Mass für das produzierte Ödem.

   Die geprüften Verbindungen wurden in 0, 5% Methocel suspendiert oder gelöst, wohingegen Kontrolltiere nur das Methocel verabreicht erhielten. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Pharmakologische Daten : 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> Ödem <SEP> PGE-Synthetasehemmung <SEP> : <SEP> (in <SEP> ml)
<tb> 30 <SEP> mg/kg
<tb> a) <SEP> 10b) <SEP> 1c0 <SEP> 0,5d) <SEP> 0,2e)
<tb> 2-Chlor-3-methylphenyl <SEP> 97
<tb> 3,5-Dimethylphenyl <SEP> 15 <SEP> 46
<tb> 3-t. <SEP> Butyl-5-methylphenyl <SEP> 95
<tb> 3,5-di-(t,Butyl)-phenyl <SEP> 96
<tb> 2-Methyl-3-methoxyphenyl <SEP> 95
<tb> 6-Methyl-2-methyl-3-chlorphenyl <SEP> 94
<tb> 3-Jodphenyl <SEP> 84
<tb> 2-Chlor-3-methoxyphenyl <SEP> 88 <SEP> 
<tb> 3-Fluor-2-methylphenyl <SEP> 40
<tb> 3-Chlor-5-methylphenyl <SEP> 86 <SEP> 
<tb> 3-t.

   <SEP> Butylphenyl <SEP> 98 <SEP> 95
<tb> 2-Methyl-3-chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 92 <SEP> 83
<tb> 3-Chlor-2, <SEP> 5-dimethylphenyl <SEP> 95 <SEP> 83 <SEP> 75
<tb> 2-Chlor-5-t. <SEP> butylphenyl <SEP> 99
<tb> 3-t. <SEP> Butyl-5-methoxyphenyl <SEP> 95 <SEP> 
<tb> 
   Die niedrige systemische Aktivität der erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen ist das Ergebnis eines raschen Metabolismus, wodurch sich der klare Vorteil der Eliminierung der Gefahr üblicher Nebeneffekte von entzündungshemmenden Mitteln ergibt, die nach Absorption dieser Verbindungen im Anschluss an eine topische Verabreichung auftreten. 



   Zur topischen Verwendung werden Cremen, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen, welche die Aktivkomponente enthalten, verwendet. Die Zusammensetzungen enthalten etwa 0, 01 bis 0, 25% des Aktivbestandteiles, vorzugsweise etwa 0,1 Gew.-% im Gemisch mit einem geeigneten topischen Träger. 
 EMI6.3 
 unter einer   Stickstoffatmosphäre   langsam während 75 min unter Rühren auf 1780C erhitzt. Die entstehende Lösung giesst man langsam in 300ml Eis/Wasser unter Rühren ein. Nach 1 h wird die Fällung abgetrennt und unter Rühren zu verdünnter Natronlauge gegeben. Nach 15 min wird die Fällung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei   2,     1 g   Rohprodukt erhalten werden.

   Dieses wird umkristallisiert, indem man es in 75 ml Cyclohexan löst, filtriert, auf etwa 50 ml einengt und abkühlt, wobei 1, 76 g   2- (2-Methyl-3-chlor-   phenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin, Fp.   = 118, 5 bis 1200C, erhalten werden.   



   Wendet man die Verfahrensweise des Beispiels 1 an, ersetzt aber die   2-Methyl-3-chlorbenzoesäure   und das   2-Amino-3-hydroxypyridin,   das gemäss diesem Beispiel verwendet wird, durch äquimolare Mengen der substituierten Benzoesäuren bzw. der Aminohydroxypyridine, die in Tabelle 1 angegeben sind, so erhält man die ebenfalls in Tabelle 1 Identifizierten 2-(subst.

   Phenyl0-oxazol[4,5-b]pyridine nach dem folgenden Reaktionsschema : 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> HOOC-R <SEP> R <SEP> R'Fp. <SEP> (0C) <SEP> 
<tb> 2-Chlor-3-methylphenyl <SEP> H <SEP> 75 <SEP> - <SEP> 77 <SEP> 
<tb> 3, <SEP> 5-Dimethylphenyl <SEP> H <SEP> 155 <SEP> -157 <SEP> 
<tb> 3-Isopropoxyphenyl <SEP> H <SEP> 68, <SEP> 5- <SEP> 70, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 3-t. <SEP> Butyl-5-methylphenyl <SEP> H <SEP> 131-132
<tb> 2-Methyl-3-methoxyphenyl <SEP> H <SEP> 138-141
<tb> 2-Methyl-3-chlorphenyl <SEP> 6-CH-139-143 <SEP> 
<tb> 3-Jodphenyl <SEP> H <SEP> 172-176
<tb> 2- <SEP> Chlor-3-methoxyphenyl <SEP> H <SEP> 165, <SEP> 5-167 <SEP> 
<tb> 3-Fluor-2-methylphenyl <SEP> H <SEP> 98 <SEP> -100 <SEP> 
<tb> 3- <SEP> Chlor-5-methylphenyl <SEP> H <SEP> 121-123
<tb> 3-t. <SEP> Butylphenyl <SEP> H <SEP> 124-126
<tb> 3, <SEP> 5-di- <SEP> (t.

   <SEP> Butyl)-phenyl <SEP> 6-CH-161-163 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI7.4 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 le-Katalysator hydriert. Den Katalysator entfernt man auf einem Filter und engt das Filtrat zur Trockne ein, wobei man   5,     0 g 2-Amino-5-t.   butylbenzoesäure, Fp. = 142 bis 145 C erhält, die nach Wiederverfestigung neuerlich bei 1510C schmilzt. 



   Stufe C : Herstellung von   2- Chlor-5-t. butylbenzoesäure.   



     3, 86   g der Aminoverbindung aus Stufe B werden in 25 ml 6 n Salzsäure gerührt und bei -20C gibt man eine Lösung von 1, 6 g Natriumnitrit in 3 ml Wasser innerhalb von 0, 5 h zu. Nach weiteren 0, 5 h bei   QOC   giesst man die Mischung in   2, 7g Kupfer (I)-chlorid,   die in 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure bei   0 C   vorliegen. Nach   0, 5h   bei 0 C und 0, 5 h bei Zimmertemperatur wird die gebildete Fällung abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei ein Produkt A in einer Menge von 0, 17 g vom Fp. = 88 bis   940C   erhalten wird. Das Filtrat und ein wenig Kupferpulver werden 0, 5 h auf 1000C erhitzt und dann abgekühlt.

   Man trennt die Fällung ab, löst sie in Natriumhydroxyd auf und führt eine erneute Fällung unter Zusatz von Chlorwasserstoffsäure durch. Dieses gefällte Material wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man ein ProduktB in einer Menge von 3, 15 g und einem Fp. = 99 bis 1030C erhält. Die Produkte A und B werden vereinigt und aus 20 ml n-Hexan umkristallisiert,   wobei man 1, 6 g 2-Chlor-5-t. butylbenzoesäure,   Fp. = 106 bis   108, 50C, erhält.   



   Stufe D : Herstellung von   2- (2-Chlor-5-t. butylphenyl) -oxazoH4, 5-b]pyridin.   



   Wendet man im wesentlichen die in Beispiel 1 beschriebene Verfahrensweise an, ersetzt aber die dort verwendete   2-Methyl-3-chlorbenzoesäure   durch 1 Moläquivalent von 2-Chlor-5-t. butylbenzoesäure, so erhält man   2- (2-Chlor-5-t. butylphenyl) -oxazoI[4, 5-b]pyridin,   Fp. = 111 bis 1120C. 



    Beispiel 4 : 2- (3-t. Butyl-5-methoxyphenyl)-oxazol [4, 5-b]pyridin.    



   Stufe A : Herstellung von   3-t. Butyl-5-methoxybenzoesäure.   



   Eine   Mis chung   aus   2,     8 g   Kaliumhydroxyd in 9 ml Wasser, 17, 1 g Pyridin und 5, 0 g 3-t. Butyl-5-methoxytoluol wird in einem Ölbad auf 950C erhitzt. Unter raschem Rühren gibt man 11, 1 g Kaliumpermanganat innerhalb von 2 h zu und setzt das Erhitzen auf   950C   weitere   1,   5 h fort. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur gibt man 5 ml Alkohol hinzu. Man filtriert die Mischung und schüttelt das Filtrat mit 100 ml Äther, wobei 3 Schichten entstehen. Die untere Schicht (50 ml) und die Mittelschicht (25 ml) werden gesondert abgetrennt, jede wird auf etwa das halbe Volumen eingeengt und mit 4 n Schwefelsäure auf PH 2 angesäuert.

   Die Fällungen werden abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 0, 6 bzw.   1, 1   g Rohprodukt, Fp. = 75 bis   85 C,   erhält, das nach Vereinigung und Umkristallisation aus 10 ml Essigsäure und 5 ml Wasser 0, 85 g   3-t. Butyl-5-methoxybenzoesäure,   Fp. = 84 bis 870C, liefert. 



   Stufe B : Herstellung von   2- (3-t. Butyl-5-methoxyphenyl) -oxazoI[4, 5-b]pyridin.   



   Eine Mischung aus 6, Og Polyphosphorsäure,   0,   8   g 3-t. Butyl-5-methoxybenzoesäure   und 0, 46 g 2-Amino-3-hydroxypyridin wird unter einer Stickstoffatmosphäre in ein vorerhitztes Ölbad von 1500C gebracht. 



  Nach etwal2 min Rühren wird die Schmelze in 100 ml einer   Eisaufschlämmung   gegossen. Der gefällte Gummi wird in Methylenehlorid aufgenommen, mit 1 x   20 ml 2, 5   n Natronlauge und 1 x 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt, das unter Bildung von 0, 8 g Produkt kristallisiert ; dieses liefert nach Umkristallisation aus n-Hexan   0,   5   g 2- (3-tert. Butyl-5-methoxyphenyl)-   
 EMI8.1 
 Filter abgetrennt, mit 2 x 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt löst man in 200 ml n-Hexan, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und engt auf ein Volumen von etwa 75 ml ein.

   Nach Abkühlung kristallisiert das Produkt, wobei man   3,   5 g 2-[3,5-di-9tert.Butyl)-phenyl]-oxazol[4,5-b]pyrinid, Fp. = 154 bis 1560C, erhält. 



   Beispiel6 :2-(3,5-Dibutylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin. 



   Stufe A : 5-Brom-m-phthaldialdehyd. 



   7,8 g Pyridiniumchlorchromat werden in   30   ml trockenem Methylenchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre aufgelöst und mit 2, 5 g 3,5-Dihydromethylbrombenzol, die in 20 ml Methylenchlorid suspendiert sind, versetzt. Man rührt die Mischung 15 h. Die unlöslichen Materialien werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit Äther.

   Die Ätherextrakte werden mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wobei man 1,5 g 5-Brom-m-phthaldialdehyd, Fp. = 126 bis 1280C, erhält. 
 EMI8.2 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 aldehyd in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes von 25 min zugesetzt.   ManrührtdieMischung2   Tage, trennt den Äther durch Destillation ab und ersetzt ihn durch Tetrahydrofuran,   worauf4hunterRückflusserhitztwird.   Nach Zugabe von 200 ml Eis/Wasser wird die Mischung mit 2   xlOO ml   Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit 2,5 n Salzsäure, 10%iger   Natriumbicarbonatlösung   und schliesslich mit Wasser gewaschen, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet.

   Das Lösungsmittel entfernt man im Vakuum und den Rückstand chromatographiert man über 160 g Silicagel unter Verwendung von n-Hexan als Eluierungsmittel ; dabei erhält man 1,3 g des epimeren Gemisches. 



   2. 1,   3-Dibuten-1-yl-5-cyanobenzol.   



     15,     2 g 1, 3-Dibuten-1-yl-5-brombenzol   werden unter einer   Stickstoffatmosphäre   in 85 ml trockenem   1-Methyl-2-pyrrolidinon   gerührt und mit 16,   6 g Kupfer (I) -cyanid   versetzt. Man erhitzt die Mischung 10h auf   190OC,     worauf das Gemisch in 400 ml konz. Ammoniumhydroxyd   und 200 ml Wasser gegossen wird und eine Extraktion mit Methylenchlorid erfolgt. Die Extrakte werden mit Magnesiumchlorid getrocknet und im Vakuum unter Bildung eines Öls eingeengt. Schliesslich erfolgt Reinigung durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel. Auf diese Weise werden 11, 1 g des epimeren Gemisches erhalten. 



   3.3,   5-Dibuten-1-yl-benzoesäure.   



   11,   1 g 1, 3-Dibuten-1-yl-5-cyanobenzol und 60g Kaliumhydroxyd in 300ml Wasser sowie   100 ml Äthanol werden gerührt und 15   hunter Rückfluss   erhitzt. Nach Abkühlen und Ansäuern mit konz. Salzsäure wird die   MischungmitMethylenchlorid   extrahiert. Die   Methylenehloridextrakte   werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu 10,58 g rohem, epimerem Gemisch eingedampft. 



   4. 3, 5-Dibutylbenzoesäure. 
 EMI9.1 
 halten werden. 



   Stufe C : 2-(3,5-Dibutylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin. 



   1,0 g 3,5-Dibutylbenzoesäure, 0,47 g 2-Amino-3-hydroxypyridin und 6, 0 g Phosphorsäure werden unter Stickstoff 30 min auf 1800C erhitzt. Dann wird das Gemisch in ein   Eis/Wasser-Gemisch   gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Nach Extraktion mit Methylenchlorid erhält man 1, 44 g eines rohen Öls, das durch Chromatographieren über Silicagel gereinigt wird. Dabei erhält man 0,88 g   2- (3, 5-Dibutylphenyl)-   
 EMI9.2 
 
Stufe A   : 3, 5-Diisobutylbenzoesäure.   



   Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, Stufe B und ersetzt dabei das Propyltriphenylphosphoniumbromid der Stufe   B l) durch Isopropyltriphenylphosphoniumjodid ;   auf diese Weise wird   5-Brom-   - m-phthaldialdehyd in 3, 5-Diisobutylbenzoesäure, Fp. = 101 bis   1040C,   umgewandelt. 



   Stufe   B : 2- (3, 5-Diisobutylphenyl)-oxazol [4, 5-b] pyridin.   



   Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, Stufe C und setzt statt der   3, 5-Dibutylbenzoe-     säure die   3,5-Diisobutylbenzoesäure ein ; dabei erhält man 1, 0 g 2-(3,5-Diisobutylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin, Fp. =   100, 5   bis   102 C.   
 EMI9.3 
 eines Zeitraumes von 15 min zugesetzt werden. Nach Rühren während 1, 5 h werden weitere 9, 1 g Propylbromid innerhalb eines Zeitraumes von 10min zugetropft. Nach Kochen unter Rückfluss während 1 h wirddas Reaktionsgemisch unter Verwendung von 2, 5 n Salzsäure auf einen p-Wert von 2,0 gebracht und mit Äther extrahiert.

   Die ätherischen Extrakte werden aufeinanderfolgend mit verdünnter Salzsäure, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, worauf (mittels Magnesiumsulfat) getrocknet und im Vakuum ein- 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 hydroxyd, 6 ml Äthanol und 6 ml Wasser gekocht. Nach Ansäuern mittels Salzsäure erhält man 2, 4 g 2-Butyl-3-methylbenzoesäure vom Fp. = 45 bis 480C. 



   Stufe B   : 2- (2-Butyl-3-methylphenyl)-oxazol [4, 5-blpyridin.   



   Man verfährt nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, Stufe C, setzt jedoch an Stelle der 3,   5-Dibu-   tylbenzoesäure 2-Butyl-3-benzoesäure ein ; auf diese Weise erhält man   2- (2-Butyl-3-methylphenyl)-oxazol-   
 EMI10.2 
 
35PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolpyridinen der allgemeinen Formel 
 EMI10.3 
 worin   Xi Isopropoxy,   n-Butyl, Isobutyl,   tert. Butyl,   Methoxy, Jod oder Methyl bedeutet ;
X2 für n-Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Chlor, Fluor oder Methoxy steht und, falls   Xi Methyl, Isopropoxy,  
Isobutyl, tert.

   Butyl oder Jod bedeutet, auch Wasserstoff sein kann ;
X3 Wasserstoff symbolisiert, oder, falls Xi Methyl bedeutet, auch für Methyl stehen kann, und   R' für   Wasserstoff oder Niederalkyl steht, 
 EMI10.4 
 gemeinen Formel 
 EMI10.5 
 und eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel 
 EMI10.6 
 worin   Xi,   X2,   X3 und R I die   oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation unter Erhitzen auf 130 bis 2300C während 5 min bis etwa 1 h bewirkt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(3-t.Butylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin, dadurch gekennzeichnet, dass man als 2-Amino-3-hydroxypyridin der allgemeinen Formel (I) ein solches einsetzt, worinR'Wasserstoff bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (n) 3-t. Butylbenzoesäure verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2-(3,5-di-t.Butylphenyl)-oxazol[4,5-b]pyridin, d a durch gekennzeichnet, dass man als 2-Amino-3-hydroxypyridin der allgemeinen Formel (1) ein solches verwendet, worin R'Wasserstoff bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) 3, 5-di -t. Butylbenzoesäure einsetzt. <Desc/Clms Page number 11>
    5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2- (2-Methyl-3-chlorphenyl) -oxazol[4, 5-b]pyridin, dadurch gekennzeichnet, dassmanals2-Amino-3-hydroxypyridinder allgemeinen Formel (I) ein solches verwendet, worin R'Wasserstoff bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (H) 2-Methyl-3-chlorbenzoesäure einsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2- (2-Methyl-3-methoxyphenyl) -oxazol[4, 5-b]pyridin, dadurch gekennzeichnet, dassmanals2-Amino-3-hydroxypyridinderallgemeinen Formel (I) ein solches verwendet, worin Wasserstoff bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) 2-Methyl-3-methoxybenzoesäure einsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2- (3-Methyl-5-t. butylphenyl) -oxazol[4, 5-b]pyridin, dadurch gekennzeichnet, dassmanals2-Amino-3-hydroxypyridinderallgemeinen Formel (I) ein solches verwendet, worin R'Wasserstoff bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) 3-Methyl-5-t. butylbenzoesäure einsetzt. EMI11.1 ches verwendet, worin R'6-Methyl bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) 3,5-di-t. Butylbenzoesäure einsetzt. EMI11.2 ein solches verwendet, worin R'6-Methyl bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) 3-Chlor-2-methylbenzoesäure einsetzt.
    10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 2- (3-t. Butyl-5-methoxyphenyl) -oxazol[4, 5-b]pyridin, dadurch gekennzeichnet, dassmanals2-Amino-3-hydroxypyridinder allgemeinen Formel (I) ein sotches verwendet, worin R'Wasserstoff bedeutet, und als substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel (II) 3-t. Butyl-5-methoxybenzoesäure einsetzt.
AT462875A 1972-06-14 1975-06-17 Verfahren zur herstellung von neuen oxazolpyridinen AT346327B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT462875A AT346327B (de) 1972-06-14 1975-06-17 Verfahren zur herstellung von neuen oxazolpyridinen

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26289872A 1972-06-14 1972-06-14
BE147896A BE819177R (fr) 1972-06-14 1974-08-26 Oxazolo- et thiazolopyridines
AT462875A AT346327B (de) 1972-06-14 1975-06-17 Verfahren zur herstellung von neuen oxazolpyridinen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA462875A ATA462875A (de) 1978-03-15
AT346327B true AT346327B (de) 1978-11-10

Family

ID=27150059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT462875A AT346327B (de) 1972-06-14 1975-06-17 Verfahren zur herstellung von neuen oxazolpyridinen

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT346327B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ATA462875A (de) 1978-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2302821A1 (de) Verfahren zur herstellung von desaethyleburnamoninen
DE3110009A1 (de) Neue benzofuran-derivate, ihre herstellung und verwendung
CH637405A5 (de) Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten.
CH412889A (de) Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-oxypyridinen
CH629189A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(2,2-dicyclohexylethyl)-piperidin.
DE1670377C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Rifamycinderivaten
DE69804853T2 (de) Verfahren zur herstellung von mequitazin und zwischenprodukt der synthese
CH556837A (de) Verfahren zur herstellung neuer spiroindanpyrrolidinderivate.
DE1914981A1 (de) Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen
DE2530289A1 (de) Neue benzopyranderivate verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
CH638206A5 (en) 5,6-Dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline derivatives and processes for their preparation
DE2043048C3 (de) d-2-(Methylmercapto-2-naphthyl&gt; propanal, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Heilmittel
AT282629B (de) Verfahren zur herstellung neuer zimtsaeureamide
DD290887A5 (de) Neue rifamycinderivate
AT256090B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Indenderivaten sowie deren 2,3-Dihydroverbindungen
AT256107B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aza-dibenzo-cycloheptenderivaten
AT308979B (de) Verfahren zur Herstellung von (Androst-17β-yl)-α-pyronen
DE1470157C (de) 2 Dimethylsulfat!^ 9 eckige Klammer auf 3 (4 methylpiperazino)-propyliden ecki ge Klammer zu thioxanthen, dessen eis/ trans Isomere, deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
AT241706B (de) Verfahren zur Herstellung von 18, 20-Laktonen der Pregnanreihe
AT368758B (de) Verfahren zum abbau der carboxylgruppe von 3-oxo -pregna-4-en-20-carbonsaeure (delta4-bnc) bzw. 3-oxo-pregna-1,4-dien-20-carbonsaeure (delta1,4-bnc)
DE2527321A1 (de) Oxazol eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine
AT231425B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Verbindungen und deren Salzen
AT211818B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxyessigsäureamiden
AT337682B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren sowie ihren estern und salzen
AT333743B (de) Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee