DD290887A5 - Neue rifamycinderivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf neue Diacylderivate von Rifamycin und Verfahren zur Herstellung. Die erfindungsgemaeszen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel * in der R eine Niederalkylgruppe und R1 eine tri-niedere Alkylmethylcarbonylgruppe ist, die Strukturelemente A1A2, A3A4 oder A5A6 jeweils Ethylen oder Vinylen bedeuten, oder die Elemente A1A2 und A3A4 jeweils Ethylen und A5A6 Vinylen darstellen, ihre optischen Isomere und ihre Salze, die wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. Formel (I){Rifamycinderivate; Verfahren; Herstellung; pharmazeutische Eigenschaften; Behandlung von Hyperlipidaemie und Arteriosklerose}
Description
Die Erfindung betrifft neue Dlacylderlvate von Rifamycin mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit hypolipldämischer Wirkung und Verfahren zu deren Herstellung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden ongowandt als Arznoimittol, beispiolswoiso für die Behandlung von Hyporlipiclämion und Artorioskloroso.
Charakteristik des bekannten Standes dor Technik
Aus dor US-PS 4005077 sind Rifamycindorivoto bokonnt, dio antituborkulöse Wirksamkeit aufwoison.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung Ist die Bereitstellung neuer Rifamycinderivate mit wertvollen pharmakologischon Eigenschaften und neuem Wirkungsprofil.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Rifamycinderivate mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden und Verfahren zu ihrer Herstellung zur Verfugung zu stellen
Erfindungsgemäß besitzen die neuen Verbindungen die allgemeine Formel
CHi CIh CIh
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A R'°N A\
Ar, R1O UO .,s CII3
»hC^ . CII1• Λ·
Il I
in der R eine niedere Alkylgruppe und R, eine tri-niedere Alkylmethylcarbonylgruppe ist, die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4- oder -A5-A6- jeweils Ethylen oder Vinylen darstellen, oder die Elemente -ArA2- und -A3-A4- jeweils Ethylen darstellen und -A5-A8-Vinylen darstellt, ihre optischen Isomere und deren Salze.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten, und ihre V vendung.
Die in dieser Patentbeschr mg angewandte Numerierung bezieht sich zum Beispiel auf die in der US-PS Nr.4005077 verwendete.
Als eine niedere Alkylgruppe enthält R vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann Ethyl, Propyl, i-Propyl, η-Butyl, iso-Butyl oder tertiäres Butyl, jedoch vorzugsweise Methyl sein. Niedere Alkylradikale in einem tri-niederen Alkylmethylcarbonylradikal enthalten normalerweise bis zu und einschließlich 4, vorzugsweise bis zu und einschließlich 2 Kohlenstoffatome und speziell ein Kohlenstoffatom und sind unter andorem n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tertiäres Butyl, besonders Ethyl und hauptsächlich Methyl.
Rifamycinderivate, die zum Beispiel in der US-PS Nr.4005077 beschrieben sind, weisen antituberkulöse Wirksamkeit auf.
Im Gegensatz dazu hat man nun festgestellt, daß die neuartigen Verbindungen der Formel I überraschenderweise signifikante hypolipidämische Wirkung aufweisen. Die hypolipidämische Wirksamkeit der Verbindung von Beispiel 1 kann wie folgt untersucht werden: Acht männliche Wistar-Ratten, Körpergewicht 250 bis 300g, werden in zwei Gruppen zu viert aufgeteilt.
Einer Gruppe wird 4 Tage täglich um 10.00 Uhr eine Lösung der Verbindung nach Formel I in PEG 600 bei einer Rate von 10 mg pro kg Körpergewicht oral verabreicht. Die zweite Gruppe wird zur Kontrolle benutzt und zur gleichen Zeit nur mit PEG (Polyethylenglykol) 600 dosiert. Die Ratten haben freien Zugang zum Futter. 24 Stunden nach der letzten Dosis wurden die Ratten mit Barbiturat anästhesiert und Blutproben durch Herzpunktur entnommen. 3,8% des Trinatriumcitrat-Antikoagulierungsmittels (verdünnt mit Blut im Verhältnis 1:7) wird hinzugefügt und das Gesamtcholesterol und HDL-Cholesterol unter Verwendung eines Boehringer-Testkits gemessen. Der Test kann, wie vorstehend beschrieben, an einer zweiten Gruppe von 8 Ratten wiederholt werden, außer daß die Dosis der Verbindung nach Formel I pro Tag auf 1 mg/kg Körpergewicht reduziert wird. Die Verbindungen nach Formel I zeigen bei dieser sehr niedrigen Dosierung einen bedeutsamen Rückgang an Gesamtcholesterol und an
HDL-Cholostorol. Die Lipid-reduziorenden Eigenschaften können unterstützend am Syrischen Goldhamster untersucht v/erden, der zum Boispiol mit einem halbsynthetischen Futter ernährt wurde, das Mais- oder Kokosnußöl enthielt. Die hypolipidämische Wirksamkeit kann ebenfalls an einem normolipidämischen Meerschweinchen ermittelt werden. Daneben konnte eine signifikante Reduzierung von Plasmacholesterolsplegeln bei Spürhunden festgestellt werden.
Nach der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Serumlipoproteine unter Verwendung einer Ultrazentrifuge getrennt und hinsichtlich ihres Gehaltes an Cholesterol und Triglyceriden enzymatisch analysiert. Bei einem Dosierungsbereich von ungefähr 1 bis ungofähr 30mg/kg p.o. pro Tag verringerten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plnsmatriglycerid- und Cholosterolspieyel orhoblic'.i.
Bei klassischen Versuchsmodollen für die Bestimr lung der antibiotischon Wirksamkeit der Rifamycinderivate, die in vernünftigen Dosen verabreicht wurden, stellte sich überraschenderweise heraus, daß die Verbindungen der Formel (I) bar jeder nennenswerten antibiotischon Wirksamkeit sind. Jegliche antibiotische Wirksamkeit wird als nachteilig angesehen, da sie die Bildung von Kulturstämmen von Mikroorganismen zur Folge haben kann, die gegenüber Antibiotika resistent sind, besondors wenn die Verbindungen über einen längeren Zeitraum verabreicht werden.
Aufgrund ihrer hypolipidämischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikamente eingesetzt werden, zum Baispiel als Hypolipidämika für die Behandlung von Hyperlipidämion, hauptsachlich gegen Typ Il a und Il b, sowie für die Behandlung von Arteriosklerose, wenn die Anwesenheit von Hyperlipoproteinämie einen Risikofaktor darstellt.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung von Medikamenten, besonders Hypolipidämika und Antiarteriosklerotika, sowie für therapeutische und prophylaktische Behandlung. Die handelsübliche Formulierung des Wirkstoffes kann also eingeschlossen werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft besonders die Verbindungen der Formel I. in der jedes Radikal R1 vorzugsweise die gleiche Bedeutung hat.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise die Verbindungen der Formel (I), in der R Methyl und jedes R1 Pivaloyl ist.
Die Erfindung betrifft speziell Verbindungen der Formel (I), worin - Ai-A2-, -A3-A4- und -Aj-A8- jeweils Vinylen darstellen, außerdem worin-A1-A2-und-A3-A4-jeweils Ethylen sind und-A5-A«-Vinylen ist.
Die Erfindung betrifft besonders die in den Beispielen und den Verfahren zu ihrer Herstellung erwähnten neuartigen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ebenfalls das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, besonders ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze vorhanden sein.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Auflösen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel hergestellt worden:
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Il I
worin -A1-Aj-, -A1-A4-, -A5-A5-, R und R1 die oben definierte Bedeutung haben, Erwärmen oder Bestrahlen der Lösung bis die Umwandlung eintritt sowie Isolieren des Produktes, und wenn gewünscht, Trennen eines Gemische von Isomeren, die entsprechend dem Verfahren gewonnen wurden, und/oder Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), die entsprechend dem Verfahren hergestellt wurde, in eine andere Verbindung der Formel (I), und/oder Umwandeln eines entsprechend dem Verfahren gewonnenen Salzes in die froie Verbindung oder in ein verschiedenartiges Salz oder Umwandeln einer freien Verbindung, die entsprechend dem Verfahren gewonnen wurde, in ein Salz.
Die im vorstehenden und im folgenden beschriebenen Reaktionen wurden, falls erforderlich, in einem geschlossen Behälter, unter Druck und einer inerten Atmosphäre, zum Beispiel unter Stickstoff und/oder unter wasserfreien Bedingungen, durchgeführt.
Das organische Lösungsmittel kann ein Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, ein Keton, wie Aceton oder Methylethylketon, ein Chlorkohlenwasserstoff wie Chloroform oder Trichlorethan, ein Ether wie Diethylether, eine Base wie Pyridin oder Triethylamin, oder ein Nitril wie Acetonitril sein. Die bevorzugten Lösungsmittel sind Isopropanol und Pyridin.
Wenn die Temperatur zu niedrig ist, wird die Umwandlung nicht oder nur sehr langsam erfolgen. Wenn die Temperatur zu hoch ist, bilden sich große Mengen unerwünschter Nebenprodukte. Ein geeigneter Temperaturbereich ist der Bereich von 500C bis 9O0C, vorzugsweise etwa 750C.
Die Bestrahlung wird als solche in einer an sich bekannten Weise, zum Beispiel unter Verwendung herkömmlicher Strahlungsquellen wie Mikrowellenstrahlung durchgeführt.
Das daraus resultierende Produkt kann durch Chromatografie und/oder durch Rekristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel wie Petroleumether gereinigt werden.
Die Verbindungen dor Formel Il können in einer an sich bekannten Weise, zum Beispiel durch die Behandlung eine·- Verbindung der Formel
CII3 CII3 CII3
H'ccoo\ /\ /\ /\A
I Ao ήο \
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I Il Il
CHi CH3
mit einem Acylierungsmittei hergestellt werden, das ein tri-niederes Alkylmethylcarbonylradikal in Stellung 8 und das Ringamidstickstoffatom einfügt. Die Verbindung wird gewöhnlich als ein Gemisch mit einem Isomer hergestellt, das ein triniederes Alkylmethylcarbonylradikal auf den Stellungen 8 und 21 aufweist. Die Produkte können auf herkömmliche Art und Weise getrennt werden. Die hier verwendete Numerierung entspricht der zum Beispiel in der US-PS Nr. 4,005,077 angewandten. Die Einsetzung des tri-niederen Alkylmethylcarbonylradikals in die gewünschten Stellungen kann in einer an sich bekannten Weise unter Verwendung eines üblichen Acyliorungsmittels, das für die Einfügung eines derartigen Radikals geeignet ist, durchgeführt werden, wobei mindestens zwei Äquivalente des letzteren verwendet werden. Es ist jedoch möglich, zum Beispiel eine entsprechende Carbonsäure, falls erforderlich, in Anwesenheit eines gseigneten Kondensierungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, jedoch vorzugsweise ein reaktionsfähiges Derivat wie eine Carbonsäure, das heißt ein Anhydrid, besonders ein gemischtes Anhydrid wie eines mit einer anorganischen Säure wie Halogenwasserstoffsäure, besonders Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure (das heißt, ein entsprechendes Säurehalogenid, zum Beispiel Chlorid), oder mit einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure oder einen geeigneten Monoester oder Kohlensäure, oder alternativ ein symmetrisches Anhydrid, oder ein internes Anhydrid, das heißt das entsprechende Keten, zu verwenden. Das als Acylierungsmittei eingesetzte Derivat einer Carbonsäure wird vorzugsweise in Anwesenheit eines basischen Mittels verwendet; ein geeignetes basisches Mittel ist besonders eine nichtacylierbare organische Base wie eine heteroaromatische Base, zum Beispiel Pyridin, Collidin oder Chinolin, ein tertiäres Amin, zum Beispiel Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin oder 1,4-Dimethylpiperazin oder I.B-DiazabicyclolB^.Ojundec-B-en.
Die Acylierungsreaktionen werden im allgemeinen in Anwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt, wobei es möglich ist, als solches einen Überschuß des Acylierungsmittels oder der Base, zum Beispiel Pyridin, zusammen mit einem Acylierungsmittei zu verwenden. Andere Lösungsmittel, die verwendet werden können, zum Beispiel auch in Beimischung mit einer Base, sind zum Beispiel nichtacylierbare organische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Pentan, Hexan oder Cyclohexan, halogenierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Methylenchlorid oder Chloroform, Ether, zum Beispiel Diethylether, Ethylenglycoldimethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Säureester, zum Beispiel Ethylacotat und Säureamide, zum Beispiel Acetamid oder Dimethylformamid.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Raumtemperatur oder bei leicht erhöhten Temperaturen, zum Beispiel bei bis zu ungefähr 700C durchgeführt, wobei der Arbeitsgang, falls erforderlich, unter einer Schutzgasatmosphäre durchgeführt wird. Die Acylierungsbedingungen, besonders die Menge des verwendeten Acylierungsmittels, das Reaktionsmedium, die Temperatur und die Reaktionszeit sollten so gewählt werden, daß beide Acylgruppen eingefügt werden, wobei sich das Verfahren vorzugsweise in Übereinstimmung mit den in den Beispielen genauer beschriebenen Verfahren befindet. Der Reaktionsverlauf kann günstigerweise mittels üblicher analytischer Methoden, besonders unter Verwendung von Dünnschichtchromatografie, verfolgt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes aus dem entsprechend dem Verfahren gewonnenen Reaktionsgemisch wird in einer an sich bekannten Weise durchgeführt, zum Beispiel durch Verdünnen mit Wasser und/oder wahlweise durch Neutralisation oder leichte Azidifierung (bis zu ungefähr pH 3) mit einer wäßrigen Säure wie einer anorganischen oder organischen Säure, zum Beispiel einer Mineralsäure oder günstigerweise Zitronensäure, und duich Zugabe eines wasserunvermischbaren Lösungsmittels wie Chlorkohlenwasserstoff, zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase eingeleitet wird, aus der es auf herkömmliche Weise, zum Beispiel durch Trocknen, Konzentration des Lösungsmittels durch Eindampfen und Kristallisation und/oder Chromatografie des Rückstandes, oder durch andere übliche Methoden oder Reinigungsverfahren in gereinigter Form gewonnen werden kann.
Die obige Reaktion ergibt im allgemeinen ein Gemisch der beiden diacylierten Verbindungen, wobei die 8-O,N-diacylierte Verbindung normalerweise überwiegt. Das Gemisch kann nach einer bekannten Methode, zum Beispiel mittels fraktionierter Kristallisation, Chromatografie usw. in die gewünschten Diacylverbindungen getrennt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel III sind bekannt und können nach einer bekannten Methode hergestellt werden; zum Beispiel wird auf die PCT-Anmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. WO 87/02361 Bezug genommen.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (I) in unterschiedliche Verbindungen der Formel (I) kann in bekannter Weise durchgeführt werden.
Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (I), worin -Ai-A?- und -A3-A4- Ethylen sind und -A5-Ag- Ethylen oder Vinylen ist, durch Sättigung der Doppelbindungen der Vinylengruppen in einer Verbindung der Formel (I), worin -A1-A2-, -A3-Ai- und -A5-A6- Vinylen sind oder -A1-A2- und A3-A4- Ethylen sind und -A5-A6-Vinylen ist, gewonnen werden. Die Sättigung der Doppelbindungen wird in bekannter Weise durchgeführt, das heißt, gewöhnlich mittels katalytischer Hydrierung. Für diesen Zweck wird Wasserstoff unter normalem oder erhöhtem Druck unter heterogenen oder homogenen
Katalysebedingungen verwendet. Geeignete Katalysatoren für die ersteren sind Metallkatalysatoren, zum Beispiel Raney-Metalle wie Ranoy-Nickel, oder Edelmetallkatalysaiuren wie Palladium, Platin, Platinoxid oder Rhodium, die auf einem Trägermittel wie Calciumcarbonat oder Bariumsulfat adsorbiert werden können. Bei homogener Katalyse werden speziell komplexe Rhodiumverbindungen, zum Beispiel Trisltnphenylphosphinlrhodiumdlchlorid, verwendet. Die Hydrierungsbedingungen können so modifiziert werden, daß die weniger reaktive, isolierte 28,29-Doppelbindung nicht gleichzeitig reduziert wird, zum Beispiel durch Unterbrechen < Hydrierung, wenn zwei Äquivalente Wasserstoff verbraucht sind, und Isolieren des sich ergebenden 16,17,18,19-Totrahydrodorivats. Für diesen Zweck wurde ein schwächerer Katalysator wie Palladium auf einem Trägermittel, zum Beispiel aktiviertem Kohlenstoff oder Calciumcarbonat, verwendet, wobei in diesem Falle unter normalem Druck und bei Raumtemperatur die Reaktion spontan zum Stillstand kommt, wenn zwei Äquivalente Wasserstoff verbraucht sind. Wenn stärkere Katalysatoren eingesetzt werden, zum Beispiel Platin, besonders in der Form, die in situ durch Reduktion aus Platinoxid erhältlich ist, kann die Hydrierung in die Sättigung von allen drei Doppelbindungen resultieren; unter den üblicherv/eise eingesetzten Bedingungen kommt die Hydrierung spontan zum Stillstand, und das entsprechende 16,17,18,19,28,29-Hexahydroderivat wird gebildet. Die Sättigung von möglichen Doppelbindungen im Ausgangsmaterial der Formeln Il und III kann ntsprechend durchgeführt werden.
Die Hydrierung verursacht ein Zentrum dor Z1 , mmetrie an den Kohlenstoffatomen 16 und somit ein Gemisch von Epimeren, die sich voneinander durch die sterische Anor .iung der an Kohlenstoffatom 16 gebundenen Methylgruppe unterscheiden. Da die Trennung der Epimere durch physikalische Verfahren schwierig ist und außerdem hoheVerluste beinhaltet, wird das gewonnene Epimergemisch gewöhnlich isoliert und als ein homogenes Prozeßprodukt verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze, besonders pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpeter- oder Perchlorsäure, aliphatische, carbocyclische, speziell aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Tartarsäure, Zitronensäure, Furmarsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvinsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylendisulfonsäure, halogenierte Benzensulfonsäuren.Toluensulfonsäure, Naphthalensulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Argin- oder Ascorbinsäure.
Die Bildung der Salze und die Umwandlung der Salze in freie Verbindungen wird auf bekannte Weise durchgeführt. Die Säureadditionssalze werden zum Beispiel durch Behandlung mit einer für die Salzbildung geeigneten Säure, das heißt einer der zuvor erwähnten Säuren, gewonnen, während die Salze durch die Behandlung mit basischen Miueln wie anorganischen Hydroxiden, Carbonaten und Hydrogencarbonaten in freie Verbindungen für organische Basen und Ionenaustauscher umgewandelt werden können. Diese Salze mit den zuvor erwähnten Säuren oder andere Salze, zum Beispiel Oxalate oder Picrate, können ebenfalls für die Reinigung der resultierenden Verbindungen verwendet werden, indem die freien Verbindungen in Salze umgewandelt und diese abgetrennt werden, und die freie Verbindung wieder aus den Salzen zurückgewonnen wird. Aufgrund der engen Beziehung zwischen den Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, umfassen die freien Verbindungen im vorstehenden wie im nachstehenden, wo es geeignet und ratsam erscheint, auch die entsprechenden Salze. Die erflndungsgemäßen Verbindungen können auch innere Salze bilden, die zum Beispiel durch herkömmliche Titrierung bis zum Neutralpunkt oder bis zum isoelektrischen Punkt gewonnen werden. Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate gewonnen werden, oder ihre Kristalle können zum Beispiel das für die Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.
Je nach der Reaktion und/oder der Art des Ausgangsstoffes können die Verbindungen der Formel (I) in Form von Razematen, razemischen Gemischen oder optischen Antipoden gewonnen werden.
Die sich ergebenden razemischen Gemische können in reine Razemate oder Diastereoisomere auf der Grundlage der physikalisch-chemischen Unterschiede zwischen den Razematen durch bekannte Methoden, zum Beispiel Chromatografie und/oder fraktionierte Kristal'isation, getrennt werden.
Die Razemate können durch an sich bekannte Verfahren, zum Beispiel durch Rekristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel in optische Antipoden getrennt werden und zwar mit Hilfe geeigneter Mikroorganismen oder durch Reaktion einer Verbindung der Formel I, die salzbildende, zum Beispiel basische Eigenschaften mit einem optisch aktiven salzbildenden Mittel wie einer optisch aktiven Säure aufweist, und die Trennung der auf diese Weise gewonnenen Salzgemische, zum Beispiel auf der Grundlage ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten in diastereoisomere Salze, aus denen die Antipoden, zum Beispiel durch Behandlung mit einer Base, freigesetzt werden können. Das resultierende diastereoisomere Gemisch kann durch an sich bekannte Methoden getrennt werden, zum Beispiel mit Hilfe der fraktionierten Kristallisation. Das pharmakologisch aktivere Isomer des aktiveren Antipoden wird günstigerweise aus einem diastereoisomeren Gemisch oder Razemat isoliert. Die Erfindung betrifft auch jene Ausführungsformen des Verfahrens, nach dem eine Verbindung, die aus jeder Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlich ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbleibenden Stufen durchgeführt werden, oder ein Ausgangsmaterial wird in Form eines Derivats, zum Beispiel eines Salzes, verwendet, oder wird unter Reaktionsbedingungen gebildet.
Die in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind vorzugsweise jene, die die zu Beginn als besonders wertvoll beschriebenen Verbindungen zur Folge haben. Die Erfindung betrifft ebenso neue Ausgangsmaterialien, die speziell für die Herstellung der erflndungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, wobei die Variablen die in den Verbindungsgruppen der Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben und die in jedem Falle bevorzugt werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten zum Beispiel ungefähr 10% bis ungefähr 95%, vorzugsweise ungefähr 20% bis ungefähr 90% von mindestens einem erfindungsgemäßen Wirkstoff zusammen mit mindestens einem pharmazeutischen Trägermittel oder Zusatz. Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate sind zum Beispiel jene in Form von Dosierungseinheiten wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Zäpfchen und auch Ampullen. Derartige Präparate enthalten zum Beispiel je Dosierungseinheit 10 bis 500 mg, vorzugsweise 25 bis 250 mg Wirkstoff.
Die erflndungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden auf an sich bekannte Art und Weise, zum Beispiel mittels konventionellem Mischen, Granulieren, Einhüllen in Süßigkeiten, Auflösungs- und Lyophilisierungsverfahren, hergestellt.
Zum Beispiel könnon die pharmazeutischen Präparate für orale Verabreichung durch Kombinieren das Wirkstoffes mit feston Trägermitteln, wahlweises Granulieren eines resultierenden Gemische und Verarbeiten des Gemisches oder Granulats, wenn gewünscht oder erforderlich, nach Zugabe geeigneter Zusätze, um Tabletten- oder Drageokerne zu bilden, gewonnen werden. Geeignete Trägermittel sind besonders Füllstoffe wie Zucker, zum Beispiel Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, zum Beispiel Tricalciumphosphat oder Calciumdihydrogunphosphat, ebenfalls Bindemittel wie Stärkekleister, zum Beispiel Mais, Woizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine», Tragant, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon und/oder, wenn gewünscht, Oisintegratoren wie die zuvor erwähnton Stärken, auch Carboxymethylstärke, vernotztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon wie Natriumalginat. Zusätze sind vor allem das Fließen regulierende Mittel und Gleitmittel, zum Beispiel Siliciumdioxid, Talcum, Stearinsäure ο jcr Salze davon wie Magnesiumstearat oder Calciumstoarat und/oder Polyethylonglycol. Die Drageekorne worden mit geeigneten Überzügen versehen, die wahlweise gegen Magensäfte beständig sind und für die unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen verwendet werden, die Gummiarabikum, Talcum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylonglycol und/oder Titandioxid, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, oder für die Hersteilung von Überzügen, die gegen Magensäfte beständig sind. Lösung η geeigneter Cellulosf.präparate wie Acotylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat enthalten können. Farbstoffe oder Pigmente können ebenfalls zu don Tabletten- oder Drageeüberzügen zugesetzt werden, zum Beispiel für Identifikationszwecke oder um unterschiedliche Dosierungen des Wirkstoffes zu verdeutlichen.
Weitere pharmazeutische Präparate für die orale Verabreichung sind trocken gefüllte Kapseln, die aus Gelatine bestehen sowie auch weiche versiegelte Kapseln, die aus Gelatine und einem Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit bestehen. Die trocken gefüllten Kapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats zum Beispiel in Beimengung mit Füllstoffen wie Lactose, Bindemitteln wie Stärken, und/oder Gleitmitteln wie Talcum oder Magnesiumstearat und wahlweisen Stabilisierungsmitteln enthalten. Bei weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten wie Fettölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglycolen aufgelöst oder aufgeschlämmt, wobei es auch noch möglich ist, Stabilisierungsmittel zuzusetzen. Als rektal verabreichbare pharmazeutische Präparate sind zum Beispiel Zäpfchen in Betracht zu ziehen, die sich aus einer Kombination von Wirkstoff mit Zäpfchengrundbestandteil zusammensetzen. Geeignete Zäpfchengrundbestandteile sind zum Beispiel natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglycole und höhere Alkenole. Es ist ebenfalls möglich, Gelatinestuhlzäpfchen, die eine Kombination des Wirkstoffes mit einem Grundstoff enthalten, zu verwenden; als Grundstoff kommen zum Beispiel flüssige Triglyceride, Polyethylenglycole und Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. Für die parenteral Verabreichung sind wäßrige Lösungen eines Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, zum Beispiel ein wasserlösliches Salz, auch Suspensionen des Wirkstoffes wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei geeignete lipophile Lösungsmittel oder Trägersubstanzen wie Fettöle, zum Beispiel Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, zum Beispiel Ethyloleat oder Triglyceride, oder wäßrige Injektionssuspensionen, die die Viskosität erhöhende Substanzen enthalten, zum Beispiel Natriumcarboxymethykellulose, Sorbit und/oder Dextran sowie wahlweise Stabilisierungsmittel, besonders geeignet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können durch an sich bekannte Methoden, zum Beispiel mittels konventionellem Mischen, Granulieren, Einhüllen in Süßigkeiten, Auflösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate für die orale Verwendung können zum Beispiel durch Kombinieren des Wirkstoffes mit festen Trägermitteln, wahlweises Granulieren eines resultierenden Gemischs, und Verarbeiten des Gemischs oder Granulats, wenn gewünscht oder dieses nach der Zugabe geeigneter Zusätze erforderlich ist, gewonnen worden, um Tabletten oder Drageekerne zu bilden.
Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze als Medikamente besonders als Hypolipidämika, vorzugsweise In Form von pharmazeutischen Präparaten. Die Dosierung hängt von der Spezies des Warmblüters, dem Alter und den individuellen Bedingungen des zu behandelnden Warmblüters und von der Verabreichungsmethode ab. Die täglich verabreichten Dosierungen liegen zwischen ungefähr 1 und ungefähr 100mg/kg und vorzugsweise, zum Beispiel bei Warmblütern mit einem ungefähren Körpergewicht von 70kg, zwischen ungefähr 3 und ungefähr 50mg/kg.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird durch folgende Beispiele veranschaulicht, der Geltungsbereich ist jedoch in keiner Weise eingeschränkt.
Eine Lösung von 8-O,N-Dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)piperazin-1-yl)-rifamycin S (0,75g, 0,69mmol) in trocknem Pyridin (35ml) wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei 750C erwärmt. Nach 6 Stunden änderte sich die tiefpurpurfarbene Lösung in eine tiefrote Lösung. Dünnschichtchromatografie (Siliciumdioxid, 2% Methanol in Chloroform) zeigt das Reaktionsprodukt als einen roten Punkt mit einem Rf-Wert bei 0,15.
Das Lösungsmittel wird anschließend unter reduziertem Druck entfernt, und das resultierende Rohprodukt wird durch Flash-Chromatografie (2% Methanol in Chloroform, Siliciumdioxid, Rf-Wert 0,15) gereinigt, jm die Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R Methyl ist und jedes Ri Pivaloyl ist und die Strukturelemente-Ai-A/-,-A3-A4- und-A6-As-jeweils Vinylen als einen tiefroten Feststoff darstellen. Die Rekristallisation aus Petroleumether ergibt das reine Produkt mit einem Schmelzpunkt von 1130C bis 1150C (Zersetzung).
Es hat dio folgende Elomontaranalyse:
Erwartet; C 67,69%; H 7,73%; N 3,88% Gefunden: C 67,84%; H 7,88%; N 3,88%
Das Massenspoktrum ergibt M+ bei 1082 in Übereinstimmung mit dor vorgoschlngonon Struktur. 1HNMROOOMHZiIiCDCL3):
| 7,23 | (1ll,dd,J = 11,3,16,2Hz1 H-18) |
| 6,88 . | (2 H, s, aromatische Protono) |
| 6,55 | (1H,d,J = 11,4Hz,H-17) |
| 6,11 | (1H,dd,J6,6,16,8Hz,H-19) |
| 5,25 | (1H,brs,H-28) |
| 5,13 | (1H,brd,J = 7,2Hz,H-25) |
| 4,08 | (1H,brs,-OH) |
| 3,59-3,79 | (6H, M, Piporazin CH2, H-21 und N-CH2-Ar) |
| 3,35 | (1H,brs,H-27) |
| 3,05 | (1H,M,H-23) |
| 3,02 | (3 H, s,-OCH3) |
| 2,68 | (4H, brs, PiperazinCHj) |
| 2,41 | (6H1S1ArCH3 (ortho)) |
| 2,26 | (3H,s,ArCH3[para)) |
| 2,19 | (3H,s,H-14) |
| 2,08 | (3H,s,H-36) |
| 1,95 | U H1 s, H-30) |
| 1,78 | (3H,s,H-13) |
| 1,56 | (9H1S1PiVaIOyICH3) |
| 1,46 | (9H,s,PivaloylCH3) |
| 1,06 | (3H,d,J = 6,6Hz1AnSa-KOt1JCH3) |
| 0,96 | (3 H1 d, 6,6 Hz, Ansa-Kette CH3) |
| 0,73-0,93 | (3H,M,AnsaCH3) |
| 0,71 | (3H,d,J = 6,6Hz, AnsaCH3) |
| 15NNMR | (CDCL3, Bezugsflüssigkeit NH3, Nitromethan-Standard) |
| 238,50, 60,50und 47,40. |
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt gewonnen werden:
a) Eine Lösung von 50g Rifamycin Sin 500ml Dioxan wird mit 30g N-(2,4,6-Trimethylbenzyl)piperazin behandelt und
18 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschließend wird sie durch Zugabe 10% wäßriger Zitronensäurelösung sauer eingestellt, und das Reaktionsprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Methylenchloridextraktes wird der dunkelfarbige Rückstand in Ethanol aufgelöst und tropfenweise mit wäßriger Ascorbinsäure behandelt. Das 3-[4-(2,4,6-Trirnethylbenzyl)piperazin-1 -yljrifamycin SV fällt in Form gelbor Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1780C bis 181 °C aus (teilweise Zersetzung). Ein analoges Ergebnis wird durch die Umsetzung von 20g 3-Bromrifamycin S mit 20g N-(2,4,6-Trimethylbenzyl)piperazin in 200ml Tetrahydrofuran über einen Zoitraum von 30 Minuten bei Raumtemperatur und anschließend wie zuvor geschildertes Aufarbeiten erzielt.
b) Eine Lösung von 10g des entsprechend a) erzeugten Produktes der SV-Reihe in 200 ml Methylenchlorid wird 5 Minuten mit 10g fein pulverisiertem MnO2 kräftig gerührt. Der feste Bestandteil wird abfiltriert und das Filtrat wird bis zur Trockne eingedampft, wobei blauschwarzes amorphes 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)piperazin-1 -yljrifamycin S entsteht, das für die Acylierung ausreichend rein ist.
c) Zu einer Lösung von 25g 3-[4-(2,4,6-Trimethylbenzyl)piperazin-1-yllrifamycin S in 250ml Pyridin wird tropfenweise 35,5ml Pivaloylchlorid (10,5 Äquivalente) zugegeben, und das Gemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis das Ausgangsmaterial im Dünnschichtchromatog.amm verschwindet. Dann werden 150ml Methanol zu der Lösung zugegeben, und das Ganze wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, um überschüssiges Pivaloyl abzubauen, und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 300ml Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird mit 300ml Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird auf einen pH-Wert 2 mit 1 N HCI eingeteilt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Methylenchloridextrakte werden jedes Mal dreimal mit 100ml Wasser gewaschen, get-ocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (29g) wird auf eine Säule von 1 kg Kieselsäuregel angewandt und mit einem Gemisch von Ethylacetatcyclohexan (1:4) eluiert. Die ersten Fraktionen enthalten 8-0,21-0-dipivaloyl-3-[4-(2,4,6-trimethylbenzyl)piperazinyl)-rifamycin S, das durch weitere Chromatografie auf Kieselsäuregel und Kristallisation aus Ether als violettbraune Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 135°C bis 145°C (Zersetzung) gewonnen wird. Die nachfolgenden Fraktionen enthalten das Hauptprodukt, d. h. 8-0, N-Dipivaloyl-3-|4-(2,4,6-trimethylbenzyl)piperazin-1 -yllrifamycin S, das, wenn es aus Diethylether auskristallisiert ist, rotviolette Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1570C bis 163°C bildet.
Eine Lösung von 8-0, N-dipivaloyl-3-[4-(2,4l6-trimethylbenzyl)piperazin-1-ylJrifamycin S (100mg, 92 μηιοΙ) in Isopropanol (3cm3) wird in einer trocknen Stickstoffatmosphäre 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion erfolgt bis zu einem Maximum durch Dünnschichtchromatografie (Siliciumdioxid, 3% CH3OH/CHCI3). Nach dieser Zeit wild das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die Lösungsmittel werden unter reduziertem Druck entfernt. Das rohe Reaktionsprodukt wird dann durch Flash-Chromatografie (3% CH3OHZCHCI31 Rf 0,15, Siliciumdioxid) gereinigt, um das Reaktionsprodukt in Form eines tiefroten Feststoffes bereitzustellen.
Dio Rekristallisation aus Potroloumothor ergab das gleiche Produkt wio In Beispiel 1, tiofroto amorpho Kristalle (Schmelzpunkt 1130C bis 1150C), die die gleichen Kenndaten wlo das Produkt von Beispiel 1 aufwiesen. Ein zwoites Produkt wurde ebenfalls als oin tiefrotor Foststoff Isoliert (Rf 0,433) und entspricht damit oinom monopivaloyliorton Substrat.
8-0, N-Dipivaloyl-3-|4-(2,4,e-tr!mothylbenzyl)pipora2ln-1-vl)rifnmycin S {54,6mg, 0,0505mmol) wird in Acetonitril (200μΙ) aufgelöst und 20 Minuten Mikrowellenbostrahlung (volle Leistung, 600W) ausgesetzt. Dünnschichtchromatografie (CHCIj/ CH)OH 97%) ergab eine beträchtliche Umwandlung in das gleiche Prod jkt wlo in Bolspiol 1. DIo Roinigung wurdo durch Kiesolsäurogel-Chromatografio (2Ox 1 ml CHCb/CHjOH 97%) orziolt. Das gowonnono Produkt, das sich auf Dünnschichtchromatografie als homogen orwios, hntto die gloichon Konndaton wio das Produkt von Ooispiol
Beispiel 4 bis 10
In einer analog zu der in Beispiol 1 boschriebonnn Woiso könnon dio folgendon Vorbindungon mit R und Rt in dor Vorbindung der Formel (I) horgostellt werdon. Sie wordon in dor Tabelle veranschaulicht.
Boispiol R R,
| 4 | tert-Butyl | Pivaloyl |
| 5 | Methyl | 2,2-Dimothylbutyryl |
| 6 | Methyl | 2-Ethyl-2-mothylbutyryl |
| 7 | Mothyl | 2,2-Diothylbutyryl |
| 8 | Methyl | 2,2-Dimothylvaloryl |
| 9 | Methyl | 2-Ethyl-2-mothylvaloryl |
| 10 | tert-Butyl | 2,2-Diothylbutyryl |
Eine Lösung von 2,0g dos in Beispiel 1 erhaltenen Derivats in 50ml Ethanol wird bei 220C und normalem Druck in Anwesenheit von 0,2g Pd-Katalysotor (10% Pd auf Kohlenstoff) hydriert. Nach 16 Stunrlon und einer Hj-Aufnahmo von 76ml wird de' Katalysator aus dem Roaktionsgomisch durch Filtration übor Colito entfernt, und das Filtr..t wird bis zur Trockne eingedampft.
Dor übriggebliebene Stoff wird durch zweifacho Säulenchromatografie auf Kiosolsäurogol unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol 20:1 als Eluationsmittel gereinigt. Nach Entfernen einer kleinen Menge des roten Stoffes in oinor schwachen, schneller laufenden Bande wird das Produkt in reiner Form in einer starken, dunkelroten Bande als 16,17,18,19-Tetrahydroderivat (-Ai-Ar- und -A3-A,- stollen joweils Ethylen dar) der entsprechend Beispiel 1 gewonnenen Vorbindung aluiert.
Massenspektren (FAB+,-·): M = 1085(C61Hg7N)O14) 'H-NMR-Spoktrum (360MHz, MeOD, ppm aus TMS):
nur 2 verbleibende Olefinprotone (H-28, 29) boi 6,27 (d, 1 H) und ~ 5,3 (in m zusammon mit H-25) · CHr-30 in m bei ~ 0,7.
UV-Spektrum (EtOH, K..Jtm,x): 261/35680,327/13320,415/5760,498/6600.
Kapseln, die 0,25g Wirkstoff dor zum Boispiol in Beispiol 1 charakterisierten Vorbindung enthalten, wordon wio folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 1000 Kapseln):
wirksamer Bestandteil 250,0 g
Maisstärke 50,0 g
Polyvinylpyrrolidon 15,0g
Magnosiumstearat 5,0 g
Ethanol q.s.
Der Wirkstoff und dio Maisstärke werden zusammen gemischt und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 50g Ethanol benetzt. Die ang !feuchtete Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschnnweite von 3mm gedrückt und bei 450C getrocknet. Das trockne Granulat wird anschließend durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 mm passiert und mit 5g Magnasiumstearat gemischt. Das Gemisch wird in Portionen von 0,320g in Kapseln der Größe 0 trocken eingefüllt.
Boispiel 13
Tabletten, die 250mg Wirkstoff der zum Beispiel in Beispiel 1 charakterisierten Verbindung enthalten, werden wie folgt hergostellt:
Zusammensetzung (für 1 Tablette): wirksamer Bestandteil 250 mg
mikrokristalline Cellulose 80 mg
Natriumcarboxymethylstärke 10mg
Magnesiumstearat 3 mg
Talcum 7 mg
350 mg
Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstoffen homogen gemischt und in Tabletten gepreßt.
Für die Herstellung von Dragees mit einem dünnen Überzug werdon die Tabletten jeweils mit 1 mg eines wäßrigen Lacks überzogen. Anstelle ν jn Natriumcarboxymethylstärke ist es möglich, Natriumcarboxymethylcellulose zu verwenden.
Trocken gefüllto Kapseln, die 100mg Wirkstoff dor ium Boispiol In Deisplel 1 charaktorisiorton Vorbindung onthalton, wordon wio folgt hergestellt:
Zusammensetzung (für 1000 Knpsoln): wirksamer Bestandteil 100,00 g
Loctoso 50,00 g
153,00 g
Der Wirkstoff wird mit Lactose gumischt, und das rosultiorondo Qomlsch wird mit oinor Lösung von Ethylcolluloso In olnor 10fachon Mongo (auf Massobasis) Mothylonchlorid bonotzt, durch oir Siob mit oinor Mnsctionwoito von 3 mm bis 5 mm gogobon und boi oinor Temperatur gotrocknot, dio 400C nicht üborstoigt. Das trockno Granulat wird anschließend durch oin Siob mit oinor Maechonwoito von 0,5mm gogobon und mit pulverförmiger Stoarinstiuregomischt. Das Gemisch wird dann in Portionen von 0,153g in Kapseln dor Größo 2 trockon olngofüllt.
könnon wio folgt horgostollt wordon:
wirksamer Bestandteil 0,5g
Mannit 0,05g
Wasser
Eine sterile wößrigo Lösung dos Wirkstoffos und Mannit wordon untor asoptischon Bodingungon in 5-ml-Ampullon odor 5ml· Phiolon dicht verschlossen und geprüft.
Claims (20)
- Patentansprüche:in der R eine niedere Alkylgruppe und R1 eine tri-niedere Alkylmethylcarbonylgruppe ist, die Strukturelemente -A1-A2-, -A3-A4- oder A5-A6- jeweils Ethylen oder Vinylen darstellen, oder die Elemente -A1-A2- und A3-A4- jeweils Ethylen und -A5-A6- Vinylen darstellen, ihrer optischen Isomere und Salze sowie gegebenenfalls von pharmazeutischen Präparaten, gekennzeichnet durch Auflösen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)ClI1 ClI, CIl1CIl1O ! (IOj CIIiRiO
HiC βi ΐ"HO AjAz\ /1N O Xps CU,C
\p NN / N / N• ·» 1J 3!. Ä
^old N(II)N / Nworin -A1-A2-, -A3-A4-, -A5-A6, R und R1 die oben definierte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel, Erwärmen oder Bestrahlen der Lösung bis die Umwandlung eintritt und Isolieren des Produktes, und wenn gewünscht, Trennen eines entsprechend dem Verfahren gewonnenen Isomergemisches, und/oder Umwandeln einer Verbindung der Formel (I), die entsprechend dem Verfahren gewonnen wurde, in eine andere Verbindung der Formel (I) und/ oder Umwandeln eines entsprechend dem Verfahren gewonnenen Salzes in die freie Verbindung oder in ein unterschiedliches Salz oder Umwandeln einer nach dem Verfahren gewonnenen freien Verbindung in ein Salz sowie gegebenenfalls in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Bildung pharmazeutischer Präparate verarbeitet, wobei wahlweise herkömmliche Zusätze und Trägermittel zugesetzt werden können. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die Temperatur 5O0C bis 900C beträgt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), -A3-A4- und -A5-A6-jeweils Vinylen darstellen und deren Salze.-2- 290 8b7
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der -A1-A2- und -A3-A4- jeweils Ethylen sind und -A5-A6- Vinylen ist und deren Salze.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis4zurHerstellungeinerVerbindung der Formel (I),in der R Methyl ist und deren Salze.
- 6. Vorfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1), in der R1 jeweils das gleiche ist und deren Salze.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung einer Verbindung der Formol (I), in der jodes R1 bis zu und einschließlich 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome in jeder Niederalkylgruppe hat und deren Salze.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7 zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R1 Pivaloyl ist.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einerVerbindung der Formel (I), in der R Methyl und jedes R1 Pivaloyl ist und deren Salze.
- 10. Verbindung der allgemeinen FormelCIh CH3 CH3CIl3O ! l'lO l'lO Λλ! CII3 A2A RiO /,A6 RiO HO N-is CII3• (I)R eine niedere Alkylgruppe undR1 eine tri-niedere Alkylmethylcarbonylgruppe ist,die Strukturelemente-A1-A2-,-A3-A4-OdOr-A5-A6-jeweils Ethylen oder Vinylen darstellen, oder die Elemente -A1-A?- und -A3-A4- jeweils Ethylen und -A5-A6- Vinylen darstellen, ihre optischen Isomere und deren Salze.
- 11. Verbindung nach Anspruch 10, in OCr-A1-A2^-A3-A4- und -A5-A6- jeweils Vinylen darstellen und deren Salze.
- 12. Verbindung nach Anspruch 10, in der-A1-A2-und A3-A4-jeweils Ethylen sind und-A5-A6-Vinylen ist und deren Salze.
- 13. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 12, in der R Methyl ist und deren Salze.
- 14. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 13, in der jedes R1 das gleiche ist und deren Salze.
- 15. Verbindung nach Anspruch 14, in der jedes R1 bis zu und einschließlich 4, vorzugsweise 2 Kohlenstoffatome in jeder Niederalkylgruppe hat und deren Salze.
- 16. Verbindung nach Anspruch 15, in der R1 Pivaloyl ist.
- 17. Verbindung nach Anspruch 10 oder 11, in der R Methyl und jedes Ri Pivaloyl ist und deren Salze.
- 18. Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon für die Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung von Mensch und Tier.
- 19. Verbindung nach Anspruch 18 für die Anwendung als hypolipidämisches und antiarteriosklerotisches Mittel.
- 20. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als aktiven Bestandteil eine Verbindung nach einem der Ansprüche 10 bis 17 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
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