AT349465B

AT349465B - Verfahren zur herstellung neuer trisubstituierter 1,2,4-trialzoverbindungen

Info

Publication number: AT349465B
Application number: AT5278A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1974-10-29
Filing date: 1978-01-04
Publication date: 1979-04-10
Also published as: ATA5278A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren von neuen trisubstituierten 1, 2,4-Triazolverbindungen, sowie Salze davon.

Die neuen trisubstituierten 1, 2,4-Triazolverbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
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Phenylniederalkoxy ist in erster Linie Benzyloxy, kann aber auch l-oder 2-Phenyläthoxy sein.

Niederalkanoyloxy ist z. B. Formyloxy, Acetyloxy, Propionyloxy, n-Butyloxy oder Pivaloyloxy.

Halogen ist in erster Linie Halogen mit Atomnummer bis zu 35, d. h. Chlor oder Brom, sowie Fluor, kann aber auch Jod sein.

N-Niederalkyl-carbamoyl, N-Hydroxyniederalkyl-carbamoyIoderN, N-Diniederalkyl-carbamoyIist z. B.

N-Methyl-carbamoyl, N-Äthyl-carbamoyl, N-Hydroxymethyl-carbamoyl, N, N-Dimethyl-carbamoyl oder N, N-Diäthyl-carbamoyl.

N, N-Diniederalkylamino ist z. B. Dimethylamino oder Diäthylamino.

N, N-Niederalkylenamino hat z. B. 3 bis 7 und vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder und ist z. B. 1-Pyrrolidinyl oderPiperidino, währendN, N-Oxaniederalkylenaminovorzugsweise6 Ringglieder enthält, wobei die beiden Heteroatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und ist z. B. Morpholino. In N, NAzaniederalkylenamino ist das Azastickstoffatom gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, substituiert und die beiden Stickstoffatome sind durch mindestens 2 Kohlenstoffe voneinander getrennt ; solche Reste sind 1-Piperazinyl oder4-Niederalkyl-l-piperazinyl, z. B. 4-Methyl-l-piperazinyl. Hydroxyniederalkyl ist ins- besondere Hydroxymethyl, kann jedoch auch l-oder 2-Hydroxyäthyl, 1-, 2-oder 3-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxy-l-methyläthylsein.

Niederalkoxyniederalkyl ist insbesondere Niederalkoxymethyl, z. B. Methoxymethyl, Äthoxymethyloder Isopropyloxymethyl, kann aber auch 2-Methoxyäthyl sein, während Phenylniederalkoxy-niederalkyl insbesondere Phenylniederalkoxymethyl darstellt und z. B. Benzyloxymethyl, ferner auch 2- (Benzyloxy) -äthyl ist.

Niederalkanoyloxyniederalkyl ist in erster Linie Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, n-Butyryloxymethyl oder Pivaloyloxymethyl, ferner auch 2-Acetyloxyäthyl oder 2-Pivaloyloxyäthyl.

Halogen-niederalkyl bedeutet insbesondere Halogenmethyl, z. B. Fluormethyl, Chlormethyl oder Brommethyl, ferner auch 2-Chloräthyl oder 2-Bromäthyl.
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Diäthoxymethyl, ferner 2,2-Dimethoxyäthyl oder 2, 2-Dimethoxypropyl ist.

N, N-Diniederalkylamino-niederalkyl ist in erster Linie Dimethylaminomethyl oder Diäthylaminomethyl, ferner auch 1- oder 2-Dimethylaminoäthyl oder l-oder 2-Diäthylaminoäthyl.

N, N-Niederalkylenamino-niederalkyl ist insbesondere N. N-Nlederalkylenamino-methyl, z. B. (1-Pyr- rolidinyl)-methyl oder Piperidinomethyl, ferner auch 2- (1-Pyrrolidinyl) -äthyl oder 2-Piperidinoäthyl.
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Pyridyl ist z. B. 3-oder 4-, und in erster Linie 2-Pyridyl.

Salze von Verbindungen der Formel (I) sind in erster Linie Säureadditionssalze, besonders pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Säureadditionssalze, wie solche mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Salpeter-, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Amino-salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxy- - benzoesäure, Embonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder organischen Sulfonsäure, z. B.

Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, 2-Hydroxy-äthansulfonsäure, Äthan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzol-suIfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, ferner auch andere Säureadditionssalze, die z. B. als Zwischen-Produkte, z. B. zur Reinigung der freien Verbindungen oder in der Herstellung von andern
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Die neuen trisubstituierten 1, 2,4-Triazolverbindungen der Formel (1) und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind die antikonvulsiv wirksam, wie z. B. im ElektroschockTest nach Verabreichung von oralen Dosen ab etwa 0,5 mg/kg und im Strychninkrampf-Test an der Maus nach Verabreichung von oralen Dosen ab etwa 0,2 mg/kg nachgewiesen werden kann. Überdies besitzen die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze auch mässige zentraldämpfende Wirksamkeit. Einen günstigen therapeutischen Index und die genannten und weitere Wirkungsqualitäten, welche durch ausgewählte Standardversuche (vgl. W. Theobald und H. A. Kunz, Arneimittelforsch. 13, 122 [1963], sowie W.

Theobald et al.,
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[1967])zolverbindungen der Formel (t) und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze als Wirkstoffe für Antikonvul- 3iva und Psychosedativa (Tranquilizers), die sich z. B. zur Behandlung von epileptischen, sowie von Spanlungs- und Erregungszuständen verwenden lassen.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche tri substituierte 1, 2, 4-Triazolverbindungen der Formel (J), in denen R durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Oxo, gem-Diniederalkoxy, N, N-Diniederalkylamino, N, N-Niederalkylenamino, Morpholino oder (4-Niederalkyl-l-piperazinyl)-substituiertes Niederalkyl, insbesondere entsprechend substituiertes Methyl, weiter Carbamoyl,
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ierte Phenylreste üblicherweise einen oder zwei Substituenten enthalten, wobei einer davon vorzugsweise in 2-Stellung steht, oder Pyridyl insbesondere 2-Pyridyl darstellt, Ph für 1, 2-Phenylen, Niederalkyl-1,2-phenylen, Trifluormethyl-1, 2-phenylen, Niederalkoxy-1, 2-phenylen, Halogen-1,2-phenylenoder Nitro-1,2-phenylen steht, wobei substituierte 1,

2-Phenylenreste üblicherweise einen Substituenten vorzugsweise in para- Stellungzurtrisubstituierten l, 2,4-Triazol-4-ylgruppe enthalten, sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft in erster Linie solche trisubstituierte 1, 2,4-Triazolverbindungen der Formel (I), worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl, Diniederalkoxymethyl, Phenylniederalkoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, Halogenmethyl, Formyl, Niederalkoxycarbonylmethyl, N, N-Diniederalkylaminomethyl, N, NNiederalkylenamino-methyl, Morpholinomethyl oder (4-Niederalkyl-l-piperazinyl)-methyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N-Hydroxyniederalkylcarbamoyl oder N, N-Diniederalkyl-carbamoyl bedeutet, Ar für Phenyl, Halogenphenyl mit ein oder zwei Halogenatomen, wovon eines vorzugsweise in 2-Stellung steht, oder Pyridyl, insbesondere 2-Pyridyl darstellt, Ph für 1, 2-Phenylen, Halogen-1,2-phenylen oder Nitro-1,2-phenylen steht, wobei substituierte 1,

2-Phenylenreste einen Substituenten vorzugsweise in para-Stellung zum trisubstituierten 1, 2, 4-Triazol-4-ylrest, enthalten, sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche trisubstituierte 1, 2,4-Triazolverbindungen der Formel (I), worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl oder Diniederalkoxymethyl, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Dimethoxymethyl oder Diäthoxymethyl,
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N- Niederalkylenaminomethyl, worin Nieder-lenstoffatome enthalten, insbesondere N - Methylcarbamoyl, N- Äthylcarbamoyl, N-Hydroxymethylcarbamoyl, N, N-Dimethylcarbamoyl oder N, N-Diäthylcarbamoyl bedeutet, Ar, Phenyl, Halogen-phenyl mit einem oder zwei Halogenatomen mit einer Atomnummer von bis zu 35 in 2- und/oder 6-Stellung, insbesondere 2-Chlor- -phenyl, 2-Fluorphenyl oder 2-Pyridyl darstellt, Ph in para-Stellung zum 3-substituierten 1, 2,

4-Triazol- -4-ylrest durch Halogen mit einer Atomnummer bis zu 35, insbesondere Chlor, sowie Brom, oder durch Nitro substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch verwendbaren, nicht toxischen Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft in erster Linie trisubstituierte 1, 2,4-Triazolverbindungen der Formel (D, worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl oder Diniederalkoxymethyl, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Dimethoxymethyl oder Diäthoxymethyl, N, N-Diniederalkylaminomethyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Dimethylaminomethyl, Morpholinomethyl, (4-Niederalkyl-l-piperazinyl)-methyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, z.

B. (4-Methyl-l-piperazinyl)-methyl, Carbamoyl, im Niederalkylteil gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes N-Niederalkylcarbamoyl, insbesondere N-Hydroxymethyl-carbamoyl oder N, N-Diniederalkylcarbamoyl, insbesondere Dimethylcarbamoyl bedeutet, Ar Phenyl, 2-Halogenphenyl, worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom ist, oder 2-Pyridyl darstellt, Ph in para-Stellung zum 3-substituierten l, 2,- 4-Triazol-4-ylrest durch Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere solche trisubstituierte 1, 2,4-Triazolverbindungen der Formel (I), worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl oder Diniederalkoxymethyl, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Dimethoxymethyl oder Diäthoxymethyl, N, N-Diniederalkylaminomethyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere Dimethylaminomethyl, Morpholinomethyl, Carbamoyl, im Niederalkylteil gegebenenfalls durch Hydroxy substi-
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Die Erfindung betrifft in erster Linie trisubstituierte 1, 2, 4-Triazolverbindungen der Formel (l), worin R Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Diäthoxymethyl, Dimethylaminomethyl oder Dimethylcarbamoyl bedeutet, Ar 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl darstellt, Ph in para-Stellung zum 3-substituierten 1, 2,4-Triazol-4-ylrest durch Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt, sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen trisubstituierten 1, 2,4-Triazolverbindungen der Formel (I), sowie Salze, insbesondere Säureadditionssalze, wie die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze davon.

Die Verbindungen der Formell der Erfindung werden erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Ver- bindung der allgemeinen Formel
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mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt, und gewtinschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R veräthertes oder verestertes Hydroxyalkyl ist, die Hydroxygruppemittels Solvolyse oder reduktiv freisetzt, gewünschtenfalls in einemReaktionsproch.

1kt, in welchem R durch Oxo substituiertes Niederalkyl ist, die Oxo- gruppe durch Reduktion in die Carbinolgruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt in welchemRHydroxyalkyl ist, die inMetallform vorliegende Hydroxygruppe mit einem reaktionsfähigem Ester eines Alkohols veräthert, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R Hydroxyalkyl ist, die Hydroxygruppe mit einem alkylierenden Mittel verestert, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R Hydroxyalkyl ist, die Hydroxygruppe mit einem halogenisierenden Mittel in eine Halogengruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R Hydroxyalkyl ist, die Carbinolgruppe durch Oxydation in die Oxogruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R eine Oxoniederalkylgruppe ist,

die Oxogruppe in eine funktionell abgewandelte Oxogruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R eine Formylgruppe ist, diese in eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R reaktionsfähig verestertes Hydroxyalkyl ist, dieses mittels eines sekundären Amins in eine disubstituierte Aminoniederalkylgruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt :, in welchem R ein N-Hydroxymethylcarbamoyl- oder N-Hydroxymethyl-carbamoyl-niederalkyl ist, die. Hydroxymethylgruppe durch Hydrolyse abspaltet.

Üblicherweise wird die obige Reaktion, obwohl gemäss Gesamtbilanz nicht unbedingt notwendig, vorteilhafterweise in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Man kann deshalb sowohl wässerige, z. B. etwa 30 bis 36%ige Formaldehydlösung, als auch wasserhaltige z. B. etwa 85 bis 95%ige Ameisensäure verwenden. Vorzugsweise wird der Formaldehyd in einem erheblichen, z. B. dem zwei-bis fünffachen Überschuss der pro Mol Ausgangsstoff der Formel (X) 2 bis 4 Mol betragenden theoretischen Menge, und die Ameisensäure in noch grösserem Überschuss, z. B. der zwei-bis fünffachen molaren Menge bezogen auf den Formaldehyd, eingesetzt. Dabei arbeitet man vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur, z.

B. bei etwa 800C bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, dem üblicherweise kein weiteres Lösungs- oder Verdünnungsmittel zugegeben wird, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgasatmosphäre.

Das Ausgangsmaterial der Formel (X) ist bekannt oder kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, z. B. indem man eine Verbindung der Formel
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worinYfür einegegebenenfalls verätherte Mercaptogruppe, wieNiederalkylthio, z. B. Methylthio oder Äthylthio, oder gegebenenfalls substituiertes Benzylthio, z. B. 2- oder 4- Nitrobenzylthio, eine verätherte Hy- droxygruppe, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy oder gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy, z. B. 2- oder4-Nitrobenzyloxy odereinge gegebenenfalls mono- oder disubstituierteAminogruppe, wieN-Niederalkylamino, z. B. N- Methylamino, N- Phenylniederalkylamino, z. B. N- Benzylamino, oder N, N- Dinie- deralkylamino, z. B.

N, N-Dimethylamino, steht, mit einer Verbindung der Formel R-C (=0 -HN-NH2 (XI)) umsetzt, wobei eine Gruppe R in einer Verbindung der Formel (XII) bei deren Verwendungzur Herstellung von Ausgangsstoffen der Formel (X) so gewählt wird, dass sie, falls eine gleichzeitige Umwandlung in eine andere Gruppe R unerwünscht ist, gegebenenfalls in abgewandelter Form vorliegt und nach vollzogenem Ringschluss zu einer Verbindung der Formel (X), falls notwendig oder erwünscht, in die gewünschte Gruppe R, z. B. nach einem der unten beschriebenen Verfahren, umgewandelt werden kann. Die obige Reaktion wird in an sich bekannter Weise durchgeführt.

Erhaltene Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel (J) umgewandelt werden. Insbesondere kann die Gruppe R, ferner auch die Gruppe Ar in solchen Verbindungen in andere Gruppen R bzw. Ar umgewandelt werden.

So kann man Verbindungen der Formel (1), worin R ein durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl darstellt, erhalten, indem man dieHydroxygruppe aus einer funktionell abgewandelten, wie verätherten oder veresterten Hydroxygruppe z. B. mittels Solvolyse, wie Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder reduktiv, wie hydrogenolytisch, freisetzt. So kann man z. B. eine geeignete verätherte Hydroxygruppe, wie a -Aryl-
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wie durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie eines Platinoder Palladiumkatalysators, in eine freie Hydroxygruppe überführen.

Letztere kann man aus verätherten Hydroxygruppen ebenfalls erhalten, wenn man Verbindungen mit geeignetem Niederalkoxy, insbesondere tert.-Niederalkoxyz. B. tert.-Butyloxy, als Substituenten der Gruppe R der Acidolyse z. B. dem Behandeln mit einer starken organischen Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, unterwirft.

Eine Hydroxygruppe in einem Substituenten einer Verbindung der Formel (l) kann auch aus einer veresterten Hydroxygruppe freigesetzt werden, z. B. aus einer durch den Acylrest einer organischen Säure, wie durch Niederalkanoyl oder Benzoyl verestertes Hydroxy, mittels Hydrolyse vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie eines Alkalimetallhydroxyds,-carbonats oder-hydrogenearbonats oder mittels Alkoholyse, z. B. durch Behandeln mit einem Niederalkanol in Gegenwart eines saurenMittels wie einer Mineralsäure oder einer starken organischen Sulfonsäure.

Eine Carbinolgruppierung als Teil eines substituierten Niederalkylrestes R einer Verbindung der Formel (I) kann ebenfalls aus einer andern Gruppierung der Gruppe R gebildet werden, üblicherweise durch Reduktion, z. B. aus Carbonylgruppierungen im Rest R, wie aus Formyl, z. B. durch Behandeln von entsprechendenVerbindungen mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Nickel-, Platin-oder Kupfer-Chromoxyd-Katalysators, mit einem geeigneten komplexen Leichtmetallhydrid, z. B.

Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, oder mit einem Aluminiumniederalkoxyd, z. B. Aluminiumisopropoxyd, in Gegenwart eines leicht oxydierbaren Niederalkanols, z. B. des Isopropanols (Meerwein-Ponndorf-Verley).

Bei obigen Reduktionen ist durch geeignete Wahl des Reduktionsmittels oder Beschränkung der Menge derselben bzw. Anwendung milder Reaktionsbedingungen dafür zu sorgen, dass die zwischen den Ringen Ar und Ph befindliche Carbonylgruppe nicht ebenfalls reduziert wird.

In einer erhaltenen Verbindung der Formel (I), worin R durch veräthertes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, kann eine verätherte Hydroxygruppe z. B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel &commat;, worin der substituierte Niederalkylrest R als Substituenten eine in Metall-, Alkalimetall-, z. B. Natriumform, vorliegende Hydroxygruppe enthält, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, wie einem Niederalkylhalogenid oder Diniederalkylsulfat, gebildet werden.

Eine veresterte Hydroxygruppe als Substituenten eines Niederalkylrestes R in einer Verbindung der Formel (I) kann man z. B. durch Behandeln einer entsprechenden Verbindung, die eine Hydroxygruppe als Substituenten der Niederalkylgruppe R enthält, mit einem acylierenden Mittel bilden. Ein solches Mittel ist z. B. eine entsprechende Säure oder vorzugsweise ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Anhydrid, inklusive ein gemischtes oder inneres Anhydrid davon, wie ein Niederalkancarbonsäureanhydrid oder Niederalkancar-
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denden Mittels, wie einer anorganischen oder vorzugsweise organischen Base, z. B. Pyridin oder einem
Triniederalkylamin.

Halogen als durch eine Halogenwasserstoffsäure verestertes Hydroxy kann als Substituent eines substi- tuierten Niederalkylrestes R ebenfalls aus entsprechenden Hydroxyverbindungen, z. B. durch Behandeln mit einem halogenierende Mittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortribromid, gebildet werden.

In einer Verbindung der Formel (I), worinR einen Oxo enthaltenden Niederalkylrest, inklusive eine For- mylgruppe bedeutet, kann eine Carbonylgruppierung z. B. durch Oxydation einer entsprechenden Carbinol- gruppierung gebildet werden, z. B. durch Behandeln mit einer oxydierenden Schwermetallverbindung, z. B. einem Alkalimetall-dichromat, Chrom (V))-oxyd (z. B. in Gegenwart von wässeriger Schwefelsäure oder von
Pyridin, ferner auch in Form eines Dipyridin-chrom (VI)-trioxyds), Kupfer (D)-acetat oder Mangan (IV)-di- oxyd, mit einer oxydierenden Sulfoxydverbindung, wie Diniederalkyl-sulfoxyd oder Niederalkylensulfoxyd, z. B. Dimethylsulfoxyd (z. B. in Gegenwart eines Carbodiimids, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, oder eines Carbonsäure anhydrids, z. B.

Essigsäureanhydrid), mit einem Aluminiumniederalkoxyd, z. B. Aluminium- isopropyloxydoder-tert. butyloxyd, in Gegenwart eines Wasserstoffacceptors, z. B. Cyclohexanon (wobei sich die Oppenauer-Reaktion in erster Linie zur Herstellung von Ketocarbonylverbindungen eignet), oder mit N-Halogen-dicarbonsäureimiden, wie N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Dimethylsulfid in Toluol (wobei sich diese Methode insbesondere zur Bildung von Aldehyd-carbonylgruppierungen eignet). Dabei muss darauf geachtet werden, dass die Oxydation bei der Stufe der Carbonylverbindungen unterbrochen werden kann. Be- sonders eignet sich deshalb z. B. zur Oxydation einer Hydroxymethylgruppe zur Formylgruppe Mangan (IV)- dioxyd in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol.

In einer Verbindung der Formel M, worin R eine Oxoniederalkylgruppe, inklusive der Formylgruppe darstellt, kann diese in eine funktionell abgewandelte Oxoniederalkyl-, z. B. funktionell abgewandelte For- mylgruppe, wie in eine entsprechende acetalisierte bzw. ketalisierte Gruppe umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einem Alkohol, z. B. Niederalkanol oder mit einem Orthoester, z. B. Orthoameisen- säure-niederalkylester in Gegenwart eines sauren Katalysators, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-To- luolsulfonsäure oder Bortrifluorid.

Verbindungen der Formel ( !), worin R eine Formylgruppe darstellt, kann man durch Umsetzung mit Ammoniak, einem primären Amin, wie z. B. einem Niederalkylamin, oder mit einem sekundären Amin oder mit einem primären Niederalkanol in Gegenwart eines Alkalieyanids und eines selektiven Oxydationsmittels in entsprechende Verbindungen mit einer gegebenenfalls mono- oder disubstituierten Carbamoylgruppe R umwandeln. Als Alkalimetallcyanid verwendet man bei dieser Umsetzung z. B. Kaliumcyanid und insbesondere Natriumcyanid. Unter selektiven Oxydationsmitteln sind solche zu verstehen, die unter den Reaktionsbedingungen die Aldehydgruppe des Ausgangsstoffes nicht angreifen, dagegen die Hydroxymethylengruppe des intermediär gebildeten Cyanhydrins zur Carbonylgruppe zu oxydieren vermögen.

Ein besonders geeignetes Oxydationsmittel ist das Mangan (IV)-oxyd. Die Reaktionen von hiezu geeigneten Triazolverbindungen mit Ammoniak oder primären oder sekundären Aminen und Mangan (IV)-dioxyd werden vorzugsweise in Isopropanol oder in einem andern niederen sekundärenAlkanol, dem ein weiteres, unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches Lösungsmittel, vorzugsweise ein solches mit gutem Lösungsvermögen für die als Ausgangsstoffe dienenden Triazolverbindungen, wie beispielsweise Dioxan, beigefügt sein kann, in der Kälte, z. B. zwischen -10 und +1000, vorzugsweise um OOC, durchgeführt.

Bezogen auf die Triazolverbindung verwendet man beispielsweise einen grösseren Überschuss an Ammoniak oder einem Niederalkylamin, die zirka 5fach molare Menge Alkalimetallcyanid und die zirka 20fach molare Menge Mangandioxyd. Umsetzungen von hiezu geeigneten Triazolverbindungen mit primären Niederalkanolen, wie Methanol oder Äthanol, führt man ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart von Mangan (IV) dioxyd durch, wobei man als Reaktionsmedium z. B. einen Überschuss an dem betreffenden Niederalkanol zusammen mit Essigsäure verwendet und vorzugsweise bei Raumtemperatur arbeitet.

Verbindungen der Formel (I), worin R eine disubstituierte Aminoniederalkylgruppe darstellt, können z. B. aus Verbindungen der Formel (I), worin R reaktionsfähiges verestertes Hydroxyniederalkyl, wie Halogenniederalkyl bedeutet, wobei Halogen, z. B. Chlor oder Brom darstellt, durch Umsetzung mit einem se- kundären Amin erhalten werden.

Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1), worin R eine N-Hydroxyme- thyl-carbamoyl-oder N-Hydroxymethyl-carbamoylniederalkyl-gruppe darstellt, die Hydroxymethylgruppe durch Hydrolyse, insbesondere in saurem Medium z. B. durch Erwärmen in einem Salzsäure-Dioxan Gemisch, abspalten.

Erhaltene freie Verbindungen können in an sich bekannter Weise, in ihre Salze, z. B. durch Umsetzen der freien Verbindung, vorzugsweise einer Lösung davon in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit einer Säure, wie einer der obgenannten Säuren oder mit einer Lösung davon, oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

1Erhaltene Salze können in an sich bekannte Weise in die freien Verbindungen, z. B. Behandeln mit einer
Base, wie einem Metallhydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, einem
Metallcarbonat, z. B. Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat oder-hydrogencarbonat, oder Ammoniak, sowie mit einem geeigneten Anionenaustauscher, umgewandelt werden.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze, z. B. durch Behandeln eines Säure- additionssalzes mit einem Anionenaustauscher oder durch Behandeln eines Salzes einer anorganischen Säure mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer Säure in einem ge- eigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem
Reaktionsgemisch ausscheidet, übergeführt werden.

Die Verbindungen, inklusive ihre Salze können auch in der Form ihrer Hydrate erhalten werden oder ein z. B. zur Kristallisation verwendetes Lösungsmittel einschliessen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinn-und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise in die einzelnen Isomeren. aufgetrennt werden. Racemate lassen sich in die optisch aktiven d-und 1-Formen z. B. durch Kristallisation aus optisch aktiven Lösungsmitteln, Bilden und Trennen von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, wie durch Behandeln von basischen racemischen Verbindungen, vorzugsweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungmittels mit optisch aktiven Säuren und Isolieren der diastereoisomeren Salze auftrennen. Für diesen Zweck sind die optisch aktiven Formen von organischen Carbon-oder Sulfonsäuren, wie der Wein-, Äpfel-, Mandel-, Camphe : r-l0-sulfon- oder Chininsäure geeignet.

Die erhaltenen diastereoisomeren Salze lassen sich in andere Salze oder in die freien und optisch aktiven Basen,-optisch aktive Basen in Säureadditionssalze gemäss den oben beschriebenen Methoden überführen.

Beim Verfahren der Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen.

Aus den nach der Erfindung hergestellten Verbindungen können pharmazeutische Präparate hergestellt werden, welche Verbindungen der Formel (1) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten. Bei den pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologischen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Alter und dem individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab und liegt zwischen zirka 0,015 und 1 mg/kg.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 bis etwa 95%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 90% des Wirkstoffs. Diese pharmazeutischen Präparate liegen vorzugsweise inDosiseinheitsform, z. B. als Dragées, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen vor und enthalten vorzugsweise von 0,5 bis 20 mg Wirkstoff.
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Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragée-Kernen verarbeitet.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z. B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z. B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogen- phosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z. B. von Mais-, Weizen- Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxyme- thylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidin, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obgenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z. B.

Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylen- glykol. Dragée-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Überzügen versehen, wobei man unter anderem konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxyd enthalten, Lacklösungen in geeigneten orga- üschen Losungsmitteln oder Losungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmehylcellulosephthalat, verwendet.

Den Tabletten oder Dragée-Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Weitere, oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossen Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln : onnen den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln,

wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Grundmasse bestehen ; als Grundmassenstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Praffinkohlenwasserstoffe in Frage.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässerige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B. eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechend ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Äthyloleat oder Triglyceride, verwendet,
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cellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung ; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

B e i s p i e l 1: Zu einer Lösung von 50,0 g (0, 154 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-1, 2, 4-triazolo[4, 3-a][1, 4]- benzodiazepin-1-methanol in 200 ml 85% piger Ameisensäure gibt man 90,0 ml 36%ige wässerige Formaldehydlösung und erwärmt das Gemisch unter Rühren 2 1/2 h auf 1000. Hierauf lässt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, giesst sie auf Eiswasser und fügt konz. wässerige Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH-Wert 11 erreicht ist. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet
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{3-[ (Dimethylamino) -methyl]-5- (hydroxymethyl) -4H-1,azol-4-yl}-5-chlorbenzophenon vom Smp. 134 bis 1360.

Bei spi el 2 : Zu einer Lösung von 5,0 g (0, 0142 Mol) 1-[(Dimethylamin)-methyl]6-phenyl-8-chlor- - 4H-1, 2, 4-triazolo[4, 3-a]t1, 4]benzodiazepin in 20 ml 85%iger Ameisensäure gibt man 9, 0 ml 35%ige wäs- serige Formaldehydlösung und erwärmt das Gemisch unter Rühren 2 h auf 1000. Hierauf lässt man dieReak- tionslösungaufRaumtemperatur abkühlen, giesst sie auf Eiswasser und fügt konz. wässerige Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH-Wert 11 erreicht ist. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man viermal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchlorid- lösung, trocknet sie überNatriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Äthylacetat- Äther-Petroläther kristallisiert.

Man erhält das 2-{3,5-Bis-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1, 2,4-triazol- - 4-yl}-5-chlorbenzophenon vom Smp. 142 bis 1430.

In analoger Weise erhält man aus 5 g (0,0134 Mol) 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(2-chlorphenyl)-
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2, 4-triazolo [4, 1i-al [1, 4benzodiazepin das 243, 5-Bis- [ (dimethylamino)-methyll-4H-1,thylamino)-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon; aus 5 g (0,0140 Mol) l- [ (Dimethylamlno)- methyl]-6- (0-fluorphenyl) -8-chlor-4H-1, 2, 4-triazolo[4, 3a] [1, 4]benzodiazepin das 2- {3, 5- Bis-[ (dimethylami- no)-methyll-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl}-5-chlor-2'-fluor-benzophenon vom Smp. 145 bis 1470.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist in der DE-OS 2201210 beschrieben.
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3 : Zu einer Lösung von 5, 0 gmaldehydlösung und erwärmt das Gemisch unter Rühren 2 h auf 1000. Hierauf lässt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, giesst sie auf Eiswasser und fügt konz. wässerige Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH-Wert 11 erreicht ist. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert. Man erhält das 2-[3-[(Dimethylamino)-methyl]-5-methoxymethyl-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon vom Smp. 135 bis 1370.

B e i s p i e l 4: Zu einer Lösung von 5,0 g (0, 0126 Mol) 1-(Diäthoxymethyl)-6-phenyl-8-chlor-4H-1, 2,4- -triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 20 ml 85%iger Ameisensäure gibt man 9, 0 ml 36%ige wässerige Formaldehydlösung und erwärmt das Gemisch unter Rühren 3 h auf 100 . Hierauf lässt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, giesst sie auf Eiswasser und fügt konz. wässerige Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH-Wert 11 erreicht ist. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die

organische Phase wäscht man dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.

Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel (0,063 bis 0, 3 mm Korngrösse) mit Äthylacetat unter allmählichem Zusatz von Methanol bis Äthylacetat-Methanol-(9:1) als Eluiermittel chromatographiert. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und aus Tetrahydrofuran-Petroläther kristallisiert. Man erhält das 2-{3-(Diäthoxymethyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon vom Smp. 143 bis 1440.

In analoger Weis e erhält man aus 5 g (0, 0135Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-1, 2, 4-triazolo [4, 3-a,] [1, 4] benzo-
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Die Herstellung der Ausgangsstoffe ist in der DE-OS 2215939 beschrieben.

B e i s p i e l 5: Zu einer Lösung von 7,0 g (0, 0208 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-1, 2, 4-triazolo 3-a][1, 4]- benzodizepin-1-carboxamid in 30 ml 85% iger Ameisensaure gibt man 13 ml 36%ige Formaldehydlösung und erhitzt das Reaktionsgemisch 11/2 hunter Rückfluss. Hierauf lässt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen, giesst sie auf Eiswasser und fügt konz. wässerige Natriumhydroxydlösung zu, bis der pH-Wert 11 erreicht hat. Das ausgefallene Rohprodukt wird in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie im Vakuum ein.

Der Rückstand wird an zirka 350 g Kieselgel (0,063 bis 0,2 mm Korngrösse) chromatographiert mit Äthylacetat-Isopropanol als Eluiermittel. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält das N- (Hydroxymethyl)-4-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 189 bis 1960.

Beispiel 6 : Ein Gemisch von 0, 828 g (0, 002 Mol) N-(Hydroxymethyl)-4-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)- -5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamid, 20 ml 1-n. Salzsäure und 20 ml Dioxan wird 8h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit konz. wässeriger Ammoniak-
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chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel Merok (0,063 bis 0, 2 mm Korngrösse) mit Äthylacetat-Isopropanol-Gemischen als Eluiermittel chromatographiert. Die eluierten einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat und erhält so das 4-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-[(di- methylamino) -methyl]-4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid vom Smp. 212 bis 2150.

Beispiel7 :ZuderLösungdesgemässa)bereitetenrohen2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-5-[(methyl- sulfonyloxy) -methyl]-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon in 40 ml Dimethylsulfoxyd tropft man bei 10 bis 200 eine Lösung von 5,9 g (0,068 Mol) Morpholin in 40 ml Dimethylsulfoxyd und lässt das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen. Dann werden Wasser und Äthylacetat zugefügt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat und erhält das 2- {3-[ (Dime-
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Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt : a) Zu einer Lösung von 5,0 g (0,0135 Mol) 2-{3-(Hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H,1, 2,4- -triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon in 80 ml Chloroform gibt man unter Rühren 3,85 ml Triäthylamin und 2,1 ml Methansulfonsäurechlorid. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann Wasser zugegeben. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit 5%iger wässeriger Kaliumbicarbo- natlösung und dann mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.

Das zurückbleibende rohe 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-5-[(methylsulfonyloxy)-methyl]-4H-1, 2,4-triazol- - 4-yl}-5-chlorbenzophenon wird direkt weiter umgesetzt.
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:tropft man bei 10 bis 200 eine Lösung von 6,76 g (0, 0675 Mol) 1-Methylpiperazin in 40 ml Dimethylsulfoxyd zu und lässt das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen. Dann werden Wasser und Äthylacetat zugefügt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus ÄthylacetatPetroläther und erhält das 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)-methyl]-4H-1,2,4- - triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon vom Smp. 166 bis 168 .

Beispiel 9 : Das gemäss nachstehenden Angaben aus 22, 6 g (0, 050 Mol) 2- [3- (Benzyloxymethyl)-5- -(chlormethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-5-chlorbenzophenon erhaltene 2- {3-Benzyloxymethyl-5- [ (dimethyl- amino) methyl]-4H-l, 2, 4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon wird als Rohprodukt in 150 ml Eisessig gelöst und die Lösung mit 90 ml 48% iger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Gemisch wird 90 min unter Rück- fluss gekocht, auf 50 abgekühlt, unter Rühren mit konz. Natronlauge auf PH 6 eingestellt und mit Wasser so- wie Methylenchlorid versetzt. Man trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit gesättigter wässeriger
Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie ein.

Als Rückstand erhält man das rohe 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-5-(hydroxymethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon, welches durch Umkristallisation aus Äthylacetat gereinigt wird und hierauf bei 134 bis 1360schmilzt.

Ein Gemisch von 22, 6 g (0, 050 Mol) 2-[3-(Benzyloxymethyl)-5-(chlormethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-5- - chlorbenzophenon (vergleiche DD-PS Nr. 106385) und 20,5 ml 33%iger äthanolischer Dimethylaminlösung in 480 ml Methanol wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf dampft man die Reaktionslösung im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wäscht man zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der amorphe Rückstand wird aus Äthylacetat-Methylenchlorid kristallisiert, wobei man das 2-{3-(Benzyloxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon vom Smp. 141 bis 1420 erhält.

Beispiel10 :EinGemischvon1,85g(0,005Mol)2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-5-(hydroxymethyl)- - 4H-1, 2, 4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon, 2,20 g (zirka 0, 025 Mol) Mangan-dioxyd und 75 ml Benzol wird 2 h unter Rückfluss gekocht. Dann filtriert man das Reaktionsgemisch durch eine Schicht Kieselgel Merck (0,063 bis 0, 2 mm Korngrösse) mit Äthylacetat-Methanol-Gemischen als Eluiermittel chromatographiert.

Die eluierten einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und eingedampft.

Den Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat-Petroläther und erhält so das 2- {3- [ (Dimethylamino)- -methyl]-5-formyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon vom Smp. 155 bis 1570.

Beispiel 11 : Zu 15 ml mit Ammoniak gesättigtem Isopropanol gibt man bei 00 unter Rühren 0,245 g (0, 005 Mol) Natriumcyanid. Nach 5 min wird eine Lösung von 0, 368 g (0, 001 Mol) 2- {3-[ (Dimethylamino) - - methyl-5-formyl-4H-l, 2, 4-triazol-4-yl}-5-chlorbenzophenon in 10 ml Isopropanol, sowie 0,87 g Mangandioxyd zugefügt. Nach weiteren 10 min gibt man nochmals 0, 87 g (insgesamt 0, 02 Mol) Mangandioxyd zu und rührt das Reaktionsgemisch 4 h bei 00. Nach Zufügen von 40 ml Methylenchlorid wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingedampft.

Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das
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(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5- [ (dimethylamino)-methyl]-4H-1, 2, 4-triazol-3-carboxamid vom Smp.Reaktionslösunjg auf 25 abkühlen, giesst sie auf ein Gemisch von Eis und überschüssige wässerige Ammoniaklösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrückstand wird an 900 g Kieselgel (0, 063 bis 0, 2 mm Korngrösse) chromatographiert mit Äthylacetat-Isopro- panol- (7 : 2) bis- (3 : 2) als Eluiermittel. Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Eindampfrückstand aus Äthylacetat-Petroläther kristallisiert.

Man erhält das 2-[3-Dimethylamino) -methyl-
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5- (methoxymethyl)-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl]-2', 5-dichlor-benzophenonmaldehydlösung und erwärmt das Gemisch unter Rühren 40 min auf 1000. Hierauf lässt man die Reaktions- lösung auf Raumtemperatur abkühlen, giesst auf Eiswasser und neutralisiert mit konz., überschüssiger wäs- teriger Ammoniaklösung. Dann wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Man wäscht sie mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein.

Das zurückgebliebene gelbe Öl wird an 250 g Kieselgel (0, 063 bis 0,2 mm Korngrösse) chromatographiert mit thylacetat-Isopropanol- (7 : 2) als Eluiermittel.

Die einheitlichen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und der Eindampfrückstand aus Äthylacetat- Petroläther kristallisiert. Man erhält 0,83 g 2-{3-[(Dimethylamino)-methyl]-5-(äthoxymethyl)-4H-1,2,4-triizol-4-yl}-2,5-dichlorbenzophenon vom Smp. 84 bis 900 (21, 2%).

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Claims

EMI11.2 worin R ein durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy substituiertes Niederalkyl, ein durch gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Oxo substituiertesNiederalkyl oder eindurch disubstituiertes Amino EMI11.3 Nieder alkylsowie von Salzen von Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 mit Formaldehyd und Ameisensäure umsetzt und gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R veräthertes oder verestertes Hydroxyalkyl ist, die Hydroxygruppe mittels Solvolyse oder reduktiv freisetzt ;

gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R durch Oxo substituiertes Niederalkyl ist, die Oxogruppe durch Reduktion in die Carbinolgruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R Hydroxyalkyl ist, die in Metallform vorliegende Hydroxygruppe mit einem reaktionfähigen Ester eines Alkohols veräthert, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R Hydroxy- EMI12.2 Hydroxygruppeprodukt, in welchem R Hydroxyalkyl ist, die Hydroxygruppe mit einem halogenisierenden Mittel in eine Halogengruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R Hydroxyalkyl ist, die Carbinolgruppe durch Oxydation in die Oxogruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R eine Oxoniederalkylgruppe ist, die Oxogruppe in eine funktionell abgewandelte Oxogruppe umwandelt,

gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R eine Formylgruppe ist, diese in eine gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Carbamoylgruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R reaktionsfähig verestertes Hydroxyalkyl ist, dieses mittels eines sekundären Amins in eine disubstituierte Aminoniederalkylgruppe umwandelt, gewünschtenfalls in einem Reaktionsprodukt, in welchem R ein N-Hydroxymethylcarbamoyl-oder N-Hydroxymethyl-carbamoyl-niederalkyl ist, die Hydroxymethylgruppe durch Hydrolyse abspaltet, und/oder, wenn erwünscht ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt,

einenAusgangsstoff in Form eines optischen Antipoden und/oder eines Salzes davon verwendet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin R durch Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Oxo- gemDiniederalkoxy, N, N-Diniederalkylamino, N, N-Niederalkylenamino, Morpholino oder (4-Niederalkyl-1-piperazinyl)-substituiertes Niederalkyl, Carbamoyl, N-Niederalkylcarbamoyl, N-Hydroxyniederalkyl-carbamoyl oder N, N-Diniederalkylcarbamoyl bedeutet, Ar Phenyl, Niederalkylphenyl, Trifluormethyl-phenyl, Niederalkoxy-phenyl oder Halogen-phenyl, wobei substituierte Phenylreste gegebenenfalls einen oder zwei Substituenten enthalten, wobei einer davon vorzugsweise in 2-Stellung steht,

oder Pyridyl darstellt, Ph für EMI12.3 gen-1, 2-phenylen oderNitro-1, 2-phenylen steht, wobei substituierte 1, 2-Phenylenreste gegebenenfalls einen Substituenten vorzugsweise in para-Stellung zur trisubstituierten 1, 2, 4-Triazol-4-yl-gruppe enthalten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl, Diniederalkoxymethyl, Phenylniederalkoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, Halogenmethyl, Formyl, Niederalkoxycarbonylmethyl, N, N-Diniederalkylaminome- EMI12.4 deutet, Ar Phenyl, Halogenphenyl mit ein oder zwei Halogenatomen, wovon eines vorzugsweise in 2-Stellung steht, oder Pyridyl darstellt, Ph für 1, 2-Phenylen, Halogen-1,2-phenylen oder Nitro-1,2-phenylen steht, wobei substituierte 1, 2-Phenylenreste einen Substituenten vorzugsweise in para-Stellung zum trisubstituierten 1, 2,4-Triazol-4-ylrest enthalten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Aus gangs stoffe und Verfahrensschritte Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl oder Diniederalkoxymethyl, worin Niederalkoxy bis zu l Kohlenstoffatome enthält, Benzyloxymethyl, N, N-Diniederalkylaminomethyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, N, N-Niederalkylenaminomethyl, worin Niederalkylenamino 5 oder 6 Ringglieder enthält, Morpholinomethyl, (4-Niederalkyl-l-piperazinyl)-methyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoff- <Desc/Clms Page number 13> atome enthält, Carbamoyl, oder N-Niederalkyl-carbamoyl, N-Hydroxy-niederalkyl-carbamoyl oder N,

N-Diniederalkyl-carbamoyl, worin Niederalkyl und Hydroxyniederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten, be- EMI13.1 stellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrensschritte Verbindungen der Formel (1) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl oder Diniederalkoxymethyl, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, N, N-Diniederalkylaminomethyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, Morpholinomethyl, (4-Niederalkyl-1-piperazinyl) -methyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, Carbamoyl, im Niederalkylteil gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes N-Niederalkylcarbamoyl oder N, N-Diniederalkylcarbamoyl bedeutet, Ar Phenyl, 2-Halogen-phenyl, worin Halogen Fluor, Chlor oder Brom ist, oder 2-Pyridyl darstellt Ph in para-Stellung zum 3-substituierten 1, 2,

4-Triazol-4-yl- - rest durch Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrens schritte Verbindungen der Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin R Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl oder Diniederalkoxymethyl, worin Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, N, N-Diniederalkylaminomethyl, worin Niederalkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält, Morpholinomethyl, Carbamoyl, im Niederalkylteil gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes NNiederalkylcarbamoyl bedeutet, Ar 2-Chlor-phenyl oder 2-Fluor-phenyl darstellt, Ph in para-Stellung zum 3-substituierten 1, 2,4-Triazol-4-yl-rest durch Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man durch geeignete Wahl der Ausgangsstoffe und Verfahrens schritte Verbindungen der Formel (t) gemäss Anspruch 1 oder Salze davon herstellt, worin R Hydroxymethyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Diäthoxymethyl, Dimethylaminomethyl oder Dimethylcarbamoyl bedeutet, Ar 2-Chlorphenyl oder 2-Fluorphenyl darstellt, Ph in para-Stellung zum 3-substituierten 1, 2,4-Triazol-4-ylrest durch Chlor substituiertes 1, 2-Phenylen darstellt.