AT351919B

AT351919B - Futtermittelzusatz

Info

Publication number: AT351919B
Application number: AT690877A
Authority: AT
Inventors: Laszlo Dipl-Chem Feuer; Lorand Dipl-Chem Farkas; Mihaly Dipl-Chem Ing Nogradi; Maria Polgar
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1974-05-03
Filing date: 1977-09-28
Publication date: 1979-01-15
Also published as: ATA690877A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft Futtermittelzusätze, die als Wirkstoffe neue in 7-Stellung substituierte 8-Amino-   methylisoflavon-Derivate   und/oder deren Salze enthalten. 



   Es ist bekannt, dass die 7-Alkoxyisoflavone wegen ihrer auf den Stoffwechsel ausgeübten Wirkung als Futtermittelzusatz verwendet werden (s. HU-PS Nr. 162377). 



   Die   7-Alkoxyisoflavone   sind in der Natur vorkommende Verbindungen von hoher biologischer Wirksamkeit. Sie spielen bei der Regelung des Stoffwechsels der Zellen im pflanzlichen und tierischen Organismus eine wichtige Rolle. Werden sie einem lebenden Organismus appliziert, so kann eine signifikante vitaminartige Wirkung nachgewiesen werden. Die praktische Anwendung dieser Verbindungen wird jedoch dadurch erschwert, dass die Verbindungen in Wasser und in wässerigen Lösungsmitteln völlig unlöslich sind undauch ihre Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln sehr beschränkt ist. 



   Gegenstand der Erfindung sind nun Futtermittelzusätze, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffe die neuen, in 7-Stellung substituierten   8-Aminomethylisoflavon-Derivate   der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R für eine Alkylgruppe mit   1 - 18 Kohlenstoffatomen,   vorzugsweise Methyl, Isopropyl oder Cetyl, eine Alkenylgruppe mit 2 - 18 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 - 20 Kohlenstoff- atomen,
Ri für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Butyl,
R2 für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, für eine Hydroxyalkyl- gruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ss-Hydroxyäthyl, ferner für Phenyl-, Pyridyl- oder Pikolylgruppe, vorzugsweise   a-Pikolyl-Q !'-,   steht,

   oder
Ri und   R2 gemeinsam   mit dem benachbarten Stickstoffatom einen ein oder zwei Heteroatome enthal- tenden heterocyclischen Ring mit   5 - 6   Gliedern, vorzugsweise einen Piperazin-, N-Methylpiper- azino-, Morpholin-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden, sowie der mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze dieser Verbindungen. 



   Steht R für Alkylgruppe mit   1 - 18 Kohlenstoffatomen,   so kann diese gerade oder verzweigt sein. Als Alkenylgruppe mit   2 - 18   Kohlenstoffatomen kommt vorzugsweise die Vinyl-, Allyl-, Butenyl-   oderOctade-   cengruppe in Frage. Steht R für Aralkylgruppe, so ist seine Bedeutung vorzugsweise   Benzyl- oder ss-Phen-   äthylgruppe. Besonders bevorzugt ist für R die Bedeutung Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Cetylgruppe. 



   Steht R2 für eine Hydroxyalkylgruppe, so ist die bevorzugte Bedeutung Hydroxyäthylgruppe. 



   Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R für Methyl-, Isopropyl-   oder Cetylgruppe, Ri für Methyl- oder Butylgruppe undR2 für Methyl-, a-Pikolyl-a'- oder ss- Hydroxy- äthylgruppe steht oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Morpholin-, Pyr-   rolidino-oder Piperidinoring bilden. 



   Als besonders bevorzugte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien die folgenden Derivate genannt : 
 EMI1.2 
 sowie die Salze der aufgeführten Verbindungen. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. 

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  Als bevorzugte Salze sollen die Hydrochloride, Hydrogensulfate, ferner die Nicotinate, Bitartrate, Citrate, Gluconate und Lactate erwähnt werden. 



   Die mit organischenoderanorganischen Säuren gebildeten Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kristallisieren aus wasserhaltigen Lösungsmitteln unter der Aufnahme von Kristallwasser. Aus den auf diese Weise z. B. hergestellten Hydrochloriden können   4-51/oigne   wässerige Lösungen hergestellt werden, während aus den mit organischen Säuren bereiteten Salzen   0,     5-1% ige Lösungen   herstellbar sind. 



  Durch Zusatz von 5 - 10% Alkohol, Glycerin und/oder 4 - 5% Glucose zu dem   wässerigenLosungsmittelkön-   nen auch konzentriertere Lösungen hergestellt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und deren Salze weisen wertvolle pharmakologische und sonstige biologische Wirkungen auf. Besonders hervorzuheben ist ihre Wirkung auf die Gewichtszunahme. 



  Mit Futtermitteln bzw. mit geeigneten festen oder flüssigen Trägerstoffen vermischt können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre Salze daher als Futtermittelzusatz in der   Vieh-und Geflügelzucht   eingesetzt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen F ormel (I) können hergestellt werden, indem man z. B. Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls mit organischen oder anorganischen Säuren zu ihren Salzen umsetzt. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind durch Chlormethylierung der entsprechenden, in 7-Stellung substituierten Isoflavone erhältlich (Herstellung der Letzteren siehe : HU-PS Nr. 162377). 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben wertvolle pharmakologische und insbesondere veterinärmedizinisch günstige Eigenschaften. Verglichen mit den bekannten 7-Alkoxyisoflavonen besteht die gün-   stige   Eigenschaft der in den erfindungsgemässen Futtermittelzusätzen enthaltenen   8-Aminoisoflavon-Deriva-   be in ihrer Wasserlöslichkeit. 



   Die Wirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch die folgenden Angaben belegt. 



   Pharmakologische und klinische Wirkungen   7-Isopropoxy-8-morpholinomethylisofla von-nicotinat bewirkte anRatten   bei täglicher Verabreichung von LO mg/kg über 5 Wochen (orale Verabreichung) eine bedeutende Stickstoffretention. Bei dem mit männlichen Ratten durchgeführten Schwimmtest zeigten die mit 5 mg/kg der Verbindung behandelten Ratten in einem sich über 45 Tage erstreckenden Experiment eine bedeutende Steigerung in der   Schwimmleistung.   



   Ferner wurde durch die Verbindung der Sauerstoffbedarf ruhender Tiere stark gesenkt, wie ein sich iber 4 Wochen erstreckender Test mit Ratten erwies, die täglich mit 1 mg/100 g Körpergewicht behandelt wurden. 



   Die Verbindung steigert   die Caleium-, Kalium- und Phosphatretention insignifikanterWeise.   Weder istrogene noch androgene Nebenwirkungen treten auf, auch auf die Schilddrüse und auf die Nebennierenrinde wurde keinerlei Wirkung beobachtet. Durch die Wirkung der Verbindung wird die Aktivität des glykolytischen enzymsystem gesteigert. Auf die   NAD-abhängigen   Substrate wurde bei deren Oxydation eine Wirkung in lem Sinne beobachtet, dass die Intensität der Oxydation im Ruhezustand geringen, im aktiven Zustand grösser var als sonst. Der Wirkungsgrad der Oxydation wird durch Einwirkung auf den Shuttle-Mechanismus ver-   ) essert   (die energieaufwendige Schwellung der Mitochondrien wird gesteigert, ausserdem die Aktivität des 

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   a-Glycerophosphates   erhöht). 



   Bei Messungen mit dem Warburg-Apparat ist bei Lebermitochondrien ein Anstieg der Oxydationskapa- zität zu beobachten. 



   Wirkung auf die Gewichtszunahme Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind, dem Futter erfindungsgemäss in einer Menge von
2 g/100 kg zugemischt, zur Erhöhung des Gewichtes von Nutztieren geeignet. Dies ist aus der folgenden Ta- belle ersichtlich, in der folgende Bezeichnungen verwendet werden :

   
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Laufende <SEP> Nr. <SEP> Gruppe <SEP> Gewichtszunahme, <SEP> %
<tb> I <SEP> Kontrolle
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> +5, <SEP> 74
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> +8,71
<tb> Verbindung <SEP> C <SEP> +4, <SEP> 39
<tb> 11 <SEP> Kontrolle <SEP> - <SEP> 
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> +7,51
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> +5,54
<tb> KontrolleVerbindung <SEP> A <SEP> +6,81
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> +4, <SEP> 34
<tb> IV <SEP> Kontrolle
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> +8,76
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> +4, <SEP> 58
<tb> 
 
 EMI3.3 
 

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 derSalz : 0, 3% ; VitaminprämixII :0,5%; Vitaminprämix   I :   0,5%. 



  Garantierte Gehalte für beide Futtermittel : Trockensubstanz 86%, Stärkewert 69,5 kg/100 kg, Roheiweiss 19,5%, berechnetes verdaubares Eiweiss 17, 1%. 



  Die in einer Menge von 0, 5% zugesetzten Vitaminprämixe hatten folgende Zusammensetzung : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Vitaminprämix <SEP> I <SEP> Vitaminprämix <SEP> II
<tb> Vitamin <SEP> A <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> 000 <SEP> IE <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> 000 <SEP> IE
<tb> Vitamin <SEP> D3 <SEP> 400 <SEP> 000 <SEP> IE <SEP> 300 <SEP> 000 <SEP> IE
<tb> Vitamin <SEP> E <SEP> 4 <SEP> 000 <SEP> IE <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> IE
<tb> Vitamin <SEP> K3 <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg
<tb> Vitamin <SEP> B <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> Vitamin <SEP> B2 <SEP> 800 <SEP> mg <SEP> 700 <SEP> mg
<tb> Vitamin <SEP> B3 <SEP> 1 <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 2 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Vitamin <SEP> B <SEP> 6 <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> 500 <SEP> mg
<tb> Vitamin <SEP> B <SEP> 10 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> mg <SEP> 
<tb> Niacin <SEP> 4 <SEP> 000 <SEP> mg <SEP> 5 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Cholinchlorid <SEP> 

  100 <SEP> 000 <SEP> mg <SEP> 100 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Bacitracin <SEP> 6 <SEP> 000 <SEP> mg <SEP> 4 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Äthoxymethylchinolin <SEP> 25 <SEP> 000 <SEP> mg <SEP> 25 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Furazolidin <SEP> 20 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> Ardinon-25 <SEP> 000 <SEP> mg
<tb> 
 
Der verwendete Mineralprämix hatte folgende Zusammensetzung : 
Mangan 20 000 mg
Eisen 2 000 mg
Zink 8 000 mg
Kupfer 400 mg
Jod 150 mg   Äthoxymethylisochinolin   100 mg, vermischt mit 100 kg Kleie. 



   Sowohl bei der Herstellung des Startfutters wie auch bei der Herstellung des Zuchtfutters wurden die zu testenden Verbindungen in puderfeiner Verteilung dem Futter in zwei Stufen zugemischt : in   der ersten Stu-   fe in einer Konzentration von 1000 ppm, in der zweiten Stufe in der Endkonzentration von 20 ppm. Nach dem Einmischen wurde die gleichmässige Verteilung des Wirkstoffes analytisch kontrolliert. 



   Die Versuche wurden unter klimatisierten Bedingungen durchgeführt, d. h. Temperatur und Luftfeuchtigkeit waren konditioniert. Das Gewicht der Testtiere wurde wöchentlich gemessen. 



   Herstellung der in den erfindungsgemässen Futtermittelzusätzen enthaltenen   8-Aminomethyllsoflavon-   Derivate
Arbeitsvorschrift 1 :
15,0 g 7-Methoxy-8-chlormethylisoflavon werden in 150 ml Methanol suspendiert,   mit8mlj8-Methy]-   aminoäthanol versetzt und das Gemisch 3 h lang gekocht. Die Reagentien gehen ohne Rückstand in Lösung. 



  Man lässt die Lösung in 450 ml Wasser einfliessen und filtriert nach dem Abkühlen das ausgeschiedene Produkt ab. Es wird mit 20%igem Methanol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 15,2 g 7-Methoxy-8- -(methyl-ss-hydroxyäthylamino)-methylisoflavon, das nach Umkristallisieren aus   Methanol bei 72 - 740C   schmilzt. 

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 Auf die beschriebene Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :   7-Methoxy-8-morpholinomethylisoflavon, Schmp. : 179 - 1800C   
Hydrochlorid   240 - 2420C  
Nicotinat 157-1580C. 
 EMI5.1 
 
Hydrogensulfat   228 - 2300C  
Nicotinat   133 - 1340 C  
Nicotinat-monohydrat    106 - 1080C  
Bitartrat-hydrat 184 - 186 C
Citrat-hydrat   151 - 1530C  
Gluconat 131-133 C. 



  7-Isopropoxy-8- (methyl-ss-hydroxyäthylaminomethyl)isoflavon80-81 C
Hydrochlorid-monohydrat 164-166 C 
 EMI5.2 
 - 136isoflavon138 C
Nicotinat   133-134 C  
7-Isopropoxy-8- [n-butyl-2'- (a-piko-   lyl)-aminomethyll-isoflavon-hydro-   chlorid 108-110 C 
7-Isopropoxy-8-pyrrolidino-methyl- isoflavon   115-116 C  
Hydrochlorid-hydrat 218 - 220 C
Nicotinat   156 - 1580C  
Bitartrat-hydrat 166 - 168 C
7-Cetyloxy-8-morpholinomethyl- isoflavon 93-94 C
Hydrochlorid 187 - 189 C
Nicotinat   970C   
Die als Ausgangsstoffe notwendigen chlormethylierten Isoflavon-Derivate können in folgender Weise hergestellt werden :
Arbeitsvorschrift 2 :

     50, 4   g 7-Methoxyisoflavon werden in 500 ml Eisessig suspendiert und nach Zugabe von 24,0 g Paraformaldehyd auf   900C   erwärmt. Zu der entstandenen klaren Lösung werden 1, 5 g Zinkchlorid in 150 ml konz. Salzsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h lang bei 90 - 950C gehalten, dann mit 1 g Aktivkohle geklärt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf 100 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird mit 20 ml konz. Salzsäure versetzt und dann nach Eiskühlung filtriert. 



   Der Niederschlag wird mit 80%iger Essigsäure gewaschen und dann im Vakuum getrocknet. Die erhaltenen 51, 8 g Rohprodukt werden aus kochendem Methanol umkristallisiert. Man erhält   7-MethoXY-8-chlor-   methylisoflavon, das bei   146-148 C schmilzt.   



   Analog können die folgenden Verbindungen hergestellt werden : 
 EMI5.3 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

: 125 - 1260CPATENTANSPRÜCHE : 1. Futtermittelzusatz, dadurch gekennzeichnet, dass er als Wirkstoffe neue in 7-Stellung sub- <Desc/Clms Page number 6> stituierte 8-Aminomethylisoflavon-Derivate der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R für eine Alkylgruppe mit 1-18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, Isopropyl oder Cetyl, eine Alkenylgruppe mit 2 - 18 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 - 20 Kohlenstoff- atomen, Ri für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Butyl, R2 für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, für eine Hydroxyalkyl- gruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ss-Hydroxyäthyl, ferner für Phenyl-, Pyridyl- oder Pikolylgruppe, vorzugsweise a-Pikolyl-a'-steht,

oder R und R gemeinsam mit dem benachbarten Stickstoffatom einen ein oder zwei Heteroatome enthalten- den heterocyclischen Ring mit 5 - 6 Gliedern, vorzugsweise einen Piperazino-, N-Methylpiperazi- no-, Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinoring bilden, und/oder die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze dieser Verbindungen enthält. EMI6.2

7. Futtermittelzusatz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dasser als Wirkstoff 7-Iso- propoxy-8-[n-buty-2'-(α-pikolyl)-aminomethyl]-isoflavon oder dessen Salze enthält. EMI6.3

9. Futtermittelzusatz nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass er als Wirkstoff 7-Ce- tyloxy- 8-morpholinomethylisofla von oder dessen Salze enthält.